CC BY
107
Репродуктивное здоровье девочки
Сальникова И.А., Уварова Е.В.
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Для корреспонденции
Сальникова Ирина Александровна -научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-42 E-mail: i_salnikova@oparina4.ru
Ингибиторы фибринолиза или прогестины: обоснование выбора препарата для гемостатической терапии при аномальных маточных кровотечениях в пубертатном периоде
В статье приведены критерии выбора препарата для проведения гемостатической терапии при аномальных маточных кровотечениях пубертатного периода (АМК ПП). На основании анализа эффективности применения транексамовой кислоты и дидрогесте-рона предложен алгоритм лечения больных АМК ПП с учетом клинико-анамнестических, лабораторных параметров, а также данных инструментального обследования пациенток. Ключевые слова: аномальное маточное кровотечение, гемостатическая терапия,
пубертатный период, девушки-подростки, менструальный цикл, анти-фибринолитические препараты, ингибиторы фибринолиза, транекса-мовая кислота, гестагены, прогестины, дидрогестерон
Репродукт. здоровье детей и подростков. 2017. № 1. С. 19-36.
Статья поступила в редакцию: 20.12.2016. Принята в печать: 01.02.2017.
Salnikova I.A., Uvarova E.V.
V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
Inhibitors of fibrinolysis or progestins: justification of the choice of the drug in hemostatic therapy of abnormal uterine bleeding in adolescents
The selection criteria of the drug for hemostatic therapy of abnormal uterine bleeding in adolescents are summarized in the article. The analysis of the effectiveness of tranexamic acid and dydrogesterone in adolescents is conducted, so the algorithm of treatment of patients based on data medical history, clinical, laboratory, instrumental data proposed.
Keywords: abnormal uterine bleeding, hemostatic therapy, puberty, adolescents, menstrual cycle, antifibrinolytic drugs, inhibitors of fibrinolysis, tranexamic acid, progestins, dydrogesterone
Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2017; (1): 19-36.
Received: 20.12.2016. Accepted: 01.02.2017.
Аномальные маточные кровотечения пубертатного периода (АМК ПП) - патологические кровотечения из тела и шейки матки, обусловленные функциональными или структурными изменениями эндо- и миометрия у девочек в возрасте от менархе до 17 лет включительно. В структуре гинекологической заболеваемости подростков России АМК ПП выявляют с частотой до 48%. В мировой популяции девушек-подростков частота АМК ПП варьирует от 8 до 30% в разных странах [1-13]. Предложенная экспертами FIGO международная классификация АМК в репродуктивном возрасте отражает наличие или отсутствие причины маточного кровотечения, что облегчает выбор дальнейшей тактики ведения больных [14, 15]. И если при органической патологии (полип, аденомиоз, лейомиома, малигнизация и гиперплазия) как причине АМК ПП выбор дальнейшей тактики ведения пациенток определяется необходимостью устранения структурных объективных причин маточного кровотечения, то выбор оптимального метода лечения пациенток с АМК, причины возникновения которого не поддаются выявлению с помощью методов визуализации и/или гистопатологии, довольно сложен для врача. Коагулопатии, мальформации сосудов, ятрогенные воздействия, овуляторная дисфункция как причины АМК ПП требуют углубленных методов обследования, более пристального изучения анамнеза больных и последующего подбора специфической этио-тропной терапии.
На первом этапе лечения АМК ПП проводят гемостатическую терапию. Хирургические методы лечения у подростков применяют при выявлении органической патологии (полип, миома, узловая форма аденомиоза) как причины АМК ПП. Во всех остальных клинических ситуациях современные рекомендации по лечению этого заболевания приоритетной называют медикаментозную терапию [2, 5, 7, 9, 12, 16-18].
В научных исследованиях подтверждена эффективность в снижении объема кровопотери при АМК ПП транексамовой кислоты, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), комбинированных эстроген-гестагенных пероральных контрацептивных (КОК) и гестагенсодер-жащих препаратов.
Ингибиторы фибринолиза являются препаратами первого выбора у больных с АМК. Препарат транексамовой кислоты (транс-4-аминометилциклогексанкарбоно-вой кислоты) по своей антифибринолити-ческой активности в 10-20 раз превышает активность аминокапроновой кислоты, ингибирует протеолитические ферменты, активность коллагеназ и других металло-протеиназ, ускоряя гемостатическую реакцию, а также усиливая противошоковое и антипролиферативное действие препарата. Под влиянием транексамовой кислоты происходит ингибирование секреции кининов и других активных пептидов системы комплемента, участвующих в аллергических реакциях и воспалении. Анальгетические и противовоспалительные свойства этого ингибитора фибрино-лиза подтверждены в экспериментальных и клинических исследованиях.
Транексамовая кислота хорошо всасывается (30-50%), пища не оказывает влияния на ее абсорбцию. Антифибрино-литическая активность в сыворотке сохраняется до 7-8 ч, в тканях - до 17 ч.
При назначении транексамовой кислоты возможны кожная сыпь, зуд, снижение аппетита, тошнота, диарея, изжога, сонливость, нарушение цветового зрения [19]. Однако токсичность препарата низкая, и необходимость в отмене возникает редко [20-23].
Опубликованные данные исследований (2011 г., метаанализ и систематический обзор Ассоциации Кохрана по эффективности и безопасности применения ингибиторов фибринолиза [24], а также обзоры 2012-2013 гг. [25, 26]) указывают на отсутствие доказательств об увеличении
частоты тромботических осложнений и достоверных доказательств о тромбозе глубоких вен на фоне лечения транексамовой кислотой
Эффективность лечения АМК анти-фибринолитиками описана в европейских обзорах 1965 г. На сегодняшний день препараты транексамовой кислоты для лечения АМК используются во всем мире. В 2005 г. в виде таблетированной формы, а в 2007 г. в виде раствора для внутривенного введения препарат транексамовой кислоты зарегистрирован и начал использоваться для лечения АМК в России.
В РФ транексамовая кислота входит в Стандарты первичной медико-санитарной и специализированной медицинской помощи несовершеннолетним при маточных кровотечениях пубертатного периода (приказ Минздрава РФ от 20.12.2012 № 1274н) [27-29]. Согласно заключению FDA (США) (2013 г.), рекомендациям врачей-гинекологов США, а также Российским федеральным рекомендациям по лечению АМК ПП, применение транексамовой кислоты рекомендовано в качестве препарата первой линии выбора [28-32].
Для лечения острого АМК ПП транексамовая кислота может быть использована перорально в дозе 1-1,5 г в течение первого часа терапии, затем по 500 мг - 1,5 г 3-4 раза в сутки в течение 4-5 дней. Возможно внутривенное капельное введение в дозе 10-15 мг/кг препарата в разведении 200 мл 0,9% раствора NaCl каждые 6-8 ч до остановки кровотечения [33, 34]. Суммарная суточная доза не должна превышать 6 г. Гемостатическое действие ан-тифибринолитических препаратов начинается в первые 2-3 ч их приема. По данным литературы, у 90% пациенток полноценный гемостатический эффект достигается в течение первых суток лечения транекса-мовой кислотой.
Существующая доказательная база подтверждает эффективность применения транексамовой кислоты для лечения АМК у женщин репродуктивного возрас-
та, однако по фактическим результатам применения препарата в подростковом возрасте информации крайне мало.
Препараты прогестерона до настоящего времени являются одними из наиболее часто назначаемых лекарственных средств при АМК в репродуктивном возрасте. На фоне лечения прогестагенными препаратами воздействие эстрогенов на клетки-мишени сводится к минимуму, происходит секреторная трансформация эндометрия с его последующим отторжением при снижении концентрации в крови эстрогенов и прогестерона.
