CC BY
80
Репродуктивное здоровье девочки
Сальникова И.А.1, Уварова Е.В.1, 2, Мамедова Ф.Ш.1, Иванец Т.Ю.1, Хащенко Е.П.1
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии
им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия
2 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия
Для корреспонденции
Сальникова Ирина Александровна -научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им.акад. В.И. Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-09 E-mail: i_salnikova@oparina4.ru htttp://orsi d.org/0000-0001-6997-643X
Сравнительная эффективность ингибитора фибринолиза и низкодозного перорального комбинированного эстроген-гестагенного препарата в гемостатической терапии аномального маточного кровотечения у подростков
В проспективное когортное исследование включены 150 девушек раннего репродуктивного возраста с аномальным маточным кровотечением. В 1-й группе (70 пациенток) проведена гемостатическая терапия препаратом транексамовой кислоты, во 2-й группе (80 пациенток) - препаратом, содержащим 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг лево-норгестрела. Изучены и описаны изменения параметров клинического анализа крови, гемостазиограммы, ультразвукового исследования органов малого таза на фоне проводимого лечения, срок достижения гемостатического эффекта и частота возникновения нежелательных побочных реакций в каждой группе. Полученные результаты исследования позволяют практикующему врачу проводить персонифицированный выбор наиболее эффективного метода гемостатической терапии маточного кровотечения в раннем репродуктивном возрасте.
Ключевые слова: маточное кровотечение, ранний репродуктивный возраст, девочки-подростки, транексамовая кислота, комбинированные оральные контрацептивы
Для цитирования: Сальникова И.А., Уварова Е.В., Мамедова Ф.Ш., Иванец Т.Ю., Хащенко Е.П. Сравнительная эффективность ингибитора фибринолиза и низкодозного перорального комбинированного эстроген-гестагенного препарата в гемостатической терапии аномального маточного кровотечения у подростков // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2019. Т. 15, № 3. С. 72-80. М: 10.24411/1816-2134-2019-13007. Статья поступила в редакцию 31.06.2019. Принята в печать 19.08.2019.
Salnikova I.A.1, Uvarova E.V.1, 2, Mamedova F.Sh.1, Ivanets T.Yu.1, Khashchenko E.P.1
1 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
Comparative efficacy of fibrinolysis inhibitor and low-dose oral combined contraceptives hemostatic therapy of abnormal uterine bleeding in adolescents
The prospective cohort study included 150 girls of early reproductive age with abnormal uterine bleeding. As hemostatic therapy tranexamic acid was used in group 1 (70 people) and drug containing 30 |jg of ethinyl estradiol and 150 |jg of levonorgestrel in group 2 (80 people). The parameters of clinical blood analysis, hemostasiogram, ultrasound examination of the pelvic organs during treatment are described, the time of hemostatic effect and the frequency of adverse reactions in each group are compared. The results of the study allow the practitioner to make a personalized choice of the most effective method of hemostatic therapy of uterine bleeding in early reproductive age. Keywords: uterine bleeding, early reproductive age, adolescents, tranexamic acid, combined oral contraceptives
For citation: Salnikova I.A., Uvarova E.V., Mamedova F.Sh., Ivanets T.Yu., Khashchenko E.P. Comparative efficacy of fibrinolysis inhibitor and low-dose oral combined estrogen-progestin drug hemostatic therapy of abnormal uterine bleeding in adolescents. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2019; 15 (3): 72-80. doi: 10.24411/1816-2134-2019-13007. (in Russian) Received 31.06.2019. Accepted 19.08.2019.
Аномальное маточное кровотечение в раннем репродуктивном возрасте за счет высокой частоты осложнений, затяжного течения и частого реци-дивирования снижает качество жизни подростка [2-18]. Своевременное проведение гемостатической терапии маточного кровотечения позволяет уменьшить выраженность железодефицитной анемии и ее клинических проявлений, снизить у пациентки тревогу, связанную с длительными и/или обильными кровяными выделениями из половых путей [2-18]. Лечение, направленное на достижение полноценного гемостатического эффекта, должно быть не только эффективным, но и хорошо переноситься подростками, что повышает комплайентность и уровень доверия пациентки к врачу.
