CC BY
109
Репродуктивное здоровье девочки
Сальникова И.А., Уварова Е.В.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Возможности применения микронизированного прогестерона для лечения аномального маточного
Для корреспонденции
Сальникова Ирина Александровна -научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии иперинатологии им.акад. В.И.Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-42 E-mail: i_salnikova@oparina4.ru
кровотечения у девочек-подростков
В статье представлены результаты сравнительного анализа эффективности перораль-ного и интравагинального применения микронизированного прогестерона с гемостати-ческой целью при аномальных маточных кровотечениях пубертатного периода. Ключевые слова: аномальное маточное кровотечение, гемостатическая терапия,
микронизированный прогестерон, гестагены, пубертатный период, девушки-подростки, менструальный цикл
Репродукт. здоровье детей и подростков. 2017. № 4-5. С. 40-51.
Статья поступила в редакцию: 10.03.2017. Принята в печать: 20.06.2017.
Salnikova I.A., Uvarova E.V.
V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
Treatment of abnormal uterine bleeding in adolescents girls with micronized progesterone
The results of the comparative analysis of the treatment effectiveness with oral and intravaginal application of micronized progesterone for hemostatic therapy of abnormal uterine bleeding in adolescents are summarized in the article.
Keywords: abnormal uterine bleeding, hemostatic therapy, micronized progesterone, progestins, puberty, adolescents, menstrual cycle
Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2017; (4-5): 40-51.
Received: 10.03.2017. Accepted: 20.06.2017.
По данным диспансеризации подростков России, 13% из впервые выявленных заболеваний связаны с нарушениями репродуктивного здоровья. При этом почти 50% в структуре гинекологической заболеваемости подростков России занимают аномальные маточные кровотечения пубертатного периода (АМК ПП) [1-18]. Российские и мировые стандарты лечения маточных кровотечений включают применение антифибринолити-ческих препаратов (транексамовой кислоты), нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), комбинированных эстроген-гестагенных пероральных контрацептивных (КОК) и гестаген-содержа-щих препаратов [2, 5, 7, 9, 12, 15, 17, 19-21, 23, 24]. На сегодняшний день отсутствуют основанные на результатах крупных исследований данные по оценке гемостатичес-кой эффективности гестагенов при лечении АМК [15, 17, 19-22, 24-41].
Полученные в прошлое десятилетие неудовлетворительные результаты гемоста-тической терапии АМК ПП гестагенами продолжают цитироваться авторами разных стран в современных научных публикациях. Отрицательный эффект применения гестагенов при АМК у подростков связывают с усилением обильности кровяных выделений, усугублением тяжести анемии, развитием выраженных гемо-стазиологических нарушений. Авторы делают заключение о невозможности эффективной гемостатической терапии на фоне применения одних лишь гестаген-ных препаратов и рекомендуют применять гестагены лишь после эстрогенного воздействия на эндометрий [17, 24, 25, 32, 36, 37]. Тем не менее, параллельно с вышеуказанными научными статьями были опубликованы результаты исследований, указывающие на высокую эффективность применения гестагенных препаратов для остановки маточного кровотечения. В ряде исследований приводятся данные о достижении полноценного гемостатического эффекта в течение 3 дней на фоне приема
медроксипрогестерона ацетата (МПА) в дозе 20 мг в день 3 раза в день, микрони-зированного прогестерона по 100-200 мг или дидрогестерона по 10 мг каждые 4 ч или 3 раза в день [19, 38, 39, 42-48]. Следует отметить, что неудовлетворительные результаты гемостатической терапии АМК получены при лечении более низкими суточными дозами гестагенных препаратов, в отличие от описанных эффективных методик гемостаза, когда суточная доза гестагена была достоверно выше.
Из гестагенных лекарственных средств для лечения АМК ПП применяют дидрогес-терон и микронизированный прогестерон. Препарат, содержащий микронизирован-ный прогестерон, по химической структуре идентичен молекуле прогестерона, за счет чего оказывает полноценное гестагенное воздействие на организм девушки-подростка. В результате взаимодействия метаболита микронизированного прогестерона (5-а-прегнанолона) с ГАМК-рецепторами головного мозга препарат обладает анк-сиолитическим и нейропротекторным эффектом, что оказывает положительное влияние в случае выявления у подростка стресса как этиологического или пускового фактора возникновения или рецидива маточного кровотечения.
Описанные в иностранных источниках литературы алгоритмы лечебного воздействия с использованием микронизиро-ванного прогестерона при маточных кровотечениях побудили нас провести данное исследование по оценке эффективности лечения АМК ПП при разных формах введения (перорально и интравагинально) и разной суточной дозе препарата.
Таким образом, целью нашего исследования явилось изучение эффективности применения микронизированного прогестерона при АМК в пубертатном периоде.
Задачи исследования:
1. Описать клинико-анамнестические параметры, данные инструментальных и лабораторных методов исследования пациенток изучаемой группы.
2. Оценить изменение параметров клинического анализа крови, гемостазио-граммы и данных ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза в динамике на фоне проводимого лечения.
3. Провести анализ динамики обильности кровяных выделений из влагалища при пе-роральном и интравагинальном пути введения микронизированного прогестерона.
4. Выявить нежелательные побочные реакции у пациенток на фоне применения мик-ронизированного прогестерона перорально и интравагинально и описать их клинические проявления и частоту возникновения.
5. На основании результата проведенного исследования определить эффективность и наиболее оптимальные пути введения микронизированного прогестерона в гемостатической терапии АМК ПП.