Прогестиновые препараты доступны для перорального, внутриматочного, внут-ривлагалищного или внутримышечного введения. Масляный раствор прогестерона для внутримышечного введения имеет недостатки, связанные с недостаточной очисткой и низкой биодоступностью [8, 9]. Внутриматочное средство, содержащее левоноргестрел, по данным многочисленных исследований, показывает самую высокую эффективность в лечении АМК, но редко применяется для лечения АМК в ПП на территории России. Внут-ривлагалищное использование препарата микронизированного прогестерона также высокоэффективно в лечении АМК, но имеет свои ограничения к применению у девушек с ненарушенной девственной плевой. Таким образом, оптимальный путь введения прогестинов у подростков -пероральный. При этом производные норстероидного ряда, сильно удаленные по химической формуле от прогестерона, оказывают вирилизующее действие и множественные отрицательные системные эффекты, обусловленные образованием метаболитов, приводящих к нарушению обмена липидов, метаболизма глюкозы, водно-электролитным нарушениям. Натуральный прогестерон плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте. В отличие от вышеописанных, препарат, содержащий 10 мг дидрогестерона, имеет высокую биодоступность и стабильные фармакоки-
нетические показатели, не обладает термогенным эффектом, не оказывает отрицательного влияния на функции печени, не влияет на тромбоцитарную агрегацию, активность факторов коагуляции и систему фибринолиза, а также не подавляет овуляцию, но позволяет добиться полноценной секреторной трансформации эндометрия. Создатели дидрогестерона дополнили двойную связь в В-углеродном кольце, а также произвели ретроинверсию атома водорода и метильной группы в молекуле прогестерона, чем повысили сродство дидрогестерона с клеточными рецепторами прогестерона, и в то же время придали препарату свойства, характерные для синтетических прогестинов [9].
Следует отметить, что связь дидрогес-терона и микронизированного прогестерона с многочисленными рецепторами в организме женщин аналогична естественным связям прогестерона, что не препятствует воздействию эстрогенов на клетки-мишени [9].
Клиническая эффективность прогеста-генов может быть ограничена их переносимостью. Из нежелательных побочных реакций на фоне приема прогестинов описаны боли в животе, тошнота, изменение аппетита, головные боли, изменение настроения.
Противопоказаниями к лечению геста-генсодержащими препаратами являются рак молочной железы, гормонально-зависимые неоплазии, активная фаза тромбоза глубоких вен, эмболия легочной артерии на данный момент или в анамнезе, активные или имеющиеся в прошлом артериальные тромбозы, уточненные заболевания печени, беременность, гиперчувствительность к какому-либо компоненту препарата.
Преимущества лечения АМК гестаген-ными препаратами заключаются в относительно низкой стоимости и неинвазивнос-ти лечения.
Описанное в источниках литературы усиление обильности кровяных выделений на фоне лечения гестагенсодер-
жащими препаратами, по мнению многих авторов, способно усугубить тяжесть анемии, привести к развитию выраженных гемостазиологических нарушений и угрожающему жизни ухудшению общего состояния пациентки. Другая точка зрения противников применения прогестинов при АМК ПП заключается в том, что применение гестагенсодержащих препаратов на фоне выраженной пролиферации эндометрия будет неэффективно, так как оно не способно повлиять на патофизиологические механизмы развития заболевания, в обязательном порядке требующего предварительного назначения эстрогенов [38, 45, 49, 50]. Тем не менее, по данным других авторов, использование более высоких доз препарата позволяет успешно достигать полноценного гемоста-тического эффекта при отсутствии про-фузного кровотечения. Описана высокая эффективность применения с гемостати-ческой целью медроксипрогестерона ацетата (МПА) в дозе 20 мг в день 3 раза в день, микронизированного прогестерона по 100-200 мг или дидрогестерона по 10 мг каждые 4 ч или 3 раза в день [35, 51-57].
Вышеуказанные данные позволяют заключить, что применение как ингибиторов фибринолиза, так и прогестинов эффективно в гемостатической терапии АМК ПП, но в изученной литературе не приведены четкие показания или ограничения к применению этих групп препаратов при АМК у подростков.
Таким образом, цель нашего исследования - изучение гемостатической эффективности ингибиторов фибринолиза и гестагенсодержащих препаратов при АМК в пубертатном периоде.
Для выполнения поставленной цели были определены следующие задачи исследования:
1. Описать и оценить клинико-анамнес-тические параметры участниц исследования, а также данные инструментальных и лабораторных методов исследования в изучаемой группе.
2. Провести оценку изменений параметров клинического анализа крови, гемос-тазиограмм и данных ультразвукового исследования органов малого таза на фоне проводимой гемостатической терапии.
3. Провести анализ динамики обильности кровяных выделений из влагалища на фоне проводимого лечения.
4. Выявить нежелательные побочные реакции на фоне проводимой терапии, описать их клинические проявления и частоту возникновения.
5. На основании результата всех вышеизложенных задач исследования определить эффективность гемостатической терапии АМК ПП ингибитором фибринолиза (препарат транексамовой кислоты) и гес-тагенсодержащим препаратом (дидрогес-терон), а также критерии приемлемости каждого препарата для лечения АМК ПП.
Результаты
Эффективность применения с гемоста-тической целью фибринолитических и гес-тагенсодержащих препаратов оценивали у 85 пациенток с АМК ПП. В исследование были включены пациентки в возрасте от 11 до 17 лет. В 1-й группе (n=35) была проведена гемостатическая терапия препаратом транексамовой кислоты в суточной дозе 2 г перорально. Во 2-й группе (n=50) пациентки перорально получали препарат дидрогестерона. В подгруппе 2-А (n=25) дидрогестерон был назначен в суточной дозе 20 мг, в подгруппе 2-Б (n=25) пациентки принимали 30 мг дидрогестерона в сутки.
Критерии включения в группу исследования:
• наличие у пациентки АМК ПП в момент включения в исследование;
• соответствие диагностированного АМК ПП международным критериям этого заболевания;
• возраст от момента менархе до окончания пубертатного периода (до 18 лет);
• информированное согласие на медицинское вмешательство законных
представителей девочек в возрасте до 15 лет или пациенток в возрасте 15 лет и старше;
• отсутствие противопоказаний к применению гормональных препаратов (I-II категория пользователей КОК и прогестагенов, в соответствии с рекомендациями ВОЗ).
Критерии исключения из группы исследования:
• отсутствие у пациентки подтвержденного, согласно международным критериям, АМК ПП;
• возраст пациентки старше 18 лет;
• беременность;
• наличие гемофилических нарушений и/или системных заболеваний в стадии декомпенсации;
• признаки воспалительного процесса в органах малого таза;
• органическая патология половых органов (опухоли и опухолевидные образования яичников, миома матки, эндомет-риоз, полипы эндометрия, патология шейки матки и влагалища);
• системные заболевания в стадии декомпенсации;
• отсутствие информированного согласия на медицинское вмешательство законных представителей девочек в возрасте до 15 лет или пациенток в возрасте 15 лет и старше. Клинико-лабораторные и анамнестические параметры пациенток, а также данные инструментального исследования в изучаемых группах (1-й и 2-й) значимо не отличались (табл. 1, 2).
На фоне лечения дидрогестероном значимых изменений параметров клинического анализа крови и гемостазиограммы не выявлено (n=50, р>0,05) (табл. 3, 4).
При проведении гемостатической терапии транексамовой кислотой, по данным клинического анализа крови, через 5 сут от момента начала приема препарата происходило незначительное снижение уровней эритроцитов, гемоглобина и ге-матокрита, а также отмечено увеличение
Таблица 1. Клинико-анамнестические параметры пациенток 1-й и 2-й групп исследования*
Группа исследования Возраст, годы (М±б; тт-тах) Рост, см (М±б; тт-тах) Масса тела, кг (Ме (25;75); т1п-тах) Число АМК ПП в анамнезе (М±б; т1п-тах) Возраст менархе, годы (М±б; т1п-тах) Срок до начала лечения АМК, дни (Ме (25;75); т1п-тах) Обильность АМК ПП п (%) Характеристика менструального цикла до АМК ПП п (%)
о н ь л и б о умеренное или скудное >5 ы X р я л у г е р >5 ы н р к л у г е р е н е х р а н ш м с К М А
1-я 14,17± 2,31 (11,0017,93) 165,05± 5,51 (156173) 54,00 (47,50; 57,00), (44114) 1,94± 1,51 (0-4) 11,78± 1,13 (9,0013,50) 13,00 (3,00; 19,00) (1-150) 3( 3 СО 8, 6( 2 2 О о о" 2( 7 17, 10 6( 3 2 СП оо 5
2-я 13,94± 162,10± 51,00 1,97± 11,35± 15,00 )
1,48 6,72 (44,50; 1,11 1,13 (5,00; 0
(11,00- (150- 58,00) (0-4) (9,00- 22,00) 0, ,0 ,0 0, о
17,50) 170) (42- 13,70) (1-94) 3( 6( 2( 6(
96) 9 31 0 3 3 7
* - р>0,05 для всей таблицы.
