Аномальные маточные кровотечения пубертатного периода Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Уварова Е.В.1, 2

1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии

и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России

2 Институт профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Для корреспонденции

Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им.акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: (495) 438-85-09 E-mail: [email protected]

Аномальные маточные кровотечения пубертатного периода*

Аномальные маточные кровотечения пубертатного периода - это кровотечения, не соответствующие нормальной менструации и возникающие у девочек с возраста менархе до 17 лет. Эта проблема имеет большое социальное значение, поскольку влияет на их будущую репродуктивную способность, поэтому важно вовремя диагностировать заболевание и назначить соответствующее лечение.

Ключевые слова: аномальные маточные кровотечения, пубертатный период, менархе

Репродукт. здоровье детей и подростков. 2018. № 1. С. 64-91.

Статья поступила в редакцию: 30.01.2018. Принята в печать: 21.02.2018.

* Данная статья подготовлена на основе электронного учебного модуля «Аномальные маточные кровотечения»: http://www.rosmedlib.ru/book/07-MOD-0309.html.

Uvarova E.V1, 2

1 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow

2 Institute of Professional Education of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Abnormal uterine bleeding in puberty

Abnormal uterine bleeding in puberty - a bleeding from the uterus that does not correspond to normal menstruation and occurs in girls from the age of menarche to 17 years. This problem has a great social importance because it effects on the future reproductive ability, so it is important to diagnose the disease in time and to prescribe appropriate treatment. Keywords: abnormal uterine bleeding, puberty, menarche

Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2018; (1): 64-91.

Received: 30.01.2018. Accepted: 21.02.2018.

Определение

Аномальные маточные кровотечения пубертатного периода - кровотечения из матки, не соответствующие параметрам нормальной регулярной менструации (5-80 мл/4-8 суток/каждые 21-45 дней), вызывающие физический и психический дискомфорт у девочек-подростков с возраста менархе до 17 лет включительно.

Код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10)

N92.2 Избыточные менструации в пубертатном периоде, в том числе: чрезмерное кровотечение, ассоциированное с установлением менструаций, пубертатная менор-рагия, пубертатные кровотечения.

Эпидемиология

Частота аномальных маточных кровотечений пубертатного периода в структуре гинекологических заболеваний детского и подросткового возраста колеблется от 10 до 37,3%. Свыше 50% всех обращений девочек-подростков к гинекологу составляют маточные кровотечения пубертатного периода. Почти 95% всех влагалищных кровотечений пубертатного периода обусловлено аномальными маточными кровотечениями. Наиболее часто аномальные маточные кровотечения возникают у девочек-подростков в течение первых 3 лет после менархе.

Наиболее тяжелые осложнения аномальных маточных кровотечений пубертатного периода - синдром острой крово-потери, который, однако, редко приводит к летальным исходам у соматически здоровых девочек, а также анемический синдром, выраженность которого определяется интенсивностью аномальных маточных кровотечений пубертатного периода и его длительностью. Летальность у девочек-подростков с аномальными маточными кровотечениями пубертатного периода чаще всего обусловлена острыми полиорганными нарушениями в результате

тяжелой анемии и гиповолемии, осложнениями переливания нативной крови и ее компонентов, развитием необратимых системных нарушений на фоне хронической железодефицитной анемии у девочек с длительными и рецидивирующими маточными кровотечениями.

Профилактика

Доказательные данные о профилактике маточных кровотечений пубертатного периода отсутствуют. В целях предупреждения развития аномальных маточных кровотечений пубертатного периода целесообразно выделение групп девочек-подростков, имеющих риск длительного сохранения ановуляторных менструальных циклов. В их числе:

• девочки, менструации у которых появились в возрасте до 10 лет и после 13 лет;

• девочки с геморрагическими событиями в личном и семейном анамнезе;

• подростки, имеющие воспалительные заболевания органов малого таза, ротоглотки, нарушения питания (нервная или психогенная анорексия, булимия, резкое снижение массы тела), заболевания щитовидной железы, чаще со снижением ее функции, хронические системные заболевания;

• подростки, находящиеся в сильном психическом стрессе либо пережившие его;

• подростки, профессионально занимающиеся спортом, особенно в течение первых лет с менархе.

Классификация

Официально принятой Международной классификации маточных кровотечений пубертатного периода не существует.

До 2009 г. при определении типа маточного кровотечения у девочек-подростков учитывались клинические особенности маточных кровотечений, обозначаемые как полименорея, метроррагия и меномет-роррагия.