Материал и методы
Оценка эффективности применения микронизированного прогестерона с гемостатической целью была произведена у 40 пациенток с АМК ПП. В исследование были включены пациентки в возрасте от 11 до 17 лет (M±5=13,73±1,91). В 1-й группе (n=20) была проведена пероральная терапия препаратом микронизированного прогестерона в суточной дозе 200 мг. Во 2-й группе исследования (n=10) пациентки получали микронизированный прогестерон интравагинально в суточной дозе 200 мг. В обеих группах использовались капсулы в дозировке по 100 мг, которые применяли 2 раза в сутки. В 3-й группе исследования (n=10) микронизированный прогестерон применили интравагинально в суточной дозе 300 мг (по 100 мг 3 раза в день).
Критериями включения в группу исследования явились:
• наличие у пациентки АМК ПП в момент включения в исследование;
• соответствие диагностированного у пациентки АМК ПП международным критериям этого заболевания;
• возраст от момента менархе до окончания пубертатного периода (до 18 лет);
• информированное согласие на медицинское вмешательство законных представителей девочек в возрасте до 15 лет или пациенток в возрасте 15 лет и старше;
• отсутствие противопоказаний к применению гормональных препаратов (1-11 категория пользователей КОК и прогестагенов в соответствии с рекомендациями ВОЗ).
Критериями исключения из группы исследования явились:
• отсутствие у пациентки подтвержденного, согласно международным критериям, АМК ПП;
• возраст пациентки старше 18 лет;
• беременность;
• наличие гемофилических нарушений и/или системных заболеваний в стадии декомпенсации;
• наличие признаков воспалительного процесса в органах малого таза;
• наличие органической патологии половых органов (опухоли и опухолевидные образования яичников, миома матки, эндометриоз, полипы эндометрия, патология шейки матки и влагалища);
• наличие системных заболеваний в стадии декомпенсации;
• отсутствие информированного согласия на медицинское вмешательство законных представителей девочек в возрасте до 15 лет или пациенток в возрасте 15 лет и старше.
Результаты
Клинико-лабораторные и анамнестические параметры пациенток, а также данные инструментального исследования в изучаемых группах значимо не отличались между группами (табл. 1, 2).
Значимых изменений параметров клинического анализа крови и гемостазио-граммы на фоне лечения микронизиро-ванным прогестероном выявлено не было (п=40, р>0,05).
Учитывая отсутствие различий в параметрах УЗИ органов малого таза между
Таблица 1. Клинико-анамнестические параметры, данные лабораторных и инструментальных методов обследования пациенток групп исследования
Возраст, годы (М±д; тш-тах) Рост, см (М±д; т1п-тах) Масса тела, кг [Ме(25;75); т1п-тах] Количество АМК ПП в анамнезе (М±6; т1п-тах) Возраст менархе, годы (М±6; тш-тах) Срок до начала лечения АМК, дни [Ме(25;75); т1п-тах]
13,73±1,91 (11,00-17,00) 160,30±5,60 (150-170) 56,00±9,14 (42-73) 1,88±1,22 (0-4) 11,05±1,24 (9,00-13,50) 19,00 (7,00;28,00) (1-86)
Обильность АМК ПП, п (%) Характеристика менструального цикла до АМК ПП, п (%)
обильное умеренное или скудное регулярный нерегулярный АМК с менархе
17 (42,50%) 23 (57,50%) 9 (22,50%) 26 (65,00%) 5 (12,50%)
Концентрация гормонов в крови
Возраст, годы ЛГ, МЕ/л (М±д; тш-тах) ФСГ, МЕ/л (М±д; т1п-тах) Эстрадиол, пмоль/л (М±6; т1п-тах) Пролактин, мМЕ/л (М±6; т1п-тах) Кортизол, нмоль/л (М±6; т1п-тах) ДГЭА-С, мкмоль/л (М±6; т1п-тах)
10-11 8,35±0,76 (7,40-9,20) 6,35±1,06 (4,80-7,20) 152,50±11,27 (137-163) 252,00±10,58 (238-262) 317,50±30,96 (290-360) 3,53±0,25 (3,20-3,80)
12-13 7,28±3,23 (3,60-16,20) 4,99±1,01 (2,80-6,60) 225,56±61,47 (100-330) 338,33±88,80 (210-520) 310,00±59,71 (220-410) 2,81 ±0,81 (1,60-4,40)
14-16 7,30±1,62 (5,20-10,40) 6,06±0,65 (5,20-7,20) 189,29±52,84 (80-300) 326,43±60,21 (210-450) 388,29±54,27 (300-517) 6,82±1,41 (4,60-9,40)
17-18 7,75±1,54 (5,60-9,20) 5,75±1,09 (4,60-7,20) 162,50±34,03 (130-210) 322,50±92,87 (240-450) 402,50±103,72 (270-520) 4,28±0,17 (4,10-4,50)