Таблица 2. Данные лабораторных и инструментальных методов обследования пациенток 1-й и 2-й групп исследования*
Возраст, годы Группа исследования Концентрация гормонов в крови
ЛГ, МЕ/л (М±б; тт-тах) ФСГ, МЕ/л (М±б; т1п-тах) эстрадиол, пмоль/л (М±б; т1п-тах) пролактин, мМЕ/л (М±б; тт-тах) кортизол, нмоль/л (М±б; т1п-тах) ДГЭА-С, мкмоль/л (М±б; т1п-тах)
10-11 1-я 10,40±9,82 (4,0020,10) 7,47±1,24 (6,307,80) 154,00± 28,25 (100-167) 258,60± 16,49 (230-275) 330,00± 137,42 (210-550) 3,5±2,08 (1,504,80)
2-я 10,30±9,79 (4,0024,90) 7,25±0,92 (6,607,90) 150,60± 33,19 (102-177) 254,50± 14,85 (244-265) 325,00± 161,61 (203-544) 3,1 ±2,12 (1,604,60)
12-13 1-я 7,25±4,38 (2,8517,20) 6,60±2,57 (4,206,60) 227,45± 76,23 (98-385) 327,24± 88,75 (230-520) 328,50± 105,55 (248-595) 2,3±1,4 (1,604,40)
2-я 7,83±7,11 (2,4625,40) 6,20±1,34 (4,307,90) 233,30± 106,27 (100-393) 339,71 ± 101,92 (244-534) 365,13± 110,63 (251-601) 2,3±1,4 (1,604,40)
14-16 1-я 12,46±6,38 (5,2021,15) 6,34±1,29 (5,307,10) 179,00± 99,72 (80-310) 352,10± 120,45 (220-495) 401,00± 79,85 (307-521) 7,25±3,75 (4,609,90)
2-я 12,38±8,97 (5,6024,90) 6,43±0,99 (5,207,60) 177,00± 93,74 (77-320) 378,20± 123,15 (265-511) 414,200± 82,90 (315-544) 7,25±3,75 (4,609,90)
17-18 1-я 7,42±2,12 (5,4010,60) 5,48±1,98 (4,707,30) 148,50± 85,27 (75-290) 335,00± 128,54 (243-527) 438,00± 138,45 (265-600) 4,30±0,17 (4,104,40)
2-я 7,65±2,62 (5,6012,80) 5,33±1,56 (4,307,60) 166,50± 94,32 (77-320) 384,00± 139,56 (248-534) 441,80± 155,46 (270-601) 4,30±0,17 (4,104,40)
Окончание табл. 2
Возраст, годы Группа исследования Размеры матки, см (М±б; тт-тах) Толщина эндометрия, см (М±б; тт-тах)
длина, мм ширина, мм переднезадний размер, мм
10-11 1-я 44,78±3,26 (41,00-52,00) 30,17±4,27 (22,00-35,00) 46,37±3,12 (44,50-50,00) 1,09±0,66 (0,50-2,10)
2-я 46,86±3,93 (42,00-52,00) 31,14±4,56 (24,00-37,00) 47,29±3,04 (44,00-51,00) 1,06±0,60 (0,50-2,00)
12-13 1-я 48,20±2,64 (45,00-51,00) 30,23±2,18 (27,00-34,00) 42,40±3,75 (33,00-52,00) 0,77±0,37 (0,30-1,40)
2-я 47,30±2,54 (44,00-51,00) 31,60±2,59 (29,00-35,00) 45,30±6,96 (35,00-56,00) 0,73±0,32 (0,30-1,30)
14-16 1-я 49,85±3,92 (43,00-54,00) 35,53±2,27 (31,00-36,00) 46,25±3,63 (41,00-48,00) 0,98±0,63 (0,35-1,70)
2-я 52,80±4,10 (44,00-58,00) 34,40±2,32 (30,00-37,00) 48,10±3,63 (43,00-51,00) 0,93±0,59 (0,30-1,90)
17-18 1-я 49,26±5,78 (43,00-56,00) 30,25±1,23 (30,00-35,00) 42,85±5,13 (37,00-50,00) 0,57±0,23 (0,35-0,75)
2-я 49,37±5,48 (43,00-58,00) 31,88±1,96 (30,00-36,00) 44,75±5,09 (38,00-51,00) 0,51±0,20 (0,30-0,80)
Возраст, годы Группа исследования Размеры правого яичника Объем правого яичника, см3 (М±б; тт-тах) Размеры левого яичника Объем левого яичника, см3 (М±б; тт-тах)
длина, см (М±б; т1п-тах) ширина, см (М±б; т1п-тах) толщина, см (М±б; т1п-тах) длина, см (М±б; т1п-тах) ширина, см (М±б; т1п-тах) толщина, см (М±б; т1п-тах)
10-11 1-я 3,27± 0,34 (2,503,70) 2,15± 0,27 (1,202,50) 2,78± 1,10 (1,504,00) 10,22± 5,84 (4,5519,00) 3,65± 0,83 (2,505,20) 2,48± 0,57 (1,303,60) 3,01± 1,00 (1,704,70) 14,25± 6,20 (3,2822,47)
2-я 3,36± 0,36 (2,803,80) 2,11± 0,50 (1,302,70) 2,57± 1,03 (1,504,00) 9,83± 5,66 (4,6218,00) 4,33± 0,97 (3,005,30) 2,34± 0,68 (1,303,40) 3,01± 1,00 (1,704,20) 16,97± 7,90 (3,6724,89)
12-13 1-я 3,34± 0,27 (2,904,00) 2,11± 0,22 (1,702,50) 2,19± 0,47 (1,603,50) 8,07± 3,17 (5,6013,76) 3,01± 0,89 (2,504,40) 2,39± 0,68 (1,40-3,50) 2,15± 0,96 (1,90-3,60) 8,09± 7,86 (2,3017,90)
2-я 3,46± 0,44 (2,804,00) 2,23± 0,37 (1,702,70) 2,31 ± 0,62 (1,503,60) 9,47± 3,23 (5,3014,56) 3,29± 0,76 (2,204,30) 2,41 0,80 (1,303,40) 2,36± 0,58 (1,703,40) 11,34± 7,83 (2,8024,89)
14-16 1-я 3,24± 0,27 (2,704,20) 2,05± 0,35 (1,253,10) 3,01± 0,75 (1,524,25) 10,46± 6,58 (6,5521,88) 3,41 ± 0,42 (2,754,10) 1,95± 0,47 (1,303,20) 2,90± 1,10 (1,303,80) 10,09± 4,27 (5,7016,20)
2-я 3,66± 0,51 (2,804,50) 2,17± 0,74 (1,303,20) 3,02± 0,84 (1,704,40) 13,22± 7,80 (6,5826,97) 3,39± 0,44 (2,804,00) 1,93± 0,58 (1,303,00) 2,87± 1,05 (1,704,10) 9,67± 4,39 (5,6017,15)
17-18 1-я 3,27± 0,42 (2,604,10) 2,25± 0,48 (1,403,10) 2,56± 1,18 (1,604,20) 9,85± 7,48 (6,8624,66) 3,15± 0,46 (2,504,70) 2,45± 0,74 (1,503,20) 2,10± 0,70 (1,90-3,60) 8,48± 1,64 (6,0310,60)
2-я 3,51 ± 0,53 (2,804,20) 2,39± 0,68 (1,303,20) 2,93± 1,02 (1,904,40) 13,56± 8,46 (7,2926,97) 3,40± 0,76 (2,804,60) 2,30± 0,63 (1,503,00) 2,15± 0,59 (1,703,30) 8,33± 1,64 (6,0310,60)
*- р>0,05 для всей таблицы.