Меноррагия - маточное кровотечение у больных с сохраненным ритмом менструаций, у которых продолжительность кровянистых выделений превысила 7 дней, кровопотеря составила более >80 мл, имеется незначительное количество сгустков крови в обильных кровянистых выделениях, отмечены появление гиповолеми-ческих расстройств в менструальные дни и наличие железодефицитной анемии средней и тяжелой степени выраженности.

Полименорея - маточные кровотечения, возникающие на фоне регулярного укороченного менструального цикла (<21 дня).

Метроррагия и менометроррагия - маточные кровотечения, не имеющие ритма, часто возникающие после периодов оли-гоменореи и характеризующиеся периодическим усилением кровотечения на фоне скудных или умеренных кровянистых выделений.

В 2009 г. члены Международной федерации акушеров-гинекологов (International Federation of Obstetricians and Gynecologists, FIGO) утвердили термин «аномальные маточные кровотечения», подразумевающий любое маточное кровотечение, не отвечающее возрастным параметрам нормальной менструации. Практическая целесообразность термина обеспечила принятие его к использованию экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Американского общества репродуктивной медицины (ASRM), Европейского общества репродукции и эмбриологии человека (ESHRE), Национального института здоровья Соединенных Штатов Америки (NIH), Американского колледжа акушеров-гинекологов (ACOG), Королевского колледжа акушеров-гинекологов Великобритании (RCOG), Европейского колледжа акушеров-гинекологов (ECOG), Новозеландского колледжа акушеров-гинекологов (RANZCOG).

Следует отметить, что к аномальным маточным кровотечениям относятся кровотечения из тела и шейки матки, но не из влагалища и вульвы.

В соответствии с классификацией при определении типа аномального маточного кровотечения у девочек-подростков, так же как у женщин репродуктивного возраста, учитываются клинические особенности и причина его возникновения.

Острое аномальное маточное кровотечение - эпизод настолько обильного кровотечения, что предоставляет врачу достаточные основания для срочного вмешательства с целью предотвращения дальнейшей кровопотери. Острое аномальное маточное кровотечение может возникнуть на фоне давно существующего хронического аномального маточного кровотечения или возникнуть остро и никогда не встречаться ранее. К острому маточному кровотечению следует относить и тяжелое менструальное кровотечение (heavy menstrual bleeding), подразумевающее более обильную по объему или длительности менструацию. Основные компоненты тяжелого маточного кровотечения - физический, эмоциональный, социальный и материальный дискомфорт пациентки. При этом анемия не является обязательным критерием тяжелого маточного кровотечения. Тяжелое маточное кровотечение у подростков, как правило, возникает на фоне задержки менструации до 2-3 мес, проявляется быстрым нарастанием интенсивности кровяных выделений, приводящих к выраженным гемодинамическим нарушениям. Однако в повседневной практике гинекологи часто встречаются с проблемой обильных менструальных кровотечений, которые не всегда адекватно оцениваются пациенткой и ее родственниками, несмотря на пропуски учебных занятий или работы в менструальные дни.

Хроническое аномальное маточное кровотечение - аномальное по объему, регулярности и (или) частоте, наблюдающееся в течение большинства из последних 6 мес. В эту категорию аномальных маточных кровотечений причисляются нерегулярные (irregular menstrual bleeding) и длительные менструальные кровотечения

(prolonged menstrual bleeding). Хроническое аномальное маточное кровотечение, как правило, не требует незамедлительного врачебного вмешательства.

Межменструальное маточное кровотечение встречается между четкими предсказуемыми сроками менструации. По мнению международных экспертов, это определение должно заменить термин «метроррагия», от которого наряду с рядом других терминов рекомендовано отказаться.

Этиология

Основная причина аномальных маточных кровотечений пубертатного периода -незрелость репродуктивной системы в сроки, близкие к менархе (до 3 лет). У девочек-подростков с маточными кровотечениями имеется дефект отрицательной обратной связи яичников и гипоталамо-ги-пофизарной области центральной нервной системы (ЦНС). Характерное для периода полового созревания увеличение уровня эстрогенов не приводит у подобных девочек к уменьшению секреции фоллику-лостимулирующего гормона, что, в свою очередь, вызывает стимуляцию роста и развития сразу многих фолликулов. Сохранение более высокой, чем в норме, секреции фолликулостимулирующего гормона при дискоординированной разноам-плитудной секреции лютеинизирующего гормона - фактор, тормозящий выбор и развитие доминантного фолликула из множества одновременно созревающих полостных фолликулов. Отсутствие овуляции и последующей выработки прогестерона желтым телом вызывает состояние хронического влияния эстрогенов на органы мишени, в том числе на эндометрий. При избыточной пролиферации эндометрия на отдельных участках возникают нарушения трофики с последующим локальным отторжением и кровотечением. Кровотечение поддерживается повышенным образованием простагландинов в длительно пролиферирующем эндомет-