Медикаментозная гемостатическая терапия аномального маточного кровотечения в раннем репродуктивном периоде проводится с использованием ингибиторов фибринолиза, низкодозных монофазных комбинированных эстроген-гестагенсо-держащих препаратов (КОК), прогестинов, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [2-18]. В исследованиях доказано уменьшение кровопотери при лечении всеми перечисленными выше лекарственными средствами, получены
данные о меньшей эффективности в снижении объема кровопотери при лечении НПВС и прогестинами по сравнению с лечением транексамовой кислотой и низкодозными КОК [2, 4-18]. Однако эти исследования проведены в группе женщин среднего репродуктивного возраста, гемостатические схемы лечения в исследованиях различаются, что не позволяет определить наиболее эффективную схему лечения, когда при минимально эффективной дозе лекарственного средства количество нежелательных побочных реакций будет наименьшим [2-5, 8, 11, 16-18]. Поэтому в настоящее время актуально проведение анализа эффективности различных схем лечебного воздействия при маточном кровотечении у девушек раннего репродуктивного возраста.
Цель - провести сравнительную оценку эффективности гемостатической терапии ингибитором фибринолиза (транексамо-вой кислотой) и низкодозным комбинированным пероральным препаратом, содержащим 30 мкгэтинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела.
Материал и методы
Объектом исследования стали 150 девочек-подростков, госпитализированных
во 2-е гинекологическое отделение ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России с диагнозом «аномальное маточное кровотечение» (код МКБ-10: N92.2) [1].
Общие критерии включения в исследование: возраст от менархе до 17 лет включительно; наличие аномального маточного кровотечения; отсутствие заболеваний крови, патологии органов малого таза (опухоли и опухолевидные образования яичников, миома матки, эн-дометриоз, полипы эндометрия,патология шейки матки и влагалища) и системных заболеваний в стадии декомпенсации; информированное согласие пациентки в возрасте 15 лет и старше или законного представителя пациентки в возрасте до 14 лет на участие в исследовании; отсутствие противопоказаний к приему гормональных препаратов (I-II категория пользователей КОК и прогестагенов в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения) и/или транексамовой кислоты.
Критерии исключения: возраст 18 лет и старше; беременность; патология гемостаза; воспалительные заболевания органов малого таза; органическая патология органов малого таза; системные заболевания в стадии декомпенсации; отсутствие информированного согласия на медицинское вмешательство; наличие противопоказаний к приему эстроген-гестагенных препаратов и/или транексамовой кислоты.
В зависимости от проводимой гемоста-тической терапии пациентки были рандо-мизированы на 2 группы. В 1-й группе 70 девушкам с гемостатической целью был назначен препарат, содержащий в 1 таблетке 250 мг транексамовой кислоты, по схеме: 2 таблетки препарата 4 раза в сутки внутрь ежедневно до достижения полноценного гемостатического эффекта. Во 2-й группе 80 девочек с гемостатичес-кой целью получили лечение низкодозным
комбинированным эстроген-гестагенным препаратом, содержащим 30 мкг этинил-эстрадиола и 150 мкг левоноргестрела по схеме: 1/2 таблетки каждые 6 ч до момента прекращения кровяных выделений из влагалища и еще в течение 1 дня после остановки кровотечения с дальнейшим снижением суточной дозы препарата на 1/2 таблетки каждые 2 дня до достижения суточной дозы 1 таблетка с продолжением приема препарата по 1 таблетке в сутки до 21 дня (от момента полного прекращения кровяных выделений) (патент № 2327462).
В проведенном проспективном когор-тном исследовании критерием оценки эффективности лечения был факт достижения полноценного гемостаза либо отсутствие гемостатического эффекта от проводимого лечения. Статистический анализ и обработка данных проведены с использованием пакета прикладных программ SPSS statistics, версия 16.0.