Таблица 3. Динамика гемостазиологических параметров на фоне гемостатической терапии в группах исследования
Показатель Фибриноген, г/л (М±б; тш-тах) Гемостазиограмма
АЧТВ, с (М±б; тш-тах) АВРК, с (М±б; тш-тах) ПТИ, % (М±б; тш-тах) й+к, мм (М±б; тш-тах) Ма, мм (М±б; тш-тах) ИТП, у.е. (М±б; тш-тах) АТ, % (М±б; тш-тах) РКМФ
«-» П (%) «+» П (%)
1-я группа
До лечения 3,57± 0,61 (1,904,65) 38,16± 5,79 (27,0048,00) 76,46± 11,48 (56,0091,00) 88,13± 10,12 (68,60112,00) 20,49± 2,90 (13,0033,00) 48,66± 8,43 (35,0065,00) 11,74± 4,41 (6,7026,50) 57,91± 8,12 (47,0075,00) 28/ 80 7/ 20
На фоне лечения 4,64± 0,78 (2,306,10) 31,17± 6,07 (19,5542,00) 68,72± 10,81 (48,0082,80) 97,14± 12,85 (65,00120,10) 20,69± 2,99 (15,0030,00) 50,26± 5,91 (38,0059,00) 12,20± 3,13 (8,2023,00) 58,86± 7,20 (46,0075,00) 34/ 91,1 1/ 2,9
р <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0,560 0,025 0,141 0,114 0,060
Заключение гемостазиограммы: До лечения На фоне лечения
Изокоагуляция 22 (62,86%) 23 (65,72%)
Гипокоагуляция 5 (14,28%) 3 (8,57%)
Гиперкоагуляция 8 (22,86%) 9 (25,71%)
2-я группа
До лечения 3,43± 0,39 (1,984,36) 35,23± 3,46 (25,0044,00) 70,46± 08,16 (50,0085,00) 89,28± 11,17 (69,80110,00) 20,32± 2,64 (12,0031,00) 49,68± 9,57 (36,0062,00) 12,47± 3,28 (6,6225,55) 55,93± 7,25 (45,0072,00) 58/ 72,5 22/ 27,5
На фоне лечения 3,68± 0,43 (2,155,05) 33,47± 4,13 (21,5543,00) 68,45± 10,12 (50,0081,66) 93,13± 10,23 (66,00113,00) 20,45± 2,37 (13,0029,00) 50,75± 6,86 (37,0060,00) 12,23± 3,45 (7,3823,68) 55,84± 7,18 (45,0074,00) 78/ 97,5 2/ 2,5
р 0,056 0,054 0,062 0,053 0,524 0,067 0,134 0,117 0,062
Заключение гемостазиограммы: До лечения, п (%) На фоне лечения, п (%)
Изокоагуляция 31 (62,00%) 32 (64,00%)
Гипокоагуляция 7 (14,00%) 5 (10,00%)
Гиперкоагуляция 12 (24,00%) 13 (26,00%)
Примечание. Расшифровку аббревиатур см. в тексте.
концентрации тромбоцитов в крови (см. табл. 4). Следует отметить, что уменьшение концентраций гемоглобина, эритроцитов и гематокрита характерно для маточного кровотечения с изменениями гемодинамики и аналогично изменениям в клиническом анализе крови на фоне лечения во 2-й группе. Связать некоторое увеличение уровня тромбоцитов с воздействием транексамовой кислоты в нашем исследовании не представилось возможным, так как и на фоне лечения дидрогестероном происходило некоторое увеличение количества тромбоцитов
в динамике, что свидетельствует скорее о компенсаторной реакции на фоне АМК ПП. При этом изменения описанных лабораторных параметров имеют столь малые величины, что клиническая значимость их маловероятна.
Особый интерес представило изучение гемостазиограмм пациенток 1-й группы (см. табл. 3). У большей части больных с АМК ПП изначально было отмечено состояние изокоагуляции (62,86%). Средние параметры гемостазио- и тромбоэласто-грамм пациенток значимо не отличались от данных по всей группе исследования.
В то же время мы выявили приближенные к верхней границе нормы показатели активированного частичного тромбопласти-нового времени (АЧТВ), АВРК, к нижней границе нормы - протромбиновый индекс, снижение агрегации тромбоцитов при нормальном их количестве и наличии у 7 (20%) пациенток растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ). Все эти изменения указывают на тенденцию к гипокоагуляции, возможную патологию тромбоцитов или недостаток факторов свертывания, а также на активность фиб-ринолиза. Данные тромбоэластограммы позволили выявить уменьшение времени образования сгустка при увеличении его плотности и соответствующем верхним нормативным параметрам уровне индекса тромбодинамического потенциала (ИТП), что свидетельствует об активации внутрисосудистого свертывания на момент наличия маточного кровотечения.
На 8-й день от момента начала лечения препаратом транексамовой кислоты, когда у большей части пациенток (88,57%) уже был получен полноценный гемоста-
тический эффект терапии, показатели гемостазиограммы претерпели изменения. Произошло увеличение количества фибриногена, укорочение АЧТВ и АВРК, увеличение протромбинового индекса, повышение плотности кровяного сгустка при отсутствии изменения во времени образования кровяного сгустка и повышении ИТП. На фоне гемостатической терапии транек-самовой кислотой уменьшалось количество РКМФ, которые остались положительными всего у 1 пациентки. При этом количество тромбоцитов незначительно повышалось при сохранном уровне их агрегации. Таким образом, изменения параметров гемоста-зио- и тромбоэластограммы свидетельствуют о некотором повышении активности свертывающей системы крови на фоне лечения транексамовой кислотой, но при этом средние величины всех изученных показателей не выходили за рамки нормативных параметров.
По данным проведенного в динамике на 4-5-й день лечения транексамовой кислотой ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза, у части паци-
Таблица 4. Изменение параметров клинического анализа крови в динамике на фоне проводимой гемостатической терапии в группах исследования
Показатель Клинический анализ крови
гемоглобин, г/л (Ме (25;75); тш-тах) эритроциты, х1012/л (М±б; тш-тах) гематокрит, л/л (М±б; тш-тах) тромбоциты, х109/л (Ме (25;75); тш-тах) лейкоциты, х109/л (Ме (25;75); тш-тах) СОЭ, мм/ч (М±б; тш-тах)
1-я группа
До лечения 124,00 (86,00; 130,00) 77-139 4,24±0,70 (2,94-5,31) 0,36±0,06 (0,25-0,45) 313,00 (258,00; 346,00) 239-356 5,82 (4,98; 6,45) 4,67-9,55 6,86±4,32 (2,00-17,00)
На фоне лечения 119 (94;124) 79-130 3,95±0,52 (3,10-5,31) 0,34±0,06 (0,24-0,46) 316,00 (268,00; 354,00) 230-400 5,37 (4,62; 6,84) 3,15-12,34 6,23±3,70 (2,00-15,00)
Р 0,024 0,010 0,024 <0,001 0,926 0,166
2-я группа
До лечения 120,00 (90,00; 130,00) 86-141 4,36±0,40 (2,86-5,28) 0,34±0,04 (0,22-0,42) 317,00 (261,00; 349,00) 236-368 5,48 (4,88; 6,56) 4,55-9,43 6,74±4,17 (3,00-15,00)
На фоне лечения 118 (96;126) 90-130 3,95±0,46 (3,20-5,37) 0,24±0,04 (0,18-0,46) 320,00 (271,00; 357,00) 226-412 5,26 (4,56; 6,73) 3,10-12,29 6,18±3,56 (3,00-13,00)
Р 0,025 0,014 0,022 <0,001 0,918 0,153
енток (п=7, 20%) толщина М-эхо увеличилась на 1-2 мм к моменту полной остановки маточного кровотечения, данное изменение эндометрия было характерно для пациенток с изначально тонким внутренним слоем матки. У большей части девушек (п=28, 80%) на фоне гемоста-тической терапии транексамовой кислотой происходило уменьшение внутренней оболочки матки (аналогично процессу отторжения при менструальной реакции) [Д=2,94±0,78 (С1 1,48-3,24), р=0,035] при сохранении значительного разброса по данному показателю от 0,3 до 1,3 см. Размеры и структура яичников за время гемостатической терапии в 1-й группе не претерпели значимых изменений, фолликулярные кисты - уменьшились на 1-3 мм в 20% случаев, остались того же размера, как и до начала лечения, -у 80% пациенток. Кисты желтого тела на фоне лечения у пациенток 1-й группы в динамике у 30% начали свое обратное развитие.
