CC BY
94
Е.В. Уварова, И.А. Сальникова_
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Для корреспонденции
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-09 E-mail: [email protected]
Ингибиторы фибринолиза в терапии аномального маточного кровотечения пубертатного периода
В статье приводится теоретическое и практическое обоснование применения ингибиторов фибринолиза для остановки маточного кровотечения в пубертатном периоде. По результатам литературного поиска и изучения современных иностранных и отечественных клинических протоколов приводятся доказательства приемлемости и надежности использования препаратов транексамовой кислоты как лекарственных средств первой линии при маточных кровотечениях различного генеза у женщин. Собственные исследования доказывают правомочность их применения у девочек-подростков с аномальными маточными кровотечениями.
Ключевые слова: девочки-подростки, аномальные маточные кровотечения, регуляция обильности менструаций, ингибиторы фибринолиза, транексамовая кислота
E.V. Uvarova, I.A. Salnikova
V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
Inhibitors of fibrinolysis in the treatment of abnormal uterine bleeding in adolescents
The article provides theoretical and practical basis for the use of inhibitors of fibrinolysis to stop uterine bleeding in adolescence. According to the results of literature analysis and study of modern foreign and domestic clinical protocols, we show the evidences of the admissibility and reliability of the use of drugs tranexamic acid as the first-line medicines for uterine bleeding of various origins in women. Our own studies prove their availability for abnormal uterine bleeding in adolescent girls.
Keywords: teenage girls, abnormal uterine bleeding, regulation of heavy menstruation, inhibitors of fibrinolysis, tranexamic acid
Аномальные маточные кровотечения пубертатного периода (АМК ПП) -патологические кровотечения, обусловленные функциональными или структурными изменениями эндо- и миометрия у девочек-подростков с возраста менархе до 17 лет включительно. Следует отметить, что к АМК относятся кровотечения из тела и шейки матки, но не из влагалища и вульвы.
АМК ПП является одной из основных проблем, требующих больших затрат со стороны здравоохранения, в частности, в сфере оказания скорой и неотложной помощи менструирующим девочкам-подросткам.
Официально принятой международной классификации маточных кровотечений пубертатного периода не существует.
В соответствии с кодом N92.2 МКБ-10 АМК обозначаются как избыточные менструации в пубертатном периоде (excessive menstruation at puberty) и разделяются на чрезмерное кровотечение, ассоциированное с установлением менструаций (excessive bleeding associated with onset of menstrual periods), пубертатную меноррагию (pubertal menorrhagia) и пубертатное кровотечение (puberty bleeding). Однако, по аналогии с женщинами репродуктивного возраста, в МКБ-10 имеется понятие «другие аномальные маточные кровотечения уточненного (N93.8) и неуточненного (N93.9) характера».
В соответствии с основной причиной, вызвавшей кровотечение, эксперты рабочей группы FIGO предложили использовать классификационную систему PALM-COEIN. К группе PALM относятся АМК, вызванные структурными объективными причинами, которые могут быть оценены с помощью методов визуализации и/или гистопатологии:
• Polyp (полип);
• Adenomyosis (аденомиоз);
• Leiomyoma (лейомиома);
• Malignancy (малигнизация);
• Hyperplasia (гиперплазия).
В группу COEIN предложено относить АМК, причины которых не поддаются объективизации (неструктурные):
• Coagulopathy (коагулопатия);
• Ovulatory dysfunction (овуляторная дисфункция);
• Endometrial (эндометриальная);
• Iatrogenic (ятрогенная);
• Not yet classified (еще не классифицированная, так как редко встречается или четко не определена).
Данная классификационная система отражает только наличие (1) или отсутствие (0) конкретной причины, что облегчает и оптимизирует выбор дальнейшей тактики ведения больных [3, 24].
При определении клинического варианта аномального маточного кровотечения у девочек-подростков учитываются причина его возникновения и клинические особенности [15].
Острое АМК в пубертатном периоде представляет собой эпизод обильного (интенсивного) кровотечения, требующего срочного вмешательства с целью предотвращения дальнейшей кровопотери. Острое АМК может возникнуть на фоне давно существующего хронического АМК или возникнуть остро и никогда не встречаться ранее. К острому АМК следует относить тяжелое менструальное кровотечение (heavy menstrual bleeding, HMB), подразумевающее более обильную по объему и/или длительности менструацию. При этом выраженность анемии не является обязательным критерием тяжелого МК. Основным компонентом тяжелого МК является выраженный физический и эмоциональный дискомфорт пациентки [28].
К хроническому АМК ПП относят аномальное по объему, регулярности и/или частоте маточное кровотечение, которое наблюдается в течение большинства дней в последние 6 мес. В эту категорию АМК причисляются нерегулярные (irregular menstrual bleeding) и длительные менструальные кровотечения (prolonged menstrual bleeding). Хроническое АМК, как правило, не требует незамедлительного врачебного вмешательства.
Межменструальное маточное кровотечение (ММК ПП) возникает между четко предсказуемыми сроками циклического менструального кровотечения. По мнению международных экспертов FIGO, это определение должно заменить ранее употреблявшийся термин «метроррагия», от которого наряду с рядом других терминов рекомендовано отказаться [13].
Критериями маточного кровотечения являются:
• продолжительность постоянных кровяных выделений из влагалища больше 7 дней, а также кратковременные (меньше 2 дней) повторяющиеся кровяные выделения на фоне укорочения (менее 21 дня) или удлинения (более 45 дней) менструального цикла;
• кровопотеря более 80 мл или субъективно более выраженная по сравнению с обычными менструациями;
• наличие межменструальных или пост-коитальных (у сексуально активных подростков) кровяных выделений [16].
Алгоритм начального обследования девочек-подростков с АМК ПП представлен на рис. 1.
Предваряет обследование обязательное получение информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство, которое оформляется сразу при обращении юной пациентки за помощью. Важным аспектом структурированного анализа анамнестических данных и жалоб пациентки является исключение беременности как причины маточного кровотечения, и уточнение основной причины АМК ПП.