Результаты и обсуждение
Анамнестические данные, клинические параметры, а также результаты лабораторных и инструментальных методов обследования на момент включения в исследование у пациенток 1-й и 2-й групп не имели статистических отличий (см. таблицу). Средний возраст пациенток составил 13,5 года для 1-й и 2-й групп исследования. Гемостатическая терапия была проведена подросткам с впервые возникшим маточным кровотечением (26,7%; n=40) и рецидивом заболевания (73,3%; n=110). Кровотечение носило характер обильного у 62 (41,33%) пациенток, протекало в виде длительных умеренных кровяных выделений у 88 (58,67%) девушек. Средний возраст менархе (12-12,5 года) не отличался в группах исследования и соответствовал среднему популяционному значению. Аномальное маточное кровотечение (АМК) чаще возникало на фоне уже имевшегося нарушения ритма менструаций (56%; n=84), а не при регулярных менструациях
Характеристики пациенток групп исследования
Показатель Группа
1-я 2-я Р4
Возраст, годы1 М+й=13,4±2,3; тт-тах=10-17 М+й=13,5±1,8; тт-тах=11-17 0,657
Количество случаев аномальных маточных кровотечений в анамнезе2 2 (0-4) 2 (0-5) 0,824
Обильность кровотечения3 обильное 29 33 0,982
умеренное 41 47
Возраст менархе2 12 (11;13,5) 12,5 (11; 14,0) 0,073
Характер менструального цикла до аномального маточного кровотечения3 регулярный 27 29 0,889
нерегулярный 39 45
аномальное маточное кровотечение с менархе 4 6
Примечание. 1 - данные представлены как среднее, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значения;2 - данные представлены как медиана и квартили; 3 - данные представлены количеством пациентов; 4 - вероятность отличий между группами.
(37,3%; п=56). Первая в жизни девочки менструация перешла в кровотечения у 10 (6,7%) пациенток.
По данным обследования железодефи-цитная анемия определена у 22 (14,7%) человек, все пациентки обеих групп исследования не имели патологии гемостаза. Толщина внутренней оболочки матки по данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза варьировала от 5 до 10 мм, функциональные кисты яичников при проведении УЗИ органов малого таза были выявлены у 11 человек в 1-й и 12 девочек во 2-й группе лечения (различия между группами не выявлены, р=0,849). Средние концентрации эстра-диола (М±5=122,24±12,64; т1п-тах=73-240), кортизола (М±5=329,44±32,38; тт-тах= 201-576), пролактина (М±5=254,26±32,42; тт-тах=135-521) и фолликулостимули-рующий гормон (ФСГ) (М±5=5,26±2,08; т1п-тах=2,00-6,80) соответствовали возрастным нормативным значениям, в то время как концентрация лютеинизирую-щего гормона (ЛГ) была несколько выше возрастной нормы (М±5=11,44±6,49; тт-тах=1,90-15,40). Изучение максимальных и минимальных концентраций гормонов в крови позволило выявить превышение концентрации эстрадиола у 16 человек
(до максимума 260 пмоль/л), кортизола -у 7 девочек (до 510 нмоль/л), пролактина - у 6 пациенток (до 600 мМЕ/л), ЛГ -у 18 подростков (до 14 МЕ/л). Значения концентрации гормонов меньше нижнего порога возрастного референсного интервала выявлены у 16 человек: эстрадиола - у 4 (до менее чем 73 пмоль/л), пролактина -у 2 пациенток (до 130 мМЕ/л), кортизола -у 4 девушек (до 190 нмоль/л), ФСГ - у 4 (до 0,4 МЕ/л) и ЛГ - у 3 подростков (до 0,5 МЕ/л). Частотное распределение пациенток с повышенной, сниженной и соответствующей возрастному нормативу концентрацией гормонов крови в 1-й и 2-й группах исследования было равнозначным (р=0,662). Срок от момента возникновения маточного кровотечения до начала лечения наиболее часто составлял 11 дней [Ме (25; 75)=11(4; 16) дней].
Применение транексамовой кислоты позволило добиться выраженного уменьшения обильности кровяных выделений в течение первых 2 сут у 59 (84,29%) девочек. У 68 (97,14%) пациенток обильность кровяных выделений выраженно уменьшилась к 4-му дню лечения. Полноценный гемостаз достигнут у 67 из 70 (95,71%) пациенток к 4-5-м суткам лечения (минимум 1 день, максимум 9 дней) (рис. 1).
--^-^-
%
100 80 60 40 20 0
# #
V «V <Ъ V <о Ь Л Ъ °> Длительность лечения ■ Кровяные выделения □ Полноценный гемостаз Рис. 1. Срок остановки маточного кровотечения на фоне использования транексамовой кислоты
За время проведения гемостатической терапии транексамовой кислотой отмечена следующая динамика параметров клинического анализа крови: снижение уровня гемоглобина (на 4 г/л), эритроцитов (на 0,28х1012/л) и гематокрита (на 0,02 л/л), увеличение количества тромбоцитов (на 4х109/л) при отсутствии значимых изменений в их агрегации (увеличение на 6%). На 8-й день с момента начала лечения транексамовой кислотой произошло уменьшение концентрации фибриногена (на 0,56 г/л), укорочение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) (на 2,78 с), увеличение протром-бинового индекса (на 3,98%), уменьшение частоты обнаружения растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ) (на 7 человек меньше). При этом АЧТВ оставалось превышающим норму (39,50±9,38 с), а агрегация тромбоцитов - в рамках рефе-ренсного интервала (40,26±13,03%).