Иная ультразвуковая картина наблюдалась на фоне гемостатической терапии дидрогестероном в отличие от лечения ингибиторами фибринолиза, причем вне зависимости от суточной дозы дид-рогестерона. По данным УЗИ органов малого таза, проведенного на 6-7-й дни
гемостатической терапии, клинически значимых изменений толщины эндометрия у пациенток 2-й группы не выявлено. Величина М-Эхо изменялась на
1 мм [Д=0,58±2,18 (С1 0,09-1,06), f=2,360, р=0,021], что можно объяснить погрешностями в измерении. Размер и структурные характеристики яичников не претерпевали изменения на фоне лечения при их изначально нормальном строении и размерах яичников. Ультразвуковая картина мультифолликулярного или поликистозного типа строения яичников в процессе гемостатической терапии не изменилась. При этом функциональные кисты, выявленные у 12 (24,00%) пациенток [как фолликулярные (у 10 чел.), так и кисты желтого тела (у 2 чел.)], к моменту окончания лечения уменьшались в размере на 5-6 мм [Д=5,53±1,12 (С1 4,99-6,07), р<0,0001], изменяли свою форму с ровной округлой на неправильную форму, что указывало на процесс их обратного развития (рис. 1, 2).
На фоне применения транексамовой кислоты выраженное уменьшение обильности кровяных выделений произошло у 29 (82,4%) пациенток в течение первых
2 сут лечения (М±8=1,83±1,25; 1-7 сут), у 34 человек (97,1%) - в течение 4 сут от начала терапии.
40 35 30 25 20 15 10 5 0
33,46 30,68
* *
1 1
НИИ 4,82 ^^^В
Диаметр кист яичников, мм
Толщина эндометрия, мм
□ До лечения ■ После лечения
* - р <0,05
Рис. 1. Изменение толщины внутренней оболочки матки и диаметра кист яичников на фоне лечения в 1-й группе
Диаметр кист яичников, мм
Толщина эндометрия, мм
□ До лечения ■ После лечения * - р <0,0001
Рис. 2. Изменение толщины внутренней оболочки матки и диаметра кист яичников на фоне лечения во 2-й группе
%
100
! 80-
з
I
^ 60-
О
с с
! 40-
с
5
$ 20-
35 32
30
Исходно
1-е сутки
2-е сутки
3-и сутки
4-е сутки
5-е сутки
6-е сутки
7-е сутки
сутки
9-е сутки
□ Уменьшение выделений
100,00%
48,57%
17,14%
8,57%
0,00%
0,00%
0,00%
■ Полноценный гемостаз
100,00%
93,75%
81,25%
78,13%
62,50%
28,12%
15,62%
6,24%
3,12%
0,00%
Рис. 3. Гистограмма динамики обильности кровяных выделений на фоне лечения в 1-й группе исследования
0
Полноценный гемостаз был достигнут у 32 (91,43%) человек в среднем к 4-5-м суткам лечения (М±8=4,69±1,93; 1-9-е сутки). Средняя гемостатическая доза транексамовой кислоты составила 9 г (M±S=9,38±3,85; 2-18 г) (рис. 3).
В нашем исследовании у 3 (8,57%) пациенток прием транексамовой кислоты в течение 5-7 сут не позволил добиться полного гемостаза, несмотря на уменьшение обильности кровяных выделений в первые 3 сут терапии. В этой ситуации пациенткам был назначен другой вид гемостатической терапии с положительным эффектом. Следует отметить, что при изучении клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных данных пациенток с неэффективным применением транексамовой кислоты обратило на себя внимание совпадение по нескольким параметрам: возраст соответствовал II фазе пубертатного периода (15, 16 и 17,5 лет), маточное кровотечение протекало на фоне пониженного по сравнению с возрастным нормативом уровня эстрадиола, по гемостазиологическим
параметрам выявлена незначительная гипокоагуляция. Следует отметить, что маточное кровотечение у всех пациенток в случае неэффективности применения транексамовой кислоты было остановлено применением КОК. Данное сочетание вышеуказанных факторов может свидетельствовать о недостаточном эстрогенном воздействии на органы-мишени у этих пациенток, отсутствии эффекта от воздействия на механизм ин-гибирования фибринолиза и необходимости применения эстрогенов для остановки АМК ПП.
Кроме того, мы выявили у 2 пациенток состояние, указывающее на дисфункцию центров регуляции в головном мозге (выраженное ожирение и вегетососудистые нарушения, а также сильнейшая стрессовая ситуация и выраженная астения). Однако эти факторы трудно связать с отсутствием эффекта от воздействия антифибринолитическим препаратом. Вероятно, применяемая нами в исследовании суточная доза транексамовой кислоты (2 г), несмотря на эффективность у 91,43%
Таблица 5. Срок достижения полноценного гемостатического эффекта при лечении гестагенсодержащими препаратами*
Подгруппа Сутки гемостатической терапии
исходно/полн. гемостаз 1-е 2-е 3-и 4-е 5-е 6-е
п % п %* п %* п %* п %* п %* п %*
2-А 25/8 100/ 32 1 12,50 0 0,00 1 12,50 3 37,50 2 25,00 1 12,50
2-Б 25/25 100/ 100 0 0,00 4 16,00 3 12,00 7 28,00 8 32,00 3 12,00
Итого 50/37 100/ 74,00 1 2,70 4 10,81 4 10,81 10 27,03 10 27,03 4 10,81
р=0,647
Примечание. * - указано количество человек, у которых на определенные сутки лечения произошла полная остановка АМК ПП; %* - указана часть от числа пациенток с полноценным гемоста-тическим эффектом.
но сутки сутки сутки сутки сутки сутки
Сутки гемостатической терапии □ Подгруппа 2-А ■ Подгруппа 2-Б
Рис. 4. Динамика обильности кровяных выделений на фоне гемостатической терапии гестагенсодержащими препаратами (среди пациенток с полноценным гемостатическим эффектом лечения)
пациенток, в данных 3 наблюдениях была недостаточна и этим пациенткам требовалось назначение 4 г препарата в сутки.
На фоне проводимого лечения препаратом дидрогестерона выраженное уменьшение обильности кровяных выделений произошло на 1-2-е сутки лечения [Ме (25; 75)=1,00 (1,00; 2,00); (1-2)] у 13 (52%) пациенток в подгруппе 2-А и в 1-е сутки лечения у всех пациенток (100%) в подгруппе 2-Б. Полноценный гемостатический эффект был достигнут на 4-е сутки (минимум - 1, максимум -
6 дней; М±8=4,00±1,51) терапии у 8 (32%) человек в подгруппе 2-А, в то время как у 17 (68%) пациенток произошло усиление обильности кровяных выделений на 2-3-и сутки лечения, в связи с чем лечение гестагенсодержащими препаратами было прекращено. В подгруппе 2-Б полноценный гемостатический эффект был получен у 25 (100%) человек, средний срок остановки маточного кровотечения составил 4 сут (М±8=4,12±1,27, от 2 до 6 сут) (табл. 5, рис. 4).
По данным нашего исследования, низкая эффективность применения дидро-гестерона (32%) была связана с суточной дозой препарата (и=68,000; г=-5,024; р<0,0001) (рис. 5).
Следует отметить, что нежелательные реакции на фоне гемостатической терапии транексамовой кислотой имели место лишь у 1 (4,55%) пациентки и проявлялись тошнотой, которая была купирована однократным пероральным приемом 1 таблетки (10 мг) метоклопрамида. Во 2-й группе исследования нежелательные побочные реакции не возникли ни у одной пациентки н а фон е леч ен ия, вне зависим ости от суточной дозы дидрогестерона.
Важным клиническим аспектом является тот факт, что после достижения полноценного гемостатического эффекта
в среднем через 2 дня (М±8=2,25±0,53, тт=2, тах=4) после окончания приема дидрогестерона во всех группах исследования происходила закономерная менс-труальноподобная реакция (ЗМПР), которая протекала у 1/3 девушек в виде умеренных кровяных выделений, а у 2/3 пациенток - в виде обильных кровяных выделений из влагалища, что потребовало дополнительного назначения препарата транексамовой кислоты. Более обильные кровяные выделения после отмены гестагенных препаратов чаще возникали у подростков с признаками гиперплазии эндометрия, по данным УЗИ органов малого таза (г=0,56; р=0,044). Прием транексамовой кислоты в суточной дозе 2-4 г с 3-5-го дня обильной ЗМПР позволил достичь полноценного гемостатического эффекта (средний срок гемостаза - 4 дня) без влияния на процесс полноценного отторжения эндометрия на фоне обильной ЗМПР, что подтверждено данными УЗИ органов малого таза, проведенного на 5-7-й день ЗМПР после отмены гестагенов (толщина эндометрия до ЗМПР составляла 11 мм; после ЗМПР - 4 мм [Д=7,18±4,28 (С1 5,22-8,42), р<0,0001].