По результатам опроса и осмотра больной определяется выраженность АМК ПП.
Удобными, но субъективными критериями выраженности кровотечения являются данные о пропитывании используемых средств менструальной гигиены. По шкале Мэнсфилда-Водэ-Йоргенсена обильность кровопотери измеряется прокладками или тампонами:
• Скудное (мажущее) - одна или две капли или мазок крови на прокладке или верхушке тампона (для сексуально-активных подростков - в менструальной чаше);
• Очень легкое - слабое пропитывание гигиенического средства со впитыва-емостью «!1дЬ|Ы«погта!», смена кото-
АМК ПП
Рис. 1. Алгоритм начального обследования девочек с АМК ПП [25] 28 Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2015, №3
рого через положенные по аннотации гигиенического средства каждые 6 ч гарантирует от протекания, притом, что можно менять его по желанию и чаще;
• Легкое кровотечение - неполное пропитывание гигиенического средства со впитываемостью «light»/»normal», смена которого через положенные по аннотации гигиенического средства каждые 6 ч также гарантирует от протекания, притом, что можно менять его по желанию и чаще;
• Умеренное - требуется обязательная смена полностью пропитанного гигиенического средства «normal» каждые 3-4 ч;
• Обильное - необходима смена полностью пропитанного гигиенического средства высокой впитывающей способности каждые 3-4 ч;
• Интенсивное (тяжелое) - вынужденная смена гигиенического супервпи-тывающего средства каждые 2 ч и менее [12].
Обильность кровотечения является наиболее обоснованным критерием выбора дальнейшей тактики ведения девочек-подростков с АМК.
Показаниями к госпитализации являются:
• острое (интенсивное, тяжелое) аномальное маточное кровотечение, не уменьшающееся по объему на фоне симптоматической или гормональной медикаментозной терапии;
• угрожаемое жизни снижение гемоглобина (ниже 70-80 г/л) и гематокрита (ниже 20%), нестабильная гемодинамика;
• необходимость хирургического лечения и гемотрансфузии.
При поступлении пациентки с тяжелым АМК ПП часто возникают трудности с оценкой объема кровопотери до поступления. Показаниями к проведению реанимационных мероприятий в палате интенсивной терапии являются:
• геморрагический шок;
• АМК на фоне нарушений свертывания крови, пурпуры и других гемофиличес-ких состояний.
Необходимо в первую очередь оценить клинические признаки компенсированного геморрагического шока как осложнения АМК ПП:
• возбужденное состояние;
• тахикардия (более 150% к норме покоя);
• похолодание конечностей;
• удлинение времени капиллярного наполнения;
• слабый периферический пульс по сравнению с центральным пульсом;
• снижение уровня систолического АД (при АД в пределах нормы покоя устанавливается стадия прешока, при более низких значениях - шока);
• олигурия (при шоковом состоянии диурез снижен более чем на 50%).
У девочек с острыми тяжелыми кровотечениями оценка объема шоковой кровопотери может быть проведена расчетом относительной гипотензии по индексу Альговера (отношение пульса к величине систолического АД). Цифры снижения систолического АД на ранних этапах декомпенсированного шока (шока в стадии децентрализации) составляют <90 мм рт.ст. для детей старше 10 лет [11].
Таблица 1. Градация объема менструального кровотечения по величине индекса Альговера
Объем кровопотери Индекс Альговера
Умеренное менструальное кровотечение » 0,5
1-1,2 л (20% ОЦК) » 1
1,5-2 л (30-40% ОЦК) » 1,5
Более 2,5 л (50% ОЦК) » 2
Помимо шокового индекса Альговера можно использовать индекс циркуляции (rate-pressure product), вычисляемый как произведение ЧСС на величину систолического АД). Увеличенный индекс циркуляции свидетельствует о наличии гипер-
#
Рис. 2. Фрагмент схемы фибринолиза
циркуляторной стадии геморрагического шока.
Обнаружение описанного симптомоком-плекса служит показанием к помещению больной с маточным кровотечением в реанимационное отделение.
В целях остановки АМК ПП в настоящее время применяют различные как негормональные, так и гормональные препараты.
Аминокапроновая, аминометилбензой-ная и транексамовая кислоты являются препаратами первого выбора у больных с АМК для остановки кровотечения и уменьшения обильности менструаций. Интенсивность кровотечения снижается за счет уменьшения фибрино-литической активности плазмы крови. Препараты блокируют действие активаторов плазминогена, угнетают действие плазмина, частично ингибирует кинины (рис. 2).
Обоснование применения аминокапро-новой кислоты как антифибринолитичес-кого препарата появилось еще в 1957 г. Аналог аминокислоты лизина блокирует действие активаторов плазминогена, угнетает действие плазмина, частично инги-бирует кинины, имеет слабую противоаллергическую активность, незначительно повышает антитоксическую функцию печени.
С гемостатической целью в нашей стране аминокапроновую кислоту применяют для внутривенных вливаний. Средняя суточная доза 10-18 г, максимальная -24 г, для детей - 0,1 г на 1 кг массы тела (детям до 10 лет 0,05 г/кг) в сутки. В случаях необходимости достижения быстрого эффекта на фоне острой гипофибриноге-немии возможно внутривенное капельное введение до 100 мл (50 мг/мл) раствора со скоростью 50-60 кап/мин в течение 15-30 мин. В течение первого часа вво-
дят в дозе 4-5 г (80-100 мл), а затем, при необходимости, по 1 г (20 мл) каждый час в течение не более 8 ч или до момента полной остановки кровотечения. В случае продолжающегося кровотечения вливания 50 мг/мл препарата повторяют каждые 4 ч. Суточная доза 5,0-30,0 г [2, 39].
На фоне приема препарата возможны головокружение, тошнота, диарея, артериальная гипотензия, брадикардия, аритмии. При применении следует учитывать наличие тромбоэмболии в семейном анамнезе или относительных факторов риска венозной тромбоэмболии, а также нарушение функции почек - противопоказания к лечению аминокапроновой кислотой.