По данным проведенного на 4-5-й день гемостатической терапии УЗИ органов малого таза толщина эндометрия у 55 (78,57%) девочек уменьшилась на 1,5-3,0 мм, а у 15 (21,43%) пациенток увеличилась на 1-2 мм без изменения размеров и струк-
туры яичников по сравнению с их аналогичными параметрами на момент начала лечения. Функциональные кисты яичников у 4 из 11 (36,4%) пациенток 1-й группы уменьшились на 2-3 мм, у остальных 7 (63,6%) человек не изменялись за время проведения гемостатической терапии.
У одной девушки за время лечения возникла тошнота, которая была купирована приемом метоклопрамида.
На фоне лечения препаратом транек-самовой кислоты в суточной дозе 2 г не был получен гемостатический эффект у 3 подростков. При разных клинико-анам-нестических данных и характеристиках лабораторных и инструментальных методов обследования всех этих пациенток объединяло наличие ожирения. При этом применяемая в нашем исследовании суточная доза транексамовой кислоты, равная 2 г, была недостаточной при расчете на 1 кг массы тела пациентки (в аннотации к препарату рекомендованная разовая доза составляет 15-25 мг на 1 кг массы тела при кратности приема 2-3 раза в сутки). Проведенный математический анализ позволил заключить, что, за исключением массы тела, никакие клинико-
анамнестические параметры, данные лабораторного обследования и характеристики УЗИ органов малого таза не связаны с эффективностью гемостатической терапии транексамовой кислотой (р>0,06).
При проведении гемостатической терапии низкодозным монофазным КОК уменьшение обильности кровяных выделений у всех пациенток 2-й группы (100%) произошло к окончанию 1-х суток лечения, а средний срок достижения полноценного гемостатического эффекта составил 1-2 дня [Ме (25; 75)=1,00 (1,00; 2,00), от 1 до 5 сут]. У 71 (88,7%) пациентки кровяные выделения прекратились в течение 2 дней лечения. На 3-и, 4-е и 5-е сутки терапии выделения прекратились соответственно у 5 (6,3%), 2 (2,5%) и 2 (2,5%) человек (рис. 2).
Значимые отличия в показателях клинического анализа крови и гемостазио-граммы от момента начала лечения к 8-му дню терапии в 2-й группе не выявлены (р>0,05). К 5-му дню гемостатической терапии происходило увеличение толщины эндометрия на 2-3 мм при отсутствии изменения его УЗ-характеристик. Размеры
и структура яичников за период проведения гемостатической терапии значимо не изменялись. Функциональные кисты яичников уменьшились на 2-3 мм у 4 из 12 пациенток 2-й группы (33,3%) и не претерпели изменений в размере и структуре у 8 (66,7%) девочек.
Средняя гемостатическая доза этинил-эстрадиола составила 75 мкг.
Прием низкодозных КОК по контрацептивной схеме у 7 (8,75%) подростков привел к появлению нежелательных побочных реакций, проявившихся разной степени выраженности тошнотой, которая у одной девочки привела к возникновению рвоты.
Заключение
Гемостатическая терапия ингибитором фибринолиза транексамовой кислотой и низкодозным КОК, содержащим 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргес-трела, высокоэффективна и позволяет добиться полноценного гемостатического эффекта у 96 и 100% пациенток соответственно.
Срок достижения полноценного гемостатического эффекта меньше (1-2 дня)
%
100 80 60 40 20 0
95,0
И
Ж-
97,5
/1
100
Исход 1-е сутки 2-е сутки 3-и сутки 4-е сутки 5-е сутки Длительность лечения ■ Кровяные выделения □ Полноценный гемостаз
Рис. 2. Динамика обильности кровяных выделений на фоне гемостатической терапии низкодоз-ными комбинированными оральными контрацептивами
при лечении низкодозным КОК, в отличие от лечения транексамовой кислотой (4-5 дней), что позволяет рекомендовать проведение гемостатической терапии низ-кодозным КОК при необходимости остановки маточного кровотечения в самые короткие сроки.