Следует отметить, что в нашем исследовании не получены данные, свидетельствующие о связи эффективности гемоста-тической терапии транексамовой кислотой с возрастом пациенток, концентрацией эстрадиола в крови, параметрами гемос-тазио- и тромбоэластограммы (р>0,5), а также с частотой маточных кровотечений в анамнезе пациентки (р=0,063), с обильностью маточного кровотечения [х2=0,01; р=0,936; 0Ш=0,25 (0,01-11,84)], с параметром толщины внутренней оболочки матки на момент кровотечения (г Р1гвоп=0,354; р=0,040). Не возникало никакой разницы в эффективности применения транекса-мовой кислоты в зависимости от срока начала лечения пациентки с маточным кровотечением.
Оценка эффективности гемостатичес-кой терапии дидрогестероном позволила
35
со н 30
О
е 25
о-У 20
1Ч ^ 15
а 10
з
5
( 1
и = 68,000; 1=-5,024; р <0,0001
Полноценный гемостаз
Отсутствие гемостатического эффекта
Рис. 5. Различие в средней суточной дозе дидрогестерона в группах с полноценным ге-мостатическим эффектом и отсутствием эффекта от проводимой терапии
заключить, что возраст пациентки, частота маточных кровотечений в анамнезе, обильность маточного кровотечения, толщина эндометрия, наличие структурных изменений в яичниках (фолликулярная киста, киста желтого тела, мультифолли-кулярный или поликистозный тип строения яичников), уровень половых гормонов (ФСГ, ЛГ, эстрадиол) не связаны с эффективностью гемостатического лечения (р>0,5). Низкая эффективность применения дидрогестерона (32%) связана с суточной дозой препарата (и=68,000; г=-5,024; р<0,0001). При этом более длительный срок применения дидрогестерона (8 дней) в суточной дозе 20 мг не приводил к повышению эффективности лечения.
Заключение
Таким образом, в проведенном исследовании применения как транексамо-вой кислоты в суточной дозе 2 г, позволяющей обеспечить остановку АМК у 91,43% девочек пубертатного возраста в среднем в течение 4-5 сут, так и дидрогестерона в суточной дозе 30 мг, позволяющего достигнуть полноценного гемостатического эффекта у 100% пациенток в среднем в течение первых 4 сут лечения. Гемостатическую терапию транексамовой кислотой и дидрогестеро-
о
ном при отсутствии противопоказаний к применению препаратов можно проводить с высокой эффективностью для лечения АМК ПП без учета определенных клинико-лабораторных характеристик АМК ПП. Тем не менее при выборе одного из вышеуказанных лекарственных средств для проведения лечения АМК ПП следует обращать внимание на особенность изменения толщины эндометрия. Процесс отторжения эндометрия происходит аналогично физиологическому процессу менструальной реакции на фоне гемостатической терапии транекса-мовой кислотой, в то время как за период лечения дидрогестероном процесс отторжения эндометрия резко замедляется, но происходит секреторная трансформация внутренней оболочки матки, что в последующем позволяет получить
полноценное отторжение эндометрия при закономерной менструальноподобной реакции на отмену дидрогестерона. Поэтому гемостатическая терапия дидрогестеро-ном может быть рекомендована при необходимости оценки состояния эндометрия (при УЗИ органов малого таза, гистероскопии) для исключения или подтверждения наличия полипа эндометрия, очаговой гиперплазии эндометрия, хронического эндометрита.
Важным выводом данной работы также является доказательство неэффективности гемостатической терапии дидрогес-тероном в суточной дозе 20 мг, когда в большинстве наблюдений (68%) получить полноценный гемостатический эффект было невозможно, а обильность маточного кровотечения увеличивалась.
Сведения об авторах
Сальникова Ирина Александровна - научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: i_salnikova@oparina4.ru
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» (Москва) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru
Литература
1. Алиева H.A., Кантаева Д.К., Омаров С.-М.А. Менструальная функция у девушек-подростков с ожирением // Материалы VIII Российского форума «Мать и дитя». М., 2006. С. 314-315.
2. Веселова Н.М. Маточные кровотечения пубертатного периода (патогенез, диагностика, лечение) : дис. ... д-ра мед. наук. М., 2007. 248 с.
3. Кузнецова М.Н. Ювенильные маточные кровотечения // Руководство по эндокринной гинекологии / под ред. Е.М. Вихляевой. М. : Мед. информ. агентство, 2006. С. 274-2 92.
4. Левитина Е.И., Рухляда H.H., Фридман Д.Б. Усовершенствование дифференциальной диагностики маточных крово-
течений // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». М., 2005. С. 434.
5. Heavy menstrual bleeding. Clinical Guideline. [Electronic resource] // National Collaborating Centre for Women's and Children's Health, National Institute of Clinical Excellence. London, 2007. 250 p. URL: http://www.nice.org.uk/nicemedia/ live/11002/30401/30401 .pdf.
6. Philipp C.S., Miller C.H., Faiz A. et al. Screening women with menorrhagia for underlying bleeding // Haemophilia. 2005. Vol. 11, N 5. P. 497-503.
7. Калашникова, И.В. Оптимизация патогенетической терапии дисфункциональных маточных кровотечений пубер-
татного периода : дис. ... канд. мед. наук. Белгород, 2009. 141 с.
8. Shivharea S.B., Bulmera J.N., Innesa B.A. et al. Menstrual cycle distribution of uterine natural killer cells is altered in heavy menstrual bleeding // J. Reprod. Immunol. 2015. Vol. 112. P. 88-94.
9. Zia A., Rajpurkar M. Challenges of diagnosing and managing the adolescent with heavy menstrual bleeding // Thromb. Res. 2016. Vol. 143. P. 91-100.
10. Adeyemi-Fowode О.А., Xiomara M.S., Dietrich J.E., Srivaths L. Levonorgestrel-Releasing Intra-Uterine Device Use in Adolescent Females with Heavy Menstrual Bleeding and Bleeding Disorders: Single Institution Review // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2015.14 p.
11. Pecchioli Y., Oyewumi L., Allen L.M., Kives S. The Utility of Routine Ultrasound in the Diagnosis and Management of Adolescents with Abnormal Uterine Bleeding // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2016. P. 1-4.
12. Whitaker L., Critchley H.O.D. Abnormal uterine bleeding // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2016. Vol. 34. P. 54-65.
13. Sharma I., Singh N., Mansukhani Ch., Gujral K. Adolescent abnormal uterine bleeding - The PALM COEIN approach // Curr. Med. Res. Pract. 2015. Vol. 5, N 3. P. 105-109.
14. Чернуха Г.Е., Немова Ю.И. Диагностика и медикаментозная терапия маточных кровотечений с позиций международных рекомендаций // Акуш. и гин. 2013. № 2. С. 12-17.
15. Munro M.G., Critchley H.O., Broder M.S. et al. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in non-gravid women of reproductive age // 2011 Apr. Vol. 113, N 1. P. 3-13.
16. Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women. Committee Opinion No. 557. American College of Obstetricians and Gynecologists // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 121. P. 891-896.
17. Bradley L.D., Gueye N.-A. The medical management of abnormal uterine bleeding in reproductive-aged women // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 214, N 1. P. 31-44.
18. Huguelet P.S., Buyers E.M., Lange-Liss J.H., Scott S.M. Treatment of acute abnormal uterine bleeding in adolescents: what are providers doing in various specialties? // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2016. Vol. 29. P. 286-291.
19. Theil P.L. Ophthalmological examination of patients in long-term treatment with tranexamic acid // Acta Ophtnalmol. 1981. Vol. 59. P. 237-241.
20. Sparano B. CL 65, 336 Tranexamic acid. Recovery segment of a 1 year oral study in the dog. Postmortem findings. Lederle Laboratories Confidential Report No. 12, 1972.