Возраст, годы Размеры матки, см (М±6; т1п-тах) Толщина эндометрия, см (М±6; т1п-тах)
длина, мм ширина, мм переднезадний размер, мм
10-11 44,35±3,48 (40,00-49,00) 30,24±4,16 (24,00-33,00) 46,12±3,26 (44,50-48,50) 1,21 ±0,24 (0,40-2,10)
12-13 47,20±2,56 (42,00-53,00) 30,42±2,43 (28,00-33,00) 41,88±3,68 (33,00-53,00) 0,84±0,43 (0,30-1,35)
14-16 48,94±3,86 (45,00-55,00) 35,47±2,54 (33,00-38,00) 47,13±3,45 (42,00-51,00) 0,94±0,58 (0,35-1,60)
17-18 49,57±5,69 (45,00-53,00) 30,38±1,86 (28,00-33,00) 42,57±5,23 (36,00-48,00) 0,62±0,17 (0,30-0,80)
Возраст, годы Размеры правого яичника Объем правого яичника, см3 (М±6; т1п-тах) Размеры левого яичника Объем левого яичника, см3 (М±6; т1п-тах)
длина, см (М±д; т1п-тах) ширина, см (М±д; т1п-тах) толщина, см (М±6; т1п-тах) длина, см (М±д; т1п-тах) ширина, см (м±<5; т1п-тах) толщина, см (М±6; тш-тах)
10-11 3,16± 0,29 (2,403,60) 2,06± 0,26 (1,202,80) 2,49± 1,08 (1,403,60) 8,15± 5,79 (2,0018,00) 3,56± 0,65 (2,505,20) 2,38± 0,53 (1,302,40) 3,1 ± 1,10 (1,704,70) 13,181± 6,32 (2,5029,00
12-13 3,14± 0,38 (2,804,00) 2,17± 0,21 (1,702,40) 2,23± 0,49 (1,703,40) 7,60± 3,22 (4,0016,00) 3,13± 0,66 (2,704,20) 2,41 0,52 (1,302,50) 2,20± 0,84 (1,903,40) 8,30± 7,24 (3,3018,00)
14-16 3,37± 0,22 (2,804,10) 2,10± 0,31 (1,503,00) 3,03± 0,78 (2,403,70) 10,72± 6,58 (5,0023,00) 3,43± 0,46 (2,504,20) 1,92± 0,42 (1,403,00) 2,94± 1,07 (1,503,60) 10,00± 4,27 (2,5022,50)
17-18 3,46± 0,37 (2,704,00) 2,22± 0,42 (1,503,10) 2,46± 1,16 (1,704,10) 9,45± 7,48 (3,5025,50) 3,20± 0,38 (2,604,10) 2,47± 0,63 (1,503,00) 2,21 ± 0,66 (1,703,20) 8,70± 1,64 (3,3019,60)
Таблица 2. Критерий достоверности различий клинико-анамнестических, лабораторных параметров и данных инструментальных методов обследования в группах исследования
Критерий Достоверность отличий, р
Возраст 0,96
Рост 0,67
Масса тела 0,83
Количество АМК ПП в анамнезе 0,79
Возраст менархе 0,75
Срок до начала лечения АМК ПП 0,66
Обильность АМК ПП 0,82
Характеристика менструального цикла до АМК ПП >0,05
Концентрация гормонов в крови >0,05
УЗИ органов малого таза >0,05
Клинический анализ крови >0,05
Гемостазиограмма >0,05
АМК ПП - аномальные маточные кровотечения пубертатного периода.
35 30 25 : 20 15 10 5 0
г^н
30,17 ним
25,44
13,21 12 84
1
Толщина Диаметр
эндометрия кист яичников
□ До лечения ■ После лечения ** - р <0,0001
Рис. 1. Динамика толщины эндометрия и диаметра кист яичников при проведении гемоста-тической терапии гестаген-содержащими препаратами
3 группами как до лечения, так и на его фоне (р>0,05), оценка изменения ультразвуковых данных была произведена на всей изучаемой группе (п=40).
По данным УЗИ органов малого таза, проведенного на 6-7-й дни гемостатичес-кой терапии, клинически значимых изменений толщины эндометрия во всех 3 группах не было выявлено. Величина М-эхо изменялась на 0,5 мм (перед началом лечения М±5=13,21±4,27 (4,00-20,00) мм; после гемостатической терапии М±5=12,84±4,16 (5,00-21,00) мм, что не является значимым для клинической практики. Структурные
характеристики яичников при изначально нормальном строении, а также при муль-тифолликулярном или поликистозном типе строения не изменялись на фоне лечения микронизированным прогестероном. Но при наличии у пациенток с АМК ПП функциональных кист [фолликулярная киста у 7 чел. (17,5%), киста желтого тела у 4 чел. (10%)], на фоне лечения происходило уменьшение размера кист (на 4-5 мм (перед началом лечения М±5=30,17±4,28 (22,00-38,00) мм; после гемостатической терапии М±5=25,44±5,27 (13,00-32,00) мм, р<0,0001), а также изменение их формы (с ровной круглой на неправильную) (рис. 1). Соответственно, за время проведения гемостатической терапии функциональные кисты яичников начинали процесс обратного развития. Тем не менее, нельзя однозначно дать заключение о благоприятном влиянии микронизиро-ванного прогестерона на обратное развитие функциональных кист яичников, так как в данном исследовании не был проведен сравнительный анализ с контрольной группой пациенток при условии наличия у них функциональных кист яичников и отсутствия какого-либо лечения.