Аминометилбензойная кислота является производным аминокапроновой кислоты, оказывает гемостатическое действие путем конкурентного ингибирования тканевых киназ, активирующих превращение плазминогена в плазмин. Стабилизация фибрина сопровождает его отложение в сосудистом русле. Препарат более активен, чем аминокапроновая кислота, и применяют его при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза, а также при тромбоцитопениях. Назначают аминоме-тилбензойную кислоту внутрь по 0,1-0,2 г
3-4 раза в сутки, внутримышечно вводят по 0,05 г (5 мл) от 1 до 3-4 раз в день, при остром генерализованном фибринолизе возможно внутривенное (струйное или капельное) введение 0,05-0,1 г препарата в растворе глюкозы или натрия хлорида.
Транексамовая кислота синтезирована в 1962 г. как изомер-трансформа ами-нокапроновой кислоты - транс4-амино-метилциклогексанкарбоновая кислота. В результате синтеза получился препарат, антифибринолитическая активность которого в 10-20 раз выше, чем у аминокапро-новой кислоты (при сравнении эквивалентных доз) [30].
Препарат ингибирует протеолитические ферменты, активность коллагеназ и других металлопротеиназ. Такое комплексное действие позволяет обеспечить специфическую функцию гемостаза за счет экзогенного эффекта, ускорение гемоста-тической реакции, противошоковое и анти-пролиферативное действие транексамо-вой кислоты (рис. 3).
Подавление образования плазмина под влиянием транексамовой кислоты препятствует секреции кининов и других активных пептидов системы комплемента, участвующих в аллергических реак-
Активатор
J 1_
Плазминоген
,-П_гл
|_Фибрин_|
\ Лизин-связывающий участок
Активатор
J 1_
Плазминоген
,-П_ГЦ
Фибрин
Транексамовая кислота
Активатор J |_ Плазмин
Продукты Продукты
аспада ибрина
аспада ибрина
Активатор „ J
Плазмин К 1
ранексамовая кислота
Рис. 3. Механизм действия транексамовой кислоты
#
циях и воспалении. Экспериментальные и клинические исследования подтвердили анальгетические и противовоспалительные свойства транексамовой кислоты. Показано более чем 2-кратное увеличение порога болевой чувствительности при применении транексамовой кислоты [1, 21]. Однако применение транексамовой кислоты не купирует проявления дисменореи, что следует учитывать при выборе лекарственного средства для лечения пациенток с овуляторными АМК ПП.
Для 80% подавления тканевого активатора плазминогена необходима концентрация транексамовой кислоты в сыворотке 10 мг/л. Высокоэффективная терапевтическая концентрация транексамовой кислоты в плазме составляет 18-20 мг/л. Для получения данной концентрации препарата в сыворотке крови требуется внутривенное введение 10 мг/кг препарата. При пероральном приеме терапевтическая концентрация высокой силы достигается из расчета 25 мг/кг. Транексамовая кислота хорошо всасывается (30-50%), пища не оказывает влияния на ее абсорбцию. Анти-фибринолитическая активность в сыворотке сохраняется до 7-8 ч, в тканях - до 17 ч. При внутривенном введении дозы 10 мг/кг 90% транексамовой кислоты выводится с мочой в неизмененном виде за 24 ч.
Транексамовая кислота может быть использована для лечения острого АМК ПП перорально в дозе 1-1,5 г в течение первого часа терапии, затем по 500 мг-1,5 г 3-4 раза в сутки в течение 4-5 дней. Возможно внутривенное капельное введение в дозе 10-15 мг/кг препарата в разведении 200 мл 0,9% раствора ЫаС! каждые 6-8 ч до остановки кровотечения [27, 29]. Суммарная суточная доза не должна превышать 6 г до полной остановки кровотечения.
При назначении транексамовой кислоты возможны кожная сыпь, зуд, снижение аппетита, тошнота, диарея, изжога, сонливость, нарушение цветового зрения [35]. Однако токсичность препарата низкая,
и необходимость в отмене возникает редко [33]. Нет данных о том, что транексамовая кислота оказывает побочное влияние на функцию печени и обладает тератогенным или канцерогенным влиянием [23, 32, 34].
Противопоказаниями к назначению транексамовой кислоты являются приобретенные нарушения полей зрения, нарушения системы гемостаза при повышении угрозы тромботических состояний или наличие тромбозов в анамнезе.
Долгое время риск возникновения тромбоэмболических осложнений на фоне лечения антифибринолитическими препаратами приводил к отказам врачей от данного лечения. Но данные большинства исследований указывают на безопасность применения ингибиторов фибринолиза при разумном учете противопоказаний. Так, в 2011 г. были опубликованы данные метаанализа, а также данные систематического обзора ассоциации Кохрана (4 РКИ, более 20000 участников) по эффективности и безопасности применения ингибиторов фибринолиза [31]. Согласно заключению этих крупных исследований, отсутствуют достоверные доказательства тромбоза глубоких вен на фоне лечения транексамовой кислотой.
Эти данные подтверждены результатами современных обзоров 2012-2013 гг., в которых четко определено отсутствие доказательств по увеличению частоты тромботических осложнений на фоне применения транексамовой кислоты [26, 38].
В РФ транексамовая кислота входит в Стандарты первичной медико-санитарной и специализированной медицинской помощи несовершеннолетним при маточных кровотечениях пубертатного периода (Приказ Минздрава РФ от 20.12.2012 №1274н) [8, 9].
Согласно заключению FDA (США) (2013 г.), рекомендациям врачей-гинекологов США, а также Российским федеральным рекомендациям по лечению АМК ПП, рекомендовано применение транексамо-
вой кислоты как препарата первой линии выбора [8-10, 13, 18].
Гемостатическое действие антифиб-ринолитических препаратов начинается в первые 2-3 ч их приема. Есть данные о достижении гемостатического эффекта при АМК ПП на фоне приема антифиб-ринолитиков у 90% пациенток в течение первых суток лечения.