21. Morita H., Tachlzawa H., Aklmoto T. Evaluation of the safety of tranexamic acid. 3. Teratogenic effects in mice and rats // Oyo Yakuri. 1971. Vol. 5. P. 415-420.
22. Shimada H., Nagai E., Morita H. et al. Mutagenicity studies of tranexamic acid // Oyo Yakuri. 1979. Vol. 18. P. 165-172.
23. Takayama S. Carcinogenicity of TS-79 in CDF1 mice. Daiichi Seiyaku Co Ltd, Japan, 1975.
24. Roberts I., Shakur H., Ker K., Coats T.; CRASH-2 Trial collaborators. Antifibrinolytic drugs for acute traumatic injury // Cochrane Database Syst. Rev. 2011 Jan 19. Vol. 1: CD004896.
25. Naoulou B., Tsai M.C. Efficacy of tranexamic acid in the treatment of idiopathic and non-functional heavy menstrual bleeding: a systematic review // Acta Obstet. Gynecol. Scand.
2012. Vol. 91, N 5. P. 529-537.
26. Wardrop D. Antifibrinolytics (lysine analogues) for the prevention of bleeding in patients with haematological disorders // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 7.
27. Уварова Е.В. Аномальные маточные кровотечения // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2013. № 3. С. 73-88.
28. Приказ МЗ РФ № 1274н от 09 ноября 2012 г. «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи несовершеннолетним при маточных кровотечениях пубертатного периода».
29. Приказ МЗ РФ № 1426н от 24 декабря 2012 г. «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при маточных кровотечениях пубертатного периода» (зарегистрирован в Минюсте от 13 февраля 2013 г., регистрационный номер 27057).
30. ACOG Committee Opinion No. 557: Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 121, N 4. P. 891-896.
31. Holland-Hall C. Heavy menstrual bleeding in adolescents. Normal variant or a bleeding disorder? // Contemporary OB/GYN.
2013. Jan.
32. Приказ МЗ РФ № 572н от 12 ноября 2012 г. «Порядок оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология" (за исключение использования вспомогательных репродуктивных технологий»).
33. Roy S., Bhattacharya S. Benefits and risk of pharmacological agents used for the treatment of menorrhagia // Drug Saf. 2004. Vol. 27. P. 75-90.
34. Perriera L., Martin J., Ahuja S.P. Reducing heavy menstrual bleeding: safety and efficacy of tranexamic acid // Clin. Med. Insights Women's Health. 2012. Vol. 5. P. 17-22.
35. Holland-Hall C. Heavy menstrual bleeding in adolescents: Normal variant or a bleeding disorder? [Electronic resource] // Contemporary OB/GYN, 2013. URL: http://contemporaryob-
gyn.modernmedicine.com/contemporary-obgyn/news/user-defined-tags/menstruation/heavy-menstrual-bleeding-adol es-cents.
36. Lethaby A., Farquhar C., Cooke I. Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. 2004. Vol. 2.
37. Lukes A.S., Kouides P.A., Moore K.A. Tranexamic acid: a novel oral formulation for the treatment of heavy menstrual bleeding // Womens Health (Lond., Engl.). 2011. Vol. 7, N 2. P. 151-158.
38. Hrometz S.L. Oral modified-release tranexamic acid for heavy menstrual bleeding // Ann. Pharmacother. 2012. Vol. 46, N 7-8. P. 1047-1053
39. Casablanca Y. Management of dysfunctional uterine bleeding // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2008. Vol. 35. P. 219-234.
40. Кулаков В.И., Савельева Г.М., Манухин И.Б. Обильные менструации в пубертатном периоде // Гинекология : национальное руководство. М., 2009. Гл. 17.2. С. 262-268.
41. O'Donovan P.J., Miller C.E. Modern Management of Abnormal Uterine Bleeding. London : Informa Healthcare, 2008. 394 p.
42. Defendi G.L. et al. Dysfunctional uterine bleeding in pediatrics medication [Electronic resource] // Medscape. Updated: Apr 3, 2013. URL: http://emedicine.medscape.com/article/953078-medication
43. Fraser I.S., McCarron G. Randomized trial of 2 hormonal and 2 prostaglandin-inhibiting agents in women with a complaint of menorrhagia // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 1991. Vol. 31, N 1. P. 66-70.
44. Hill A.D. Abnormal uterine bleeding: avoid the rush to hysterectomy // J. Fam. Pract. 2009. Vol. 58, N 3. P. 136-142.
45. Lethaby A., Duckitt K., Farquhar C. Non-steroidal antiinflammatory drugs for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 1.
46. Hartmann K.E. et al. Primary care management of abnormal uterine bleeding [Electronic resource] // Comparative Effectiveness Review No. 96. AHRQ (Agency for health-
care research and quality), publication No. 13-EHC025-EF, 2013. URL: http://www.effectivehealthcare.ahrq.gov/ehc/ products/340/1431/Abnormal-Uterine-Bleeding-Executive-130321.pdf
47. Farquhar C., Brown J. Oral contraceptive pill for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 4.
48. Lethaby A., Irvine G.A., Cameron I.T. Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. Vol. 1.
49. Hickey M., Higham J.M., Fraser I. Progestogens with or without oestrogen for irregular uterine bleeding associated with anovu-lation // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 9.
50. Вдовиченко Ю.Л., Гопчук Е.Н. Применение утрожестана в лечении дисфункциональных маточных кровотечений // Рос. вестн. акуш.-гин. 2006. № 1. С. 39-41.
51. Коколина В.Ф., Нафталиева Д.И. Диагностика и лечение маточных кровотечений у девочек [Электронный ресурс] // Леч. врач. 2010. № 03. URL: http://www.lvrach. ru/2010/03/12362033/
52. Саидова Р.А., Федина Е.В., Макацария А.Д. Основные принципы гормональной коррекции нарушений менструальной функции у больных репродуктивного периода с рецидивирующими дисфункциональными маточными кровотечениями. М., 2008. 33 с.
53. James A.H. et al. Evaluation and management of acute menorrhagia in women with and without underlying bleeding disorders: consensus from an international expert panel // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011. Vol. 158. P. 124-134.
54. Management of abnormal uterine bleeding associated with ovulatory dysfunction. Practice Bulletin No. 136. American College of Obstetricians and Gynecologists // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 122. P. 176-185.
References
1. Alieva N.A. Kantaeva D.K., Omarov S.-M.A. Menstrual function in obese adolescents. Materialy VIII Rossiyskogo foruma "Mat' i ditya" [Mother and Child. Proceedings of VIII Regional Scientific forum]. Moscow, 2006: 314-5. (in Russian)
2. Veselova N.M. Uterine bleeding in adolescence (pathogenesis, diagnosis, treatment). Diss. Moscow, 2007: 248 p. (in Russian)
3. Kuznetsova M.N. Juvenile uterine bleeding. Manual Endocrine Gynecology. Edited by E.M. Vikhlyaeva. Moscow: MIA, 2006: 274-92. (in Russian)
4. Levitina, E.I., Ruchlyada N.N., Fridman D.B. Improving differential diagnostic of uterine bleeding. Materialy VI Rossiyskogo foruma "Mat' i ditya" [Mother and Child. Proceedings of VIII Regional Scientific forum]. Moscow, 2005: 434. (in Russian)
5. Heavy menstrual bleeding. Clinical Guideline. [Electronic resourse]. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health, National Institute of Clinical Excellence. London, 2007. 250 p. URL: http://www.nice.org.uk/nicemedia/ live/11002/30401/30401 .pdf.
6. Philipp C.S., Miller C.H., Faiz A., et al. Screening women with menorrhagia for underlying bleeding. Haemophilia. 2005; 11 (5): 497-503.
7. Kalashnikova, I.V. Optimization of pathogenetic therapy of dysfunctional uterine bleeding in adolescents: Diss. Belgorod, 2009: 141 p. (in Russian)
8. Shivharea S.B., Bulmera J.N., Innesa B.A., et al. Menstrual cycle distribution of uterine natural killer cells is altered in heavy menstrual bleeding. J Reprod Immunol. 2015; 112: 88-94.
9. Zia A., Rajpurkar M. Challenges of diagnosing and managing the adolescent with heavy menstrual bleeding. Thrombos Res. 2016; 143: 91-100.