Применение микронизированного прогестерона в дозе 100 мг 2 раза в сутки
перорально привело к выраженному уменьшению обильности кровяных выделений из влагалища на 1-2-е сутки лечения [Ме(25;75)=1,00 (1,00;2,00), 1,00-2,00)] у 14 па-циенток (70%) 1-й группы. У 6 девушек применение препарата было приостановлено в связи с наличием нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота). Гемостатическая терапия была продолжена с использованием низко-дозных КОК с положительным эффектом. Среди продолживших пероральное применение препарата (п=14) полноценный гемостаз был достигнут у 14 (100%) человек в среднем на 4-е сутки от начала гемостатической терапии [М±5=4,00±1,30 (2,00-6,00)]. Интравагинальное введение микронизированного прогестерона в аналогичной дозе (100 мг 2 раза в сутки,
2-я группа) позволило добиться выраженного уменьшения обильности кровяных выделений на 1-3-и сутки лечения (М±5=2,00±1,05, 1-4), полноценный ге-мостатический эффект был получен на
3-4-е сутки гемостатической терапии (М±5=3,50±1,78, 1-6) у всех пациенток (10 человек, 100%). Минимальный период до полной остановки кровотечения составил 1 день, максимальный срок до прекращения кровяных выделений из влагалища -6-е сутки лечения. Интравагинальное введение микронизированного прогестерона в суточной дозе 300 мг (100 мг
3 раза в сутки, 3-я группа) позволило добиться выраженного уменьшения обильности кровяных выделений в первые 2 сут у 50% пациенток (М±5=2,00±0,05, 1-3), полноценный гемостатический эффект был получен на 3-и сутки гемостати-ческой терапии (М±5=2,90±1,37, 1-5) у всех пациенток (10 человек, 100%). Минимальный период до полной остановки кровотечения составил 1 сут, максимальный срок до прекращения кровяных выделений из влагалища - 5-е сутки лечения (табл. 3, рис. 2).
Нежелательные реакции в виде тошноты (8 человек) и рвоты (6 человек) возникали у пациенток 1-й группы, что является нечастым явлением, возникающим на фоне приема всех препаратов микро-низированного прогестерона при перо-ральном применении. У пациенток 2-й и 3-й групп рвоты не зарегистрировано, однако у пациенток этих групп редко регистрировалась тошнота в процессе исследования (у 4 пациенток). На фоне применения микронизированного прогестерона во всех группах 17 (42,5%) девушек отмечали появление сонливости, что связано с наличием анксиолитического эффекта а-мета-болитов препарата.
Пациентки с ненарушенной целостностью девственной плевы выражали тревожность по отношению к лечению путем интравагинального введения препарата, но
Таблица 3. Срок достижения полноценного гемостатического эффекта при лечении микронизированным прогестероном*
Группа Исходно/полноценный гемостаз Сутки гемостатической терапии
1-е сутки 2-е сутки 3-и сутки 4-е сутки 5-е сутки 6-е сутки
п % п %** п %** п %** п %** п %** п %**
1-я 20/14 100/70 0 0,00 2 14,29 3 21,43 4 28,56 3 21,43 2 14,29
2-я 10/10 100/100 1 10,00 3 30,00 1 10,00 2 20,00 1 10,00 2 20,00
3-я 10/10 100/100 1 10,00 4 40,00 2 20,00 1 10,00 2 20,00 0 0,00
И т о г о 40/34 100/85,00 2 5,88 9 26,47 6 17,65 7 20,59 6 17,65 4 11,77
F=1,626; р=0,213
* - в таблице указано количество человек, у которых на определенные сутки лечения произошла полная остановка аномальных маточных кровотечений пубертатного периода; %** - указана часть от числа пациенток с полноценным гемостатическим эффектом.
% 14 10 10 100
! 80 ^
ф
á 60
X
_ü
^
со
Я 40
20
14
12
ш
0 0 0
у ш
Исходно 1-е сутки 2-е сутки 3-и сутки 4-е сутки
Сутки гемостатической терапии □ 1-я группа □ 2-я группа ■ 3-я группа
5-е сутки
6-е сутки
Рис. 2. Динамика обильности кровяных выделений на фоне гемостатической терапии микрони-зированным прогестероном (среди пациенток с полноценным гемостатическим эффектом лечения)
9
6
5
5
5
3
3
2
2
0
0
адекватно воспринимали введение препарата после подробных разъяснений врача об отсутствии риска нарушения целостности девственной плевы. Девушки с нарушенной целостностью девственной плевы переносили интравагинальное введение препарата спокойно и были настроены положительно на самостоятельное введение препарата при необходимости продолжения лечения в амбулаторных условиях.
Во всех группах исследования через 2-4 дня от момента достижения полно-
1-я группа*
2-я группа
3-я группа
■ Полноценный гемостаз □ Неэффективный гемостаз
Рис. 3. Эффективность гемостатической терапии
* - неэффективность терапии обусловлена отказом от ее продолжения вследствие возникновения нежелательных реакций.
ценного гемостатического эффекта и прекращения приема препарата начиналась закономерная менструально-подобная реакция (ЗМПР), протекающая у 10 (29,41%>) человек в виде умеренных кровяных выделений, а у 24 (70,59%) -в виде обильных кровяных выделений из влагалища, что требовало проведения гемостатической терапии препаратом транексамовой кислоты. Данные нашего исследования указывают на то, что применение транексамовой кислоты не приводило к нарушению процесса полноценного отторжения эндометрия при ЗМПР: по данным УЗИ органов малого таза, толщина эндометрия на 5-7-й день ЗМПР после отмены микронизированного прогестерона составила 3,86 мм [М±5=3,86±0,43 (2,50-4,70) мм].
Полноценное отторжение внутреннего слоя матки в результате ЗМПР позволяет оценить состояние эндометрия как при УЗИ, так и при проведении гистероскопии. Таким образом, полноценное отторжение функционального слоя эндометрия при ЗМПР на фоне отмены микронизированного прогестерона дает возможность подтвер-
дить/исключить наличие участков гиперплазии эндометрия, полипов эндометрия как причины АМК ПП, что затруднительно на этапе наличия диффузного гиперпла-зированного эндометрия до окончания ЗМПР.