В Европе после 1965 г. появились научные обзоры, посвященные эффективности лечения АМК антифибриноли-тиками, в том числе транексамовой кислотой. Препараты транексамовой кислоты для лечения АМК используются во всем мире. В 2005 г. в виде таблетированной формы, а в 2007 г. в виде раствора для внутривенного введения препарат тра-нексамовой кислоты зарегистрирован и начал использоваться для лечения АМК в России.
В России зарегистрированы таблети-рованные формы препарата, содержащие 250 мг или 500 мг в 1 таблетке, и раствор для внутривенного введения, содержащий 50 мг в 1 мл, в виде ампул объемом 5 мл.
Существующая доказательная база подтверждает эффективность применения транексамовой кислоты для лечения АМК у женщин репродуктивного возраста, однако по фактическим результатам применения препарата в подростковом возрасте информации крайне мало.
В Национальном российском руководстве по гинекологии, а также в российских федеральных клинических рекомендациях по ведению больных с АМК ПП рекомендовано применять по 1 г транексамо-вой кислоты 4 раза в сутки (каждые 6 ч) с 1-го по 4-й день менструации, что уменьшает объем кровопотери на 50%. Эту же схему лечения применяют в Европе. В США рекомендован прием 2 таблеток по 650 мг 3 раза в сутки в течение первых 5 дней менструального цикла [4, 7].
Всемирная организация гемофилии (ВОГ) рекомендует профилактическое назначение транексамовой кислоты за
1-2 дня до начала менструации и во время менструального кровотечения всем девушкам с болезнью Виллебранда и другими коагулопатиями. Коррекция дозы транек-самовой кислоты необходима в случае почечной недостаточности [36].
Было проведено несколько исследований по сравнению эффективности разных режимов приема транексамовой кислоты. По данным научного обзора Кох-рана 2004 г., прием транексамовой кислоты в дозе 1200 мг 2 раза/сут, 600 мг 4 раза/сут, а также 1000 мг 4 раза/сут с 1-го по 5-й дни менструального цикла имеют идентичные результаты эффективности лечения без существенных различий в частоте побочных эффектов [17, 20].
В 2010 г. в результате проведенного исследования (США) была подтверждена большая эффективность лечения АМК транексамовой кислотой в дозе 3,9 г/сут в первые 5 дней менструации в течение 6 мес (40,4%; -69,6 мл) по сравнению с группой приема плацебо (8,2%, -12,6 мл), (р<0,001). Помимо благоприятного влияния на объем кровопотери, отмечено достоверно значимое меньшее ограничение физической и социальной активности в группе женщин, получавших лечение транексамовой кислотой (р<0,01) [22].
Данные более позднего плацебо-кон-тролируемого исследования (2012 г.) указали на достоверно большее уменьшение объема кровопотери на фоне лечения препаратом в дозе 3900 мг/сут (2 таблетки по 650 мг 3 раза/сут) (-65,5 мл; 38,6%), а также на фоне лечения препаратом в дозе 1950 мг/сут (1 таблетка по 650 мг 3 раза/сут) (-47,0 мл; 26,1%) по сравнению с плацебо (-3,0 мл; 1,9%). Однако отмечено, что лечение препаратом в дозе 1950 мг/сут уменьшает объем кровопотери менее чем на 50 мл, т.е. меньше параметра, заданного как показатель хорошей эффективности лечения. Объем кровопотери в 4 исследованиях определяли с использованием алкалинового гематинового теста, а еще в двух исследованиях - при оцен-
ке точечных диаграмм объема кровопоте-ри, когда используется балльная система, учитывающая количество использованных средств гигиены и степень их окрашивания кровяными выделениями [37].
Важным аспектом является то, что прием транексамовой кислоты не ведет к полному устранению состояния АМК, а лишь снижает объем ежемесячной кро-вопотери. Так, средняя кровопотеря на фоне лечения транексамовой кислотой составляла более 100 мл, т.е. была выше 80 мл (критерия наличия АМК), но при этом была достоверно ниже кровопотери, выявленной до начала лечения препаратом. После 6-месячного лечения транексамовой кислотой менее половины женщин (43%) имели кровопотерю меньше 80 мл за менструацию. В целом на фоне применения транексамовой кислоты в первые 4-5 дней менструального цикла обильность кровяных выделений снижается у 30-55% пациенток.
#
Таблица 2. Сравнительная оценка эффективности разли кровотечения [27]
На основании научных исследований можно заключить, что использование транексамовой кислоты не менее эффективно, чем лечение АМК мефенамовой кислотой, флурбипрофеном (сокращение объема кровопотери на 24% по сравнению с 53% при лечении транексамовой кислотой), норэтистероном, МПА (большее сокращение объема кровопотери при транексамовой кислоте [на -111, 0 (-178,5; -43,5) мл], интраназальным применением десмопрессина [19, 20, 29].
Фармакоэкономический анализ эффективности лечения АМК указал на повышение качества жизни пациенток при больших затратах на лечение транекса-мовой кислотой по сравнению с плацебо. В то же время на фоне лечения транекса-мовой кислотой происходит повышение качества жизни при меньших затратах по сравнению с лечением НПВП. Проведение фармакоэкономического сравнительного анализа лечения транексамовой
ых медикаментозных средств для остановки маточного
Лекарственный препарат Уменьшение менструального кровотечения Дополнительные свойства Побочное действие (тошнота, головная боль, гастроинтестинальные проявления)
Транексамовая кислота и плацебо Достоверно более выражено на фоне применения транекса-мовой кислоты (различие = 94,0 мл) Значительное уменьшение частоты и выраженности сопутствующих симптомов на фоне применения транексамовой кислоты Нет различий
Транексамовая кислота и оральные про-гестины Достоверно более выражено на фоне применения транекса-мовой кислоты (47-54%), в отличие от оральных прогес-тинов (3,6-32-50% в зависимости от наличия овуляции), (различие = 111,0 мл) Уменьшение частоты и выраженности сопутствующих симптомов на фоне применения транексамовой кислоты Нет различий
Транексамовая кислота и этам-зилат Достоверно более выражено на фоне применения транексамовой кислоты (54%), в отличие от этамзилата (20%) Тенденция к уменьшению частоты и выраженности сопутствующих симптомов на фоне применения транексамовой кислоты Нет различий
Транексамовая кислота и НПВП Достоверное более выражено на фоне применения транексамовой кислоты (53-54%), в отличие от НПВП (20-24%); (различие = 73,0 мл) Нет достоверного различия в облегчении симптомов протекания менструаций Нет различий
34 Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2015, №3
кислотой и КОК, а также прогестинами, оказалось невозможным ввиду отсутствия достоверных данных. Но отмечено, что эффективность лечения прогестагенны-ми препаратами, назначаемыми в течение 21 дня каждого менструального цикла, сопоставима с эффективностью лечения транексамовой кислотой.