10. Adeyemi-Fowode O.A., Xiomara M.S., Dietrich J.E., Srivaths L. Levonorgestrel-releasing intra-uterine device use in adolescent females with heavy menstrual bleeding and bleeding disorders: single institution review. J Pediatr Adolesc Gyn. 2015:14 p.
11. Pecchioli Y., Oyewumi L., Allen L.M., Kives S. The Utility of Routine Ultrasound in the Diagnosis and Management of Adolescents with Abnormal Uterine Bleeding. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2016: 1-4.
12. Whitaker L., Critchley H.O.D. Abnormal uterine bleeding. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2016; 34: 54-65.
13. Sharma I., Singh N., Mansukhani Ch., Gujral K. Adolescent abnormal uterine bleeding - The PALM COEIN approach. Curr Med Res Pract. 2015; 5 (3): 105-9.
14. Chernucha G.E., Nemova Yu.I. Diagnostic and treatment of uterine bleeding. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2013; 2.
15. Munro M.G., Critchley H.O., Broder M.S., et al. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in non-gravid women of reproductive age. Int J Gynaecol Obstet. 2011; 113 (1): 3-13.
16. Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women. Committee Opinion N 557. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol. 2013; 121: 891-6.
17. Bradley L.D., Gueye N.-A. The medical management of abnormal uterine bleeding in reproductive-aged women. Am J Obstet Gynecol. 2016; 214 (1): 31-44.
18. Huguelet P.S., Buyers E.M., Lange-Liss J.H., Scott S.M. Treatment of acute abnormal uterine bleeding in adolescents: what are providers doing in various specialties? J Pediatr Adolesc Gynecol. 2016; 29: 286-91.
19. Theil P.L. Ophthalmological examination of patients in long-term treatment with tranexamic acid. Acta Ophtnalmol. 1981; 59:237-41.
20. Sparano B. CL 65, 336 Tranexamic acid. Recovery segment of a 1 year oral study in the dog. Postmortem findings. Lederle Laboratories Confidential Report No. 12, 1972.
21. Morita H., Tachizawa H., Akimoto T. Evaluation of the safety of tranexamic acid. 3. Teratogenic effects in mice and rats. Oyo Yakuri. 1971; 5: 415-20.
22. Shimada H., Nagai E., Morita H., et al. Mutagenicity studies of tranexamic acid. Oyo Yakuri. 1979; 18: 165-72.
23. Takayama S. Carcinogenicity of TS-79 in CDF1 mice. Daiichi Seiyaku Co Ltd, Japan, 1975.
24. Roberts I., Shakur H., Ker K., Coats T.; CRASH-2 Trial collaborators. Antifibrinolytic drugs for acute traumatic injury. Cochrane Database Syst. Rev. 2011 Jan 19. Vol. 1: CD004896.
25. Naoulou B., Tsai M.C. Efficacy of tranexamic acid in the treatment of idiopathic and non-functional heavy menstrual bleeding: a systematic review. Acta Obstet Gynecol. Scand. 2012; Vol. 91 (5): 529-37.
26. Wardrop D. Antifibrinolytics (lysine analogues) for the prevention of bleeding in patients with haematological disorders. Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 7.
27. Uvarova E.V. Abnormal uterine bleeding. Reproduktivnoe zdo-rove detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2013; (3): 73-88. (in Russian)
28. Russian Ministry of Health Order № 1274n from November 9, 2012 «On approval of a minor standard of specialized medical care for uterine bleeding of puberty». (in Russian)
29. Order of the Ministry of Health of Russia number 1426n of December 24, 2012 «On approval of the standard of primary health care for children with uterine bleeding puberty» (registered in the Ministry of Justice dated 13 February 2013, the registration number 27057). (in Russian)
30. ACOG Committee Opinion No. 557: Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women. Obste. Gynecol. 2013; 121 (4): 891-6.
31. Holland-Hall C. Heavy menstrual bleeding in adolescents. Normal variant or a bleeding disorder? Contemporary OB/GYN. 2013. Jan.
32. Order of the Ministry of Health of Russia № 572n dated November 12, 2012 «The procedure for the provision of medical care on the profile of "Obstetrics and Gynecology" (except for the use of assisted reproductive technologies)». (in Russian)
33. Roy S., Bhattacharya S. Benefits and risk of pharmacological agents used for the treatment of menorrhagia. Drug Saf. 2004; 27: 75-90.
34. Perriera L., Martin J., Ahuja S.P. Reducing heavy menstrual bleeding: safety and efficacy of tranexamic acid. Clin Med Insights Women's Health. 2012; 5: 17-22.
35. Holland-Hall C. Heavy menstrual bleeding In adolescents: Normal variant or a bleeding disorder? [Electronic resource]. Contemporary OB/GYN, 2013. URL: http://contemporaryob-gyn.modernmedicine.com/contemporary-obgyn/news/user-defined-tags/menstruation/heavy-menstrual-bleeding-adoles-cents.
36. Lethaby A., Farquhar C., Cooke I. Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst. Rev. 2004. Vol. 2.
37. Lukes A.S., Kouides P.A., Moore K.A. Tranexamic acid: a novel oral formulation for the treatment of heavy menstrual bleeding. Womens Health (Lond. Engl.). 2011; 7 (2): 151-8.
38. Hrometz S.L. Oral modified-release tranexamic acid for heavy menstrual bleeding. Ann Pharmacother. 2012; 46 (7-8): 1047-53.
39. Casablanca Y. Management of dysfunctional uterine bleeding. Obstet Gynecol Clin North Am. 2008; 35: 219-34.
40. Kulakov V.l., Savel'eva G.M., Manukhin I.B. Profuse menstruation in puberty. Gynecology: National Guidelines. Moscow, 2009. Chapter 17.2: 262-8. (in Russian)
41. O'Donovan P.J., Miller C.E. Modern Management of Abnormal Uterine Bleeding. London: Informa Healthcare, 2008: 394 p.
42. Defendi G.L., et al. Dysfunctional uterine bleeding in pediatrics medication [Electronic resource]. Medscape. Updated: Apr 3, 2013. URL: http://emedicine.medscape.com/article/953078-medication
43. Fraser I.S., McCarron G. Randomized trial of 2 hormonal and 2 prostaglandin-inhibiting agents in women with a complaint of menorrhagia. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1991; 31 (1): 66-70.
44. Hill A.D. Abnormal uterine bleeding: avoid the rush to hysterectomy. J Fam Pract. 2009; 58 (3): 136-42.
45. Lethaby A., Duckitt K., Farquhar C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 1.
46. Hartmann K.E., et al. Primary care management of abnormal uterinebleeding [Electronicresource]. Comparative Effectiveness Review No. 96. AHRQ (Agency for healthcare research and quality), publication No. 13-EHC025-EF, 2013. URL: http:// www.effectivehealthcare.ahrq.gov/ehc/products/340/1431/ Abnormal-Uterine-Bleeding-Executive-130321.pdf
47. Farquhar C., Brown J. Oral contraceptive pill for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 4.
48. Lethaby A., Irvine G.A., Cameron I.T. Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst. Rev. 2008. Vol. 1.
49. Hickey M., Higham J.M., Fraser I. Progestogens with or without oestrogen for irregular uterine bleeding associated with anovulation. Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 9.
50. Vdovichenko, Yu.L. E.N. Gopchuk. The use of utrogestane in the treatment of dysfunctional uterine bleeding. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa [Russian Messenger of Obstetrician-Gynecologist]. 2006; 1: 39-41. (in Russian)
51. Kokolina V.F., Naftalieva D.I. Diagnosis and treatment of uterine bleeding in gils. Lechashchiy vrach [Attending Physician]. 2010; Vol. 03. Available at: http://www.lvrach.ru/2010/03/12362033/ (in Russian)
52. Saidova R.A., Fedina E.V., Makatsaria A.D. Basic principles of hormonal correction of menstrual cycle in patient with reccurent dysfunctional uterine bleeding. Moscow, 2008: 33 p. (in Russian)
53. James A.H., et al. Evaluation and management of acute menorrhagia in women with and without underlying bleeding disorders: consensus from an international expert panel. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011; 158: 124-34.
54. Management of abnormal uterine bleeding associated with ovulatory dysfunction / Practice Bulletin N 136. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol. 2013; 122: 176-85.