Данные исследования позволяют заключить, что возраст пациентки, частота маточных кровотечений в анамнезе, обильность маточного кровотечения, толщина эндометрия, наличие структурных изменений в яичниках (фолликулярная киста, киста желтого тела, мультифолли-кулярный или поликистозный тип строения яичников), уровень половых гормонов (ФСГ, ЛГ, эстрадиол) не связаны с эффективностью гемостатического лечения микронизированным прогестероном (р>0,05). Эффективность гемостатичес-кой терапии АМК в пубертатном периоде микронизированным прогестероном ограничивает лишь путь введения препарата (рис. 3).
Заключение
Применение микронизированного прогестерона высокоффективно для остановки маточного кровотечения. Выбор между пе-роральным и интравагинальным введением микронизированного прогестерона определяется переносимостью препарата при его пероральном применении. Интраваги-нальное введение микронизированного прогестерона имеет меньшее число не-
желательных реакций, легче переносится пациентками. Пероральное применение препарата у 1/3 (30%) пациенток сопровождается появлением нежелательных реакций в виде тошноты и рвоты. Полноценного гемостатического эффекта к 3-4-м суткам лечения позволяет достичь как перораль-ное, так и интравагинальное применение 200 мг микронизированного прогестерона в сутки. Увеличение дозы препарата до 300 мг микронизированного прогестерона в сутки при интравагинальном пути введения позволяет получить полноценный ге-мостатический эффект в среднем на 1 сут быстрее при сопоставимой (с интраваги-нальным ведением 200 мкг/сут) частоте нежелательных реакций. Важной клинической особенностью применения микронизи-рованного прогестерона с гемостатической целью при маточном кровотечении является достижение закономерной менстру-альноподобной реакции после проведения гемостатической терапии, что позволяет на 5-7-й день менструальноподобной реакции оценить состояние эндометрия при ранее выявленной его гиперплазии или подозрении на наличие полипа эндометрия. Такой подход к лечению маточных кровотечений на фоне гиперплазирован-ного эндометрия у подростков позволяет существенно снизить частоту проведения необоснованных лечебно-диагностических выскабливаний стенок полости матки.
Сведения об авторах
Сальникова Ирина Александровна - научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: i_salnikova@oparina4.ru
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» (Москва) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru
Литература
1. Алиева H.A., Кантаева Д.К., Омаров С.-М.А. Менструальная функция у девушек-подростков с ожирением // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». М., 2006. С. 314-315.
2. Веселова Н.М. Маточные кровотечения пубертатного периода (патогенез, диагностика, лечение) : дис. ... д-ра мед. наук. М., 2007. 248 с.
3. Кузнецова М.Н. Ювенильные маточные кровотечения // Руководство по эндокринной гинекологии / под ред. Е.М. Вихляевой. М. : Мед. информ. агентство, 2006. С. 274-2 92.
4. Левитина Е.И., Рухляда H.H., Фридман Д.Б. Усовершенствование дифференциальной диагностики маточных кровотечений // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». М., 2005. С. 434.
5. Heavy Menstrual Bleeding. Clinical Guideline [Electronic resource] / National Collaborating Centre for Women's and Children's Health, National Institute of Clinical Excellence. London, 2007. 250 p. URL: http://www.nice.org.uk/nicemedia/ live/11002/30401/30401 .pdf.
6. Philipp C.S., Miller C.H., Faiz A. et al. Screening women with menorrhagia for underlying bleeding // Haemophilia. 2005. Vol. 11, N 5. P. 497-503.
7. Калашникова И.В. Оптимизация патогенетической терапии дисфункциональных маточных кровотечений пубертатного периода : дис. ... канд. мед. наук. Белгород, 2009. 141 с.
8. Shivharea S.B., Bulmera J.N., Innesa B.A. et al. Menstrual cycle distribution of uterine natural killer cells is altered in heavy menstrual bleeding // J. Reprod. Immunol. 2015. Vol. 112. P. 88-94.
9. Zia A., Rajpurkar M. Challenges of diagnosing and managing the adolescent with heavy menstrual bleeding // Thromb. Res. 2016. Vol. 143. P. 91-100.
10. Adeyemi-Fowode О.А., Xiomara М^., Dietrich J.E., Srivaths L. Levonorgestrel-Releasing Intra-Uterine Device Use in Adolescent Females with Heavy Menstrual Bleeding and Bleeding Disorders: Single Institution Review // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2017. Vol. 30, N 4. P. 479-483.
11. Pecchioli Y., Oyewumi L., Allen L.M., Kives S. The utility of routine ultrasound in the diagnosis and management of adolescents with abnormal uterine bleeding // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2017. Vol. 30, N 2. P. 239-242.
12. Whitaker L., Critchley H.O.D. Abnormal uterine bleeding // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2016. Vol. 34. P. 54-65.
13. Sharma I., Singh N., Mansukhani Ch., Gujral K. Adolescent abnormal uterine bleeding - The PALM COEIN approach // Curr. Med. Res. Pract. 2015. Vol. 5, N 3. P. 105-109.
14. Уварова Е.В., Горелова Е.В. Преимущества и условия выполнения бесконтактной гистероскопии у девочек-подростков с аномальными маточными кровотечениями // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2015. № 6. С. 30-40.
15. Хурасева А.Б. Маточные кровотечения пубертатного периода - проблемы и пути решения // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2015. № 2. С. 84-88.