Авторы большого количества проведенных исследований указывают на высокую эффективность, безопасность, хорошую переносимость пероральной формы тра-нексамовой кислоты [6, 14, 22].
В России транексамовая кислота вошла в перечень лекарственных препаратов для медицинского применения при маточных кровотечениях пубертатного периода как на амбулаторном, так и на госпитальном этапе [5, 8, 9].
В проведенном нами исследовании по оценке эффективности гемостатической терапии АМК ПП с применением транек-самовой кислоты группа исследования составила 25 пациенток. Диагноз АМК ПП был установлен на основании наличия кровяных выделений из влагалища длительностью более 7 дней при укорочении (менее 21 дня) или удлинении (более 45 дней) менструального цикла. Обильность кровотечения оценивали по количеству использованных гигиенических средств с учетом их впитывающей способности и степени окрашивания кровяными выделениями. Средний возраст пациенток был равен 14,95±2,40 годам. Менструации у обследованных девочек начались в 11-13 лет, что соответствует среднестатистическим параметрам. У 18 (72%) больных маточное кровотечение возникло на фоне нерегулярного менструального цикла с чередованием задержек менструации и маточных кровотечений. На фоне регулярного ритма менструаций кровотечение произошло у 6 пациенток (24%), у 1 больной в АМК ПП перешла первая в жизни менструация (4%). Лечение рецидива маточного кровотечения было проведено чаще (п=22, 86%), чем первого эпизода
АМК ПП (п=3, 13,64%). В 15 эпизодах была проведена гемостатическая терапия АМК ПП, протекавших в виде обильных маточных кровотечений, и в 10 случаях - в виде умеренных или скудных длительных мажущих кровяных выделений из влагалища.
Срок от начала маточного кровотечения до применения с гемостатической целью транексамовой кислоты составлял чаще всего 14 дней (в 75% случаев от 4 до 19 дней).
По заключениям гемостазиограмм у большей части пациенток отмечено состояние изокоагуляции (63%). При этом содержание фибриногена укладывалось в рамки нормативных показателей, ближе к верхней границе нормы. У большинства девочек на фоне кровотечения выявлено повышение АЧТВ, повышение АВР и сниженный показатель ПТИ и индекса тром-бодинамического потенциала, что свидетельствует о состоянии гипокоагуляции, возможной патологии тромбоцитов или недостатке факторов свертывания. При этом время реакции и время образования сгустка ближе к верхней границе нормы, а плотность сгустка крови сильно снижена при нормальном показателе количества тромбоцитов.
Результаты УЗИ органов малого таза не выявили данных за УЗ-патологию органов малого таза. У пациенток отсутствовали полипы эндометрия, а толщина М-эхо составила от 0,3 до 1,3 см (в среднем, 0,67 см). При этом не определено связи между толщиной внутренней оболочки матки и обильностью кровотечения (р=1,00) (табл. 3).
Остановки маточного кровотечения удалось добиться в 91% (п=23) случаев. Выраженное уменьшение обильности кровяных выделений из влагалища происходило уже в течение первых 2 сут лечения [Ме(25;75)=2(1;2) (от 1 до 3 дней)]. Так, в 44% (п=11) случаев обильность кровяных выделений выраженно уменьшилась в первый день, в 48% (п=12) - на второй день лечения. В случае эффективного
Таблица 3. Исходные параметры пациенток группы исследования
Параметр Группа (п=25)
Возраст, годы 14,95±2,40 (11,40-18,49)
Рост, см 164,91±5,63 (156-173)
Масса тела, кг 59,32±18,97 (44-114)
Количество АМК ПП 1,86±1,61 (0-4)
в анамнезе
Возраст менархе, годы 11,83±0,73 (11,00-13,25)
АМК с менархе 1 (4%)
АМК при регулярном цикле 6 (24%)
АМК при чередовании задержек менструаций и кровотечений 18 (72%)
Обильное АМК 15
Умеренная и/или скудная обильность АМК 10
Срок от начала АМК до гемостатической терапии 19,95±31,06 (3-150); 14,00(4,00;19,00)
Гемоглобин 121,86±12,91 (94-141)
Эритроциты 3,89±0,51 (3,00-4,82)
Гематокрит 0,37±0,05 (0,28-0,42)
Тромбоциты 236,60±64,34 (114-346)
Лейкоциты 7,25±2,03 (4,40-11,50)
СОЭ 8,09±3,66 (3,00-17,00)
Фибриноген 3,44±0,66 (1,90-3,80)
АЧТВ 42,88±8,63 (27,00-54,00)
АВРК 75,50±21,92 (60-91)
ПТИ 96,63±6,95 (89-112)
R+k 21,63±9,05 (13-43)
Ма 39,63±2,00 (35-42)
И.Т.П. 11,43±9,67 (6,70-35,00)
АТ 32,75±20,00 (4,00-50,00)
РКМФ: Отрицательный Слабоположительный 11 (44 %) 14 (56%)
Изокоагуляция 16 (64%)
Гипокоагуляция 3 (12%)
Гиперкоагуляция 6 (24%)
лечения транексамовои кислотои полноценный гемостатический эффект был получен в первые сутки у 16% пациенток (п=4), ко вторым суткам кровотечение остановилось еще у 40% больных (п=10), а к третьим суткам лечения был достигнут полноценный гемостаз у оставшихся 36% пациенток (п=9). Лишь в 2 случаях
%
100-, : 8060-_ 40200
Исходно 1-е сутки 2-е сутки 3-и сутки
Рис. 4. Динамика частоты кровяных выделений на фоне гемостаза транексамовой кислотой у девочек с АМК ПП (%)
(8%) прием транексамовой кислоты в течение 3 суток не позволил добиться полного гемостаза и даже уменьшения обильности кровяных выделений, после чего было принято решение о переходе на другой вид терапии (рис. 4).