Однако терапия низкодозными КОК имеет большее количество нежелательных побочных реакций (8,8%), в отличие от частоты побочных реакций при лечении
транексамовой кислотой (1,4%), что ограничивает использование низкодозных КОК у подростков с гемостатической целью.
Соблюдение рекомендованной в аннотации к препарату «транексамовая кислота» разовой дозы, рассчитанной на 1 кг массы тела пациентки, позволит повысить эффективность лечения.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Сальникова Ирина Александровна (Salnikova Irina A.) - научный сотрудник 2-го гинекологического отделения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Россия) E-mail: i_salnikova@oparina4.ru htttp://orsid.org/0000-0001 -6997-643X
Уварова Елена Витальевна (Uvarova Elena V.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинато-логии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) (Москва, Россия) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3105-5640
Мамедова Фатима Шапиевна (Mamedova Fatima S.) - кандидат медицинских наук, врач отделения ультразвуковой диагностики в неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и пери-натологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Россия) E-mail: mamedova_f@mail.ru
Иванец Татьяна Юрьевна (Ivanets Tat'yana Y.) - доктор медицинских наук, заведующий клинико-диагностической лабораторией ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Россия) E-mail: t_ivanets@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0002-7990-0276
Хащенко Елена Петровна (Khashchenko Elena P.) - старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Россия) E-mail: khashchenko_elena@mail.ru htttp://orsid.org/0000-0002-3195-307X
Литература
1. Международная классификация болезней 10-го 2. Уварова Е.В. Аномальные маточные кровотечения пересмотра (МКБ-10) [Электронный ресурс]. URL: пубертатного периода // Репродукт. здоровье детей и
http://mkb-10.com/ подростков. 2013. № 3. С. 73-86.
3. Хурасева А.Б. Лечебно-профилактические мероприятия у девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода // Доктор.ру. 2013. № 1 (79). С. 15—21.
4. Defendí G.L. et al. Dysfunctional uterine bleeding in pediatrics medication [Electronic resource] // Medscape. Updated: Apr 3. 2013. URL: http://emedicine.medscape. com/article/953078-medication.
5. Elmaogullari S., Aycan Z. Abnormal uterine bleeding in adolescents // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2018. Vol. 10, N 3. P. 191-197.
6. Faustman Th. New opportunities in the conservative treatment of heavy menstrual bleeding [Электронный ресурс] // Международный конгресс «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», Москва, 10-13 июня 2013. URL: http: // gyn-endo.ru/?page_id=3965.
7. Freeman E.W. et al. A dose-response study of a novel, oral tranexamic formulation for heavy menstrual bleeding // Am. J. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 205, N 4. P. 319.
8. Green P.S. Management of abnormal uterine bleeding in adolescents [Electronic resource] // Presentation. 2010. URL: http://healthcare-professionals.sw.org/resources/ docs/division-of-education/events/pediatric-subspecial-ty/1215.AbnormalUterineBldg.Greene.pdf.
9. Hartmann K.E. et al. Primary care management of abnormal uterine bleeding [Electronic resource] // Comparative effectiveness review. No. 96. AHRQ (Agency for healthcare research and quality). Publ. No. 13-EHC025-EF, 2013. URL: http://www.effectivehealthcare.ahrq.gov/ehc/prod-ucts/340/1431/Abnormal-Uterine-Bleeding-Executive-130321.pdf.
10. Hickey M., Higham J.M., Fraser I. Progestogens with or without oestrogen for irregular uterine bleeding associated
References
1. International classification of diseases (10 revisions) [Electronic Resource]. URL: http://mkb-10.com/
2. Uvarova E.V. Abnormal uterine bleeding in adolescents. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Reproductive Health of Children and Adolescents]. 2013; (3): 73-86. (in Russian)
3. Khuraseva A.B. Therapeutic and preventive measures in girls with uterine bleeding puberty. Doktor.ru. 2013; 1 (79): 15-21. (in Russian)
4. Defendi G.L., et al. Dysfunctional uterine bleeding in pediatrics medication [Electronic resource]. Medscape.
with anovulation // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 9. CD001895.
11. Holland-Hall C. Heavy menstrual bleeding in adolescents: normal variant or a bleeding disorder? [Electronic resource] // Contemp. OB/GYN. 2013. URL: http://con-temporaryobgyn.modernmedicine.com/contemporary-obgyn/news/user-defined-tags/menstruation/heavy-men-strual-bleeding-adolescents.