16. Кудинова Е.Г.,Уварова Е.В. Предикторы риска развития кровотечений и тромбообразования у девочек-подростков с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2015. № 1. С. 37-43.
17. Адамян Л.В., Сибирская Е.В., Богданова Е А. Терапия маточных кровотечений пубертатного периода с точки зрения доказательной медицины // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2014. № 5. С. 17-21.
18. Андреева В.О., Машталова А.А. Состояние системной продукции факторов роста у пациенток с маточными кровотечениями и олигоменореей в пубертате // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2012. № 6.С.16-24.
19. Management of acute abnormal uterine bleeding In nonpregnant reproductive-aged women. Committee Opinion No. 557. American College of Obstetricians and Gynecologists // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 121. P. 891-896.
20. Bradley L.D., Gueye N.-A. The medical management of abnormal uterine bleeding in reproductive-aged women // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 214, N 1. P. 31-44.
21. Huguelet P.S., Buyers E.M., Lange-Liss J.H., Scott S.M. Treatment of acute abnormal uterine bleeding in adolescents: what are providers doing in various specialties? // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2016. Vol. 29. P. 286-291.
22. Ходжаева З.С. Оптимизация лечения девочек-подростков с рецидивирующими маточными кровотечениями // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2016. № 5.С.52-55.
23. Кудинова Е.Г., Момот А.П., Уварова Е.В. Современные подходы к профилактике расстройств репродуктивной системы у девочек-подростков и женщин с наследственными нарушениями соединительной ткани и факторами геморрагического или тромбогенного риска // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2014. № 4. С. 49-53.
24. Ткаченко Л.В., Яхонтова М.А. Усовершенствование подходов к лечению и реабилитации пациенток с маточными кровотечениями пубертатного периода // Репродукт. здоровье детей и подростков.2012.№ 5. С. 25-32.
25. Holland-Hall C. Heavy menstrual bleeding in adolescents: Normal variant or a bleeding disorder? [Electronic resource] // Contemp.
Obstet. Gynecol. 2013. URL: http://contemporaryobgyn.modern-medlclne.com/contemporary-obgyn/news/user-deflned-tags/ menstruatlon/heavy-menstrual-bleedlng-adolescents.
26. Lethaby A., Farquhar C., Cooke I. Antlflbrlnolytlcs for heavy menstrual bleedlng // Cochrane Database Syst. Rev. 2004. Vol. 2.
27. Lukes A.S., Kouldes P.A., Moore K.A. Tranexamlc acld: a novel oral formulatlon for the treatment of heavy menstrual bleedlng // Womens Health (Lond. Engl.). 2011. Vol. 7, N 2. P. 151-158.
28. Hrometz S.L. Oral modlfled-release tranexamlc acld for heavy menstrual bleedlng // Ann. Pharmacother. 2012. Vol. 46, N 7-8. P. 1047-1053.
29. Casablanca Y. Management of dysfunctlonal uterlne bleedlng // Obstet. Gynecol. Clln. North Am. 2008. Vol. 35. P. 219-234.
30. Кулаков В.И., Савельева Г.М., Манухин И.Б. Обильные менструации в пубертатном периоде // Гинекология : национальное руководство. М., 2009. Гл. 17.2. С. 262-268.
31. O'Donovan P.J., Mlller C.E. Modern Management of Abnormal Uterlne Bleedlng. UK : Informa, 2008. 394 p.
32. Defendl G.L. et al. Dysfunctlonal uterlne bleedlng ln pedlatrlcs medlcatlon [Electronlc resource] // Medscape. Updated: Apr 3, 2013. URL: http://emedlclne.medscape.com/artlcle/953078-medlcatlon
33. Fraser I.S., McCarron G. Randomlzed trlal of 2 hormonal and 2 prostaglandln-lnhlbltlng agents ln women wlth a complalnt of menorrhagla // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 1991. Vol. 31, N 1. P. 66-70.
34. Hlll A.D. Abnormal uterlne bleedlng: avold the rush to hysterectomy // J. Fam. Pract. 2009. Vol. 58, N 3. P. 136-142.
35. Lethaby A., Duckltt K., Farquhar C. Non-steroldal antl-lnflam-matory drugs for heavy menstrual bleedlng // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 1.
36. Hartmann K.E. et al. Prlmary care management of abnormal uterlne bleedlng [Electronlc resource] // Comparatlve effectlve-ness revlew No. 96. AHRQ (Agency for healthcare research and quallty). Publlcatlon No. 13-EHC025-EF, 2013. URL: http://www. effectlvehealthcare.ahrq.gov/ehc/products/340/1431/Abnor-mal-Uterlne-Bleedlng-Executlve-130321.pdf
37. Farquhar C., Brown J. Oral contraceptlve plll for heavy menstrual bleedlng // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 4.
References
1. Alieva N.A., Kantaeva D.K., Omarov S.-M.A. Menstrual function In obese adolescents. Mat' i ditya: materialy VIII Rossiyskogo foruma [Mother and Child. Proceedings of VII Russian forum]. Moscow, 2006: 314-5. (in Russian)
2. Veselova N.M. Uterine bleeding in adolescence (pathogenesis, diagnosis, treatment): Diss. Moscow, 2007: 248 p. (in Russian)
38. Lethaby A., Irvlne G.A., Cameron I.T. Cycllcal progestogens for heavy menstrual bleedlng // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. Vol. 1.