В первом случае у пациентки 18 лет с ожирением (масса тела 114 кг при росте 170 см) и наличием вегетососудистой дис-тонии кровотечение возникло впервые на фоне регулярного ритма менструаций (менархе в 12 лет). Гипоэстроген-ное АМК ПП (Э2=94 пмоль/л) протекало в виде длительных скудных кровяных выделений при толщине эндометрия 0,4 см к моменту госпитализации на 40-е сутки от момента появления кровяных выделений. Гемостатическая терапия транекса-мовой кислотой не позволила добиться остановки кровотечения, в связи с чем пациентке был проведен гемостаз низ-кодозным пероральным контрацептивным препаратом (КОК) с положительным эффектом. Данные клинические особенности позволяют думать о наличии гипо-таламической дисфункции и о возможной взаимосвязи этого состояния с неэффективностью гемостатической терапии тра-нексамовой кислотой.
У другой девушки уточнение клинико-анамнестических данных позволило выявить выраженную стрессорную реакцию и астенический синдром. Учитывая
обильность кровяных выделений, был проведен эндохирургический гемостаз без эффекта с последующим лечением низкодозными КОК с положительным эффектом.
Медиана дозы транексамовой кислоты, необходимая для достижения полной остановки маточного кровотечения, составила 6 г препарата [Ме(25;75)=6(6;8) г, от 4 до 10 г].
Побочные реакции на фоне гемостати-ческой терапии транексамовой кислотой имели место лишь у 1 пациентки (4,55%) и проявлялись тошнотой, которая была купирована однократным приемом 1 таблетки (10 мг) метоклопрамида.
Следует отметить, что в нашем исследовании не получены данные, свидетельствующие о связи эффективности гемоста-тической терапии транексамовой кислотой с частотой маточных кровотечений в анамнезе пациентки (р=0,063), с обильностью маточного кровотечения [х2=0,01; р=0,936;
Ф 0Ш=0,25(0,01-11,84)], с параметром тол-
щины внутренней оболочки матки на момент кровотечения [х2=0,07; р=0,793, ОШ=0,00(0,00-25,80)]. При этом не возникало никакой разницы в эффективности применения транексамовой кислоты и в зависимости от срока начала лечения маточного кровотечения. Поиск различий или сходства между частотными распределениями категориальных переменных проведен при оценке критерия х2 (хи-квадрат Пирсона) с дополнительным выполнением точного теста Фишера или метода Монте-
Карло в случае ожидаемой вероятности менее 5 в полях таблиц сопряженности. При отсутствии нормального распределения выборки вычисляли медианы и для сравнения выборок использовали непараметрические тесты. Выявленные различия категориальных переменных между группами считали достоверными при величине р<0,05.
Проведенное обследование после остановки маточного кровотечения препаратом транексамовой кислоты позволило выявить, что УЗ-данные осмотра органов малого таза не претерпели каких-либо существенных изменений. Толщина эндометрия также составляла от 0,3 до 1,3 см. У части пациенток толщина М-эхо увеличилась на 0,1-0,2 см к моменту полной остановки маточного кровотечения.
Изучение гемостазиограмм пациенток на момент остановки маточного кровотечения с помощью транексамовой кислоты позволило отметить, что выраженных изменений параметров гемостазиограммы у пациенток за период приема транексамо-вой кислоты не произошло. Отмечено увеличение ПТИ и плотности кровяного сгустка, а также уменьшение времени реакции и времени образования кровяного сгустка у 3 (13,6%) пациенток.
Таким образом, в научных и проведенных нами исследованиях доказана высокая эффективность применения транекса-мовой кислоты, позволяющей обеспечить остановку АМК у 91% девочек пубертатного возраста в течение 3 сут.
Сведения об авторах
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» (Москва) E-mail: [email protected]
Сальникова Ирина Александровна - научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: [email protected]
Литература
#
1. Пырегов А.В., Гурьянов В.А., Кречетова Л.В., Тетруашвили Н.К. Профилактика активации синдрома системной воспалительной реакции при абдоминальном родоразреше-нии беременных с гестозом // Пробл. репродукции. 2006. № 6. С. 108-110.
2. Кулаков В.И., Савельева Г.М., Манухин И.Б. Обильные менструации в пубертатном периоде // Гинекология. Национальное руководство. М., 2009. Глава 17.2. С. 262-268.
3. Чернуха Г.Е., Немова Ю.И. Диагностика и медикаментозная терапия маточных кровотечений с позиций международных рекомендаций. Акуш. и гин. 2013. № 2.
4. Гинекология: национальное руководство. Краткое издание / Под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.И. Кулакова, И.Б. Манухина. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. С. 193-204.
5. Уварова Е.В. Аномальные маточные кровотечения // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2013. № 3. С. 73-88.
6. Уварова Е.В., Веселова Н.М., Мешкова И.П., Сальникова И.А. К вопросу о стандартах диагностики и терапии при маточных кровотечениях пубертатного периода. Рус. мед. журн. 2005. Т. 13, № 1 (225). С 48-52.
7. Клинические рекомендации «Акушерство и гинекология» 4е издание, исправленное и дополненное / Под ред. акад. РАМН Г.М. Савельевой, В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. С. 678-703.
8. Приказ МЗ РФ № 1274н от 09 ноября 2012 г. «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи несовершеннолетним при маточных кровотечениях пубертатного периода».