12. Hrometz S.L. Oral modified-release tranexamic acid for heavy menstrual bleeding // Ann. Pharmacother. 2012. Vol. 46, N 7-8. P. 1047-1053.
13. Leminen H., Hurskainen R. Tranexamic acid for the treatment of heavy menstrual bleeding: efficacy and safety // Int. J. Womens Health. 2012. Vol. 4. P. 413-421.
14. Lethaby A., Duckitt K., Farquhar C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 1. CD000400.
15. Lukes A.S., Kouides P.A., Moore K.A. Tranexamic acid: a novel oral formulation for the treatment of heavy menstrual bleeding // Womens Health (Lond. Engl.). 2011. Vol. 7, N 2. P. 151-158.
16. Management of abnormal uterine bleeding associated with ovulatory dysfunction. Practice Bulletin No. 136. American College of Obstetricians and Gynecologists // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 122. P. 176-185.
17. Mullins T.L., Miller R.J., Mullins E.S. Evaluation and management of adolescents with abnormal uterine bleeding // Pediatr. Ann. 2015. Vol. 44, N 9. P. 218-222.
18. O'Brien S.H., Saini S., Ziegler H., Christian-Rancy M. et al. An open-label, single-arm, efficacy study of tranexamic acid in adolescents with heavy menstrual bleeding // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2019. Vol. 32, N 3. P. 305-311.
Updated: Apr 3. 2013. URL: http://emedicine.medscape. com/article/953078-medication.
5. Elmaogullari S., Aycan Z. Abnormal uterine bleeding in adolescents. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2018; 10 (3): 191-7.
6. Faustman Th. New opportunities in the conservative treatment of heavy menstrual bleeding [Electronic Resource]. In: International Congress «New Technologies in Diagnosis and Treatment of Gynecological Diseases», Moscow 10-13 June 2013. URL: http://gyn-endo.ru/7page_ id=3965.
7. Freeman E.W., et al. A dose-response study of a novel, oral tranexamic formulation for heavy menstrual bleeding. Am J Obstet Gynecol. 2011; 205 (4): 319.
8. Green P.S. Management of abnormal uterine bleeding in adolescents [Electronic resource]. Presentation. 2010. URL: http://healthcare-professionals.sw.org/resources/ docs/division-of-education/events/pediatric-subspecial-ty/1215.AbnormalUterineBldg.Greene.pdf.
9. Hartmann K.E., et al. Primary care management of abnormal uterine bleeding [Electronic resource]. Comparative effectiveness review. No. 96. AHRQ (Agency for healthcare research and quality). Publ. No. 13-EHC025-EF, 2013. URL: http:// www.effectivehealthcare.ahrq.gov/ehc/products/340/1431/ Abnormal-Uterine-Bleeding-Executive-130321.pdf.
10. Hickey M., Higham J.M., Fraser I. Progestogens with or without oestrogen for irregular uterine bleeding associated with anovulation. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 9: CD001895.
11. Holland-Hall C. Heavy menstrual bleeding in adolescents: normal variant or a bleeding disorder? [Electronic resource]. Contemp. OB/GYN. 2013. URL: http://con-temporaryobgyn.modernmedicine.com/contemporary-obgyn/news/user-defined-tags/menstruation/heavy-men-strual-bleeding-adolescents.
12. Hrometz S.L. Oral modified-release tranexamic acid for heavy menstrual bleeding. Ann Pharmacother. 2012; 46 (7-8): 1047-53.
13. Leminen H., Hurskainen R. Tranexamic acid for the treatment of heavy menstrual bleeding: efficacy and safety. Int J Womens Health. 2012; 4: 413-21.
14. Lethaby A., Duckitt K., Farquhar C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 1: CD000400.
15. Lukes A.S., Kouides P.A., Moore K.A. Tranexamic acid: a novel oral formulation for the treatment of heavy menstrual bleeding. Womens Health (Lond Engl). 2011; 7 (2): 151-8.
16. Management of abnormal uterine bleeding associated with ovulatory dysfunction. Practice Bulletin No. 136. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol. 2013; 122: 176-85.
17. Mullins T.L., Miller R.J., Mullins E.S. Evaluation and management of adolescents with abnormal uterine bleeding. Pediatr Ann. 2015; 44 (9): 218-22.
18. O'Brien S.H., Saini S., Ziegler H., Christian-Rancy M., et al. An open-label, single-arm, efficacy study of tranexam-ic acid in adolescents with heavy menstrual bleeding. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2019; 32 (3): 305-11.