39. Hlckey M., Hlgham J.M., Fraser I. Progestogens wlth or wlthout oestrogen for lrregular uterlne bleedlng assoclated wlth anovu-latlon // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 9.
40. Хащенко Е.П., Уварова Е.В. Реализация прогестагенного эффекта дидрогестерона in vitro и in vivo // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2015. № 4. С. 40-43.
41. Хащенко Е.П., Уварова Е.В. Механизмы влияния прогестерона и его производных на нервную систему // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2014. № 5. С.68-71.
42. Вдовиченко Ю.Л., Гопчук Е.Н. Применение утрожестана в лечении дисфункциональных маточных кровотечений // Рос. вестн. акуш.-гин. 2006. № 1. С. 39-41.
43. Шаповаленко С.А. Утрожестан - натуральный микронизи-рованный прогестерон // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин. 2000. № 2. С. 62-65.
44. Уварова Е.В., Веселова Н.М., Сальникова И.А. Результаты применения микронизированного прогестерона у девочек подростков с маточными кровотечениями // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2005. № 1. С. 28-33.
45. Коколина В.Ф., Нафталиева Д.И. Диагностика и лечение маточных кровотечений у девочек [Электронный ресурс] // Леч. врач. 2010. № 03. URL: http://www.lvrach. ru/2010/03/12362033/
46. Саидова Р.А., Федина Е.В., Макацария А.Д. Основные принципы гормональной коррекции нарушений менструальной функции у больных репродуктивного периода с рецидивирующими дисфункциональными маточными кровотечениями. М., 2008. 33 с.
47. James A.H. et al. Evaluatlon and management of acute menorrhagla ln women wlth and wlthout underlylng bleedlng dlsorders: consensus from an lnternatlonal expert panel // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Blol. 2011. Vol. 158. P. 124-134.
48. Management of abnormal uterlne bleedlng assoclated wlth ovulatory dysfunctlon. Practlce Bulletln No. 136. Amerlcan College of Obstetrlclans and Gynecologlsts // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 122. P. 176-185.
3. Kuznetsova M.N. Juvenile uterine bleeding. In: Guide endocrine gynecology. E.M. Vikhlyaeva (ed.). Moscow: MIA, 2006: 274-92. (in Russian)
4. Levitina E.I., Ruchlyada N.N., Fridman D.B. Improving differential diagnostic of uterine bleeding. Mat' i ditya: materialy VI Rossiyskogo foruma [Mother and Child.
Proceedings of VI Russian forum]. Moscow, 2005: 434. (in Russian)
5. Heavy Menstrual Bleeding. Clinical Guideline [Electronic resources] / National Collaborating Centre for Women's and Children's Health, National Institute of Clinical Excellence. London, 2007: 250 p. URL: http://www.nice.org.uk/nicemedia/ live/11002/30401/30401 .pdf.
6. Philipp C.S., Miller C.H., Faiz A., et al. Screening women with menorrhagia for underlying bleeding. Haemophilia. 2005; 11 (5): 497-503.
7. Kalashnikova I.V. Optimization of pathogenetic therapy of dysfunctional uterine bleeding in adolescents: Diss. Belgorod, 2009: 141 p. (in Russian)
8. Shivharea S.B., Bulmera J.N., Innesa B.A., et al. Menstrual cycle distribution of uterine natural killer cells is altered in heavy menstrual bleeding. J Reprod Immunol. 2015; 112: 88-94.
9. Zia A., Rajpurkar M. Challenges of diagnosing and managing the adolescent with heavy menstrual bleeding. Thromb Res. 2016; 143: 91-100.
10. Adeyemi-Fowode O.A., Xiomara M.S., Dietrich J.E., Srivaths L. Levonorgestrel-Releasing Intra-Uterine Device Use in Adolescent Females with Heavy Menstrual Bleeding and Bleeding Disorders: Single Institution Review. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2017; 30 (4): 479-83.
11. Pecchioli Y., Oyewumi L., Allen L.M., Kives S. The utility of routine ultrasound in the diagnosis and management of adolescents with abnormal uterine bleeding. J Pediatr Ado-lesc Gynecol. 2017; 30 (2): 239-42.
12. Whitaker L., Critchley H.O.D. Abnormal uterine bleeding. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2016; 34: 54-65.
13. Sharma I., Singh N., Mansukhani Ch., Gujral K. Adolescent abnormal uterine bleeding - The PALM COEIN approach. Curr Med Res Pract. 2015; 5 (3): 105-9.
14. Uvarova E.V., Gorelova E.V. The benefits and conditions of contactless hysteroscopy adolescent girls with abnormal uterine bleeding. Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2015; (6): 30-40.
15. Khuraseva A.B. Puberty uterine bleeding - problems and solutions. Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2015; (2): 84-8.
16. Kudinova E.G., Uvarova E.V. Predictors for the risk of bleeding and thrombotic events in adolescent girls with non-classified phenotype of connective tissue hereditary disorders. Reproduk-tivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2015; (1): 37-43.
17. Adamyan, L.V. Sibirskaya E.V., Bogdanova E.A. Uterine bleeding treatment of puberty in the context of evidence-based medicine.
Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2014; (5): 17-21.
18. Andreeva, V.O., Mashtalova A.A. The condition of systemic growth factor production in patients with uterine bleedings and oligomenorrhea in puberty. Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2012; (6): 16-24.
19. Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women. Committee Opinion No. 557. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol. 2013; 121: 891-6.
20. Bradley L.D., Gueye N.-A. The medical management of abnormal uterine bleeding in reproductive-aged women. Am J Obstet Gynecol. 2016; 214 (1): 31-44.