9. Приказ МЗ РФ № 1426н от 24 декабря 2012 г. «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при маточных кровотечениях пубертатного периода» (зарегистрирован в Минюсте от 13 февраля 2013 г., регистрационный номер 27057).
10. Приказ МЗ РФ № 572н от 12 ноября 2012 года «Порядок оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключение использования вспомогательных репродуктивных технологий»).
11. Александрович Ю.С., Гордеев В.И. Базисная и расширенная реанимация у детей. М.: Сотис, 2007. 160 с.
12. ACOG Committee Opinion No. 349, November 2006: Menstruation in girls and adolescents: using the menstrual cycle as a vital sign // Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 108 (5). Р. 1323-1328.
13. ACOG committee opinion no. 557: Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-
aged women // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 121 (4). P. 891896.
14. ACOG Practice Bulletin No. 136: Management of Abnormal Uterine Bleeding Associated With Ovulatory Dysfunction // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 122. P. 176-185.
15. Brenner P.F. Differential diagnosis of abnormal uterine bleeding // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. Vol. 175. P. 766-769.
16. Chuong C.J., Brenner P.F. Management of abnormal uterine bleeding // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. Vol. 175 (3 Pt. 2). P. 787-792.
17. Freeman E.W. et al. A dose-response study of a novel, oral tranexamic formulation for heavy menstrual bleeding // Am. J. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 205 (4). P. 319.
18. Holland-Hall C. Heavy menstrual bleeding in adolescents. Normal variant or a bleeding disorder? // Contemporary Obstet. Gyn.2013.
19. Leminen H., Hurskainen R. Tranexamic acid for the treatment of heavy menstrual bleeding: efficacy and safety // Int. J. Wom-ens Health. 2012. Vol. 4. P. 413-421.
20. Lethaby A., Farquhar C., Cooke I. Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2004. Issue 2.
21. Levy J.H. Antifibrinolytic therapy: new data and new concepts // Lancet. 2010. Vol. 376 (9734). P. 3-4.
22. Lukes A.S. et al. Tranexamic acid treatment for heavy menstrual bleeding: a randomized controlled trial // Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 116 (4). P. 865-875.
23. Morita H., Tachizawa H., Akimoto T. Evaluation of the safety of tranexamic acid. 3. Teratogenic effects in mice and rats. Oyo Yakuri. 1971. Vol. 5. P. 415-420.
24. Munro M.G., Critchley H.O., Broder M.S. et al. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in non-gravid women of reproductive age // 2011. Vol. 113 (1) P. 3-13.
25. Munro M.G. Abnormal uterine bleeding. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2010. 264 p.
26. Naoulou B., Tsai M.C. Efficacy of tranexamic acid in the treatment of idiopathic and non-functional heavy menstrual bleeding: a systematic review. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2012. Vol. 91 (5). P. 529-537.
27. Nath S., Bhattacharya S. Benefits and risk of pharmacological agents used for the treatment of menorrhagia // Drug Safety. 2004. Vol. 27. P. 75-90.
28. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health, National Institute of Clinical Excellence. Heavy menstrual bleeding. Clinical guideline. London: RCOG Press; 2007.
29. Perriera L., Martin J., Ahuja S.P. Reducing heavy menstrual bleeding: safety and efficacy of tranexamic acid // Clinical Medicine Insights: Women's Health. 2012. Vol. 5. P. 17-22.
30. Roberts I., Shakur H., Coats T., Hunt B. et al. The CRASH-2 trial: a randomised controlled trial and economic evaluation of the effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events and transfusion requirement in bleeding trauma patients. Health Technol Assess. 2013. Vol. 17 (10).
31. Roberts I., Shakur H., Ker K., Coats T. CRASH-2 Trial collaborators Antifibrinolytic drugs for acute traumatic injury // Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan. 19 (1): CD004896.
32. Shimada H., Nagai E., Morita H. et al. Mutagenicity studies of tranexamic acid. Oyo Yakuri, 1979. Vol. 18. P. 165-72.
33. Sparano B. CL 65, 336 Tranexamic acid. Recovery segment of a 1 year oral study in the dog. Postmortem findings. Lederle Laboratories. Confidential Report No. 12, 1972.
34. Takayama S. Carcinogenicity of TS-79 in CDF1 mice. Daiichi Seiyaku Co Ltd, Japan 1975.
35. Theil P.L. Ophthalmological examination of patients in long-term treatment with tranexamic acid. Acta Ophtnalmol. 1981. Vol. 59. P. 237-241.
36. Tranexam [Electronic resourse]. URL: http://www.hemophilia. ru/files/Tranexam_Gemofilia.pdf.
37. Tranexamic acid oral (Lysteda). [Electronic resourse] // National Drug Monograph, 2012. - URL: http://www.pbm.va.gov/ clinicalguidance/drugmonographs / TranexamicAcidOralLysted aDrugMonographJune2012.doc.
38. Wardrop D. Antifibrinolytics (lysine analogues) for the prevention of bleeding in patients with haematological disorders // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013. Issue 7.