21. Huguelet P.S., Buyers E.M., Lange-Liss J.H., Scott S.M. Treatment of acute abnormal uterine bleeding in adolescents: what are providers doing in various specialties? J Pediatr Adolesc Gynecol. 2016; 29: 286-91.
22. Khodzhaeva Z.S. Optimization of treatment of adolescents with recurrent uterine bleeding. Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2016; (5): 52-5.
23. Kudinova E.G., MoMot A.P., Uvarova E.V. Modern preventive measures in case of reproductive system disorders in adolescent girls and women with hereditary connective tissue disturbances and hemorrhagic or thrombotic risk factors. Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2014; (4): 49-53.
24. Tkachenko L.V., Yakhontova M.A. The improvement of methods of treatment and rehabilitation of patients with pubertal uterine bleeding. Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2012; (5): 25-32.
25. Holland-Hall C. Heavy menstrual bleeding in adolescents: Normal variant or a bleeding disorder? [Electronic resource]. Contemp Obstet Gynecol. 2013. URL: http://contemporaryo-bgyn.modernmedicine.com/contemporary-obgyn/news/user-defined-tags/menstruation/heavy-menstrual-bleeding-adole-scents.
26. Lethaby A., Farquhar C., Cooke I. Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 2.
27. Lukes A.S., Kouides P.A., Moore K.A. Tranexamic acid: a novel oral formulation for the treatment of heavy menstrual bleeding. Womens Health (Lond Engl). 2011; 7 (2): 151-8.
28. Hrometz S.L. Oral modified-release tranexamic acid for heavy menstrual bleeding. Ann Pharmacother. 2012; 46 (7-8): 1047-53.
29. Casablanca Y. Management of dysfunctional uterine bleeding. Obstet Gynecol Clin North Am. 2008; 35: 219-34.
30. Kulakov V.I., Savel'eva G.M., Manuhin I.B. Profuse menstruation in puberty. In: Gynecology. National guideline. Moscow, 2009: Ch 17.2: 262-8. (in Russian)
31. O'Donovan P.J., Miller C.E. Modern management of abnormal uterine bleeding. UK: Informa, 2008: 394 p.
32. Defendi G.L., et al. Dysfunctional uterine bleeding in pediatrics medication [Electronic resource]. In: Medscape. Updated: Apr 3, 2013. URL: http://emedicine.medscape.com/article/953078-medication
33. Fraser I.S., McCarron G. Randomized trial of 2 hormonal and 2 prostaglandin-inhibiting agents in women with a complaint of menorrhagia. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1991; 31 (1): 66-70.
34. Hill A.D. Abnormal uterine bleeding: avoid the rush to hysterectomy. J Fam Pract. 2009; 58 (3): 136-42.
35. Lethaby A., Duckitt K., Farquhar C. Non-steroidal antiinflammatory drugs for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 1.
36. Hartmann K.E., et al. Primary care management of abnormal uterine bleeding [Electronic resource]. In: Comparative effectiveness review No. 96. AHRQ (Agency for healthcare research and quality). Publication No. 13-EHC025-EF, 2013. URL: http:// www.effectivehealthcare.ahrq.gov/ehc/products/340/1431/ Abnormal-Uterine-Bleeding-Executive-130321.pdf
37. Farquhar C., Brown J. Oral contraceptive pill for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2009; 4.
38. Lethaby A., Irvine G.A., Cameron I.T. Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst. Rev 2008; 1.
39. Hickey M., Higham J.M., Fraser I. Progestogens with or without oestrogen for irregular uterine bleeding associated with anovu-lation. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 9.
40. Khashchenko E.P., Uvarova E.V. Realization of progestagens effect of dydrogesterone on endometrial level in vitro and in vivo. Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2015; (4): 40-3.
41. Khashchenko E.P., Uvarova E.V. The mechanisms of the influence of progesterone and it's derivatives on the central nervous system. Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2014; (5): 68-71.
42. Vdovichenko Y.L., Gopchuk E.N. The use of utrogestane in the treatment of dysfunctional uterine bleeding. Rosiyskiy vestnik akushera-ginecologa [Russian Bulletin of Obstetritian-Gyne-cologist]. 2006; (1): 39-41. (in Russian)
43. Shapovalenko S.A. Utrogestan - natural micronized progesterone. Vestnik Rossiiskoy associatsii akusherov-ginekologov (Russian Bulletin of Obstetritian-Gynecologist Association]. 2000; (2): 62-5. (in Russian)
44. Uvarova E.V., Veselova N.M., Salnikova I.A. Results of treatment with micronized progesterone of uterine bleeding in adolescents. Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2005; (1): 28-33. (in Russian)
45. Kokolina V.F., Naftalieva D.I. Diagnosis and treatment of uterine bleeding in girls. Lechashchiy vrach [Attending Physician]. 2010; 03. URL: http://www.lvrach.ru/2010/03/12362033. (in Russian)
46. Saidova R.A., Fedina E.V., Makatsaria A.D. Basic principles of hormonal correction of menstrual cycle in patient with recurrent dysfunctional uterine bleeding. Moscow, 2008: 33 p. (in Russian)
47. James A.H., et al Evaluation and management of acute menor-rhagia in women with and without underlying bleeding disorders: consensus from an international expert panel. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011; 158: 124-34.
48. Management of abnormal uterine bleeding associated with ovulatory dysfunction. Practice Bulletin No. 136. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol. 2013; 122: 176-85.