References
1. Pyregov A.V., Gur'yanov V.A., Krechetova L.V., Tetruashvili N.K. Prevention of the activation of the systemic inflammatory response syndrome in abdominal delivery of pregnant women with gestosis. Problemy reproduktsii [Problems of Reproduction]. 2006; Vol. 6: 108-10. (in Russian)
2. Kulakov V.I., Savel'eva G.M., Manukhin I.B. Heavy menstruation in adolescents. Gynecology. National leadership. Moscow, 2009. Chapter 17.2: 262-8. (in Russian)
3. Chernukha G.E., Nemova Yu.I. Diagnostics and pharmaco-therapy of abnormal uterine bleeding in light of international treatment guidelines. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2013; Vol. 2. (in Russian)
4. Gynecology: national leadership. Summary / Edited by G.M. Savel'eva, G.T. Sukhikh, V.I. Kulakov, I.B. Manukhin. Moscow: GEOTAR-Media, 2013: 193-204. (in Russian)
5. Uvarova E.V. Abnormal uterine bleeding. Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric and adolescent reproductive health]. 2013; Vol. 3: 73-88. (in Russian)
6. Uvarova E.V., Veselova N.M., Meshkova I.P., Sal'nikova I.A. Anent the standards of diagnosis and therapy for uterine bleeding in adolescents. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian medical journal]. 2005; Vol. 13, N 1 (225): 48-52. (in Russian)
7. Clinical guidelines «Obstetrics and gynaecology», issue 4, revised edition. Edited by Acad. of RAMS G.M. Savel'eva, V.N. Serov, G.T. Sukhikh. Moscow: GEOTAR-Media, 2014: 678-703. (in Russian)
8. Order of the Ministry of health of the Russian Federation № 1274h dated November 9, 2012 "About approval of the standard specialized medical care juvenile uterine bleeding in adolescents". (in Russian)
9. Order of the Ministry of health of the Russian Federation № 1426h dated December 24, 2012 "About approval of the standard of primary health care to children with uterine bleeding in adolescents". (in Russian)
10. Order of the Ministry of health of the Russian Federation № 572h dated November 12, 2012 "The order of rendering of medical aid in obstetrics and gynecology (with the exception of the use of assisted reproductive technologies)". (in Russian)
11. Aleksandrovich Yu.S., Gordeev V.I. Basic and advanced resuscitation in children Moscow: Sotis, 2007. 160 p. (in Russian)
12. ACOG Committee Opinion No. 349, November 2006: Menstruation in girls and adolescents: using the menstrual cycle as a vital sign. Obstet Gynecol. 2006; Vol. 108 (5): 1323-8.
13. ACOG committee opinion no. 557: Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women. Obstet Gynecol. 2013; Vol. 121 (4): 891-6.
14. ACOG Practice Bulletin No. 136: Management of Abnormal Uterine Bleeding Associated With Ovulatory Dysfunction. Obstet Gynecol. 2013; Vol. 122: 176-85.
15. Brenner P.F. Differential diagnosis of abnormal uterine bleeding. Am J Obstet Gynecol. 1996; Vol. 175: 766-9.
16. Chuong C.J., Brenner P.F. Management of abnormal uterine bleeding. Am J Obstet Gynecol. 1996; Vol. 175 (3 Pt. 2): 787-92.
17. Freeman E.W., et al. A dose-response study of a novel, oral tranexamic formulation for heavy menstrual bleeding. Am J Obstet Gynecol. 2011; Vol. 205 (4): 319.
18. Holland-Hall C. Heavy menstrual bleeding in adolescents. Normal variant or a bleeding disorder? Contemporary Obstet. Gyn. 2013.
19. Leminen H., Hurskainen R. Tranexamic acid for the treatment of heavy menstrual bleeding: efficacy and safety. Int J Womens Health. 2012; Vol. 4: 413-21.
20. Lethaby A., Farquhar C., Cooke I. Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2004. Issue 2.
21. Levy J.H. Antifibrinolytic therapy: new data and new concepts. Lancet. 2010; Vol. 376 (9734). P. 3-4.
22. Lukes A.S., et al. Tranexamic acid treatment for heavy menstrual bleeding: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2010; Vol. 116 (4): 865-75.
23. Morita H., Tachizawa H., Akimoto T. Evaluation of the safety of tranexamic acid. 3. Teratogenic effects in mice and rats. Oyo Yakuri. 1971; Vol. 5: 415-20.
24. Munro M.G., Critchley H.O., Broder M.S., et al. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in non-gravid women of reproductive age. Int. J Gynaecol Obstet. 2011; Vol. 113 (1): 3-13.
25. Munro M.G. Abnormal uterine bleeding. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2010: 264 p.
26. Naoulou B., Tsai M.C. Efficacy of tranexamic acid in the treatment of idiopathic and non-functional heavy menstrual bleeding: a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand. 2012; Vol. 91 (5): 529-37.
27. Nath S., Bhattacharya S. Benefits and risk of pharmacological agents used for the treatment of menorrhagia. Drug Safety. 2004; Vol. 27: 75-90.
28. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health, National Institute of Clinical Excellence. Heavy menstrual bleeding. Clinical guideline. London: RCOG Press; 2007.
29. Perriera L., Martin J., Ahuja S.P. Reducing heavy menstrual bleeding: safety and efficacy of tranexamic acid. Clin Med Insights: Women's Health. 2012; Vol. 5: 17-22.
30. Roberts I., Shakur H., Coats T., Hunt B., et al. The CRASH-2 trial: a randomised controlled trial and economic evaluation of the effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events and transfusion requirement in bleeding trauma patients. Health Technol Assess. 2013; Vol. 17 (10).
31. Roberts I., Shakur H., Ker K., Coats T. CRASH-2 Trial collaborators Antifibrinolytic drugs for acute traumatic injury. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan. 19 (1): CD004896.
32. Shimada H., Nagai E., Morita H., et al. Mutagenicity studies of tranexamic acid. Oyo Yakuri. 1979; Vol. 18: 165-72.
33. Sparano B. CL 65, 336 Tranexamic acid. Recovery segment of a 1 year oral study in the dog. Postmortem findings. Lederle Laboratories. Confidential Report No. 12, 1972.
34. Takayama S. Carcinogenicity of TS-79 in CDF1 mice. Daiichi Seiyaku Co Ltd, Japan 1975.
35. Theil P.L. Ophthalmological examination of patients in long-term treatment with tranexamic acid. Acta Ophtnalmol. 1981; Vol. 59: 237-41.
36. Tranexam [Electronic resourse]. URL: http://www.hemophilia. ru/files/Tranexam_Gemofilia.pdf.
37. Tranexamic acid oral (Lysteda). [Electronic resourse]. National Drug Monograph, 2012. - URL: http://www.pbm.va.gov/ clinicalguidance/drugmonographs / TranexamicAcidOralLysted aDrugMonographJune2012.doc.
38. Wardrop D. Antifibrinolytics (lysine analogues) for the prevention of bleeding in patients with haematological disorders. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013. Issue 7.
40 Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2015, №3