рии. Продолжительность и обильность кровотечений могут быть обусловлены недостаточной вазоконстрикцией сосудов, вторичными нарушениями в свертывающей системе крови, нарушениями процессов регенерации эндометрия, неполноценной десквамацией морфологически измененного эндометрия. Затянувшееся отсутствие овуляции и прогестероновых влияний существенно повышает риск аномальных маточных кровотечений пубертатного периода, тогда как даже одной случайной овуляции бывает достаточно для временной стабилизации эндометрия и более полноценного его отторжения без кровотечения.

С учетом этиологии выделяют следующие 5 категорий аномальных маточных кровотечений пубертатного периода. • Обусловленные патологией матки:

- связанные с беременностью (самопроизвольное прерывание беременности, плацентарный полип, трофо-бластическая болезнь, нарушенная эктопическая беременность);

- заболевания шейки матки (эндомет-риоз шейки, атрофический церви-цит, полип эндоцервикса, рак шейки матки и другие новообразования шейки матки, миома матки с шеечным расположением узла);

- заболевания тела матки (лейо-, ангио-, фибромиома матки, полип эндометрия, внутренний эндометриоз матки, гиперпластические процессы эндометрия и рак эндометрия, саркома тела матки, эндометриты, гениталь-ный туберкулез, артериовенозная аномалия матки);

- дисфункция эндометрия, в том числе овуляторные кровотечения, кровотечения на фоне хронического эндометрита, кровотечения при повышенном уровне секреции эндометрием вазоконстрикторов (ПГ^2-а и эндотелина-1) и факторов тканевого тромбообразования, либо при пониженной секреции эндометрием

вазодилататоров (П Г-12 и ПГ-Е2) и активаторов плазминогена. Кровотечение поддерживается повышенным образованием простагланди-нов в длительно пролиферирующем эндометрии. Продолжительность и обильность кровотечений могут быть обусловлены недостаточной вазоконстрикцией сосудов, вторичными нарушениями в свертывающей системе крови, нарушениями процессов регенерации эндометрия; неполноценной десквамацией морфологически измененного эндометрия.

• Не связанные с патологией матки:

- заболевания придатков матки (кровотечения после резекции яичника или овариэктомии, на фоне редукции или персистенции фолликулярной кисты яичника или кисты желтого тела, при поликистозе яичников, на фоне развития гормонально активной опухоли яичника, на фоне воспалительных процессов в придатках матки);

- на фоне геморрагических заболеваний, в том числе обусловленных первичным поражением сосудистой стенки с возможным вторичным вовлечением в процесс коагуляционных и тромбоцитарных механизмов гемостаза, первичным повреждением мегакариоцитарно-тромбоцитарного ростка, гемофилиями, болезнью Виллебранда, нарушением стабилизации фибрина, повышенным фиб-ринолизом, в том числе при лечении прямыми и непрямыми антикоагулянтами, фибринолитиками, а также при артифициальной кровоточивости, вызываемой у себя самими больными вследствие расстройств психики.

• Ановуляторные кровотечения, обусловленные прогрессивным течением заболеваний щитовидной железы, печени, синдрома и болезни Кушинга, сахарного диабета, а также почечной

недостаточностью, врожденной дисфункцией коры надпочечников, гипер-пролактинемией, заболеваниями ЦНС, на фоне стресса или нарушения пищевого поведения и др.

• Связанные с ятрогенными факторами [после деструкции эндометрия, из зоны биопсии шейки матки, на фоне применения комбинированных оральных контрацептивов, прогестинов, заместительной гормональной терапии, глю-кокортикоидов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), антикоагулянтов, нейротропных препаратов и других системных или локальных лекарственных и медикаментозных средств].

• Неясной этиологии или не попадающие в выделенные классификационные рубрики (вследствие артериовенозных мальформаций, на фоне гипертрофии миометрия, ассоциированные с определенными системными и хромосомными заболеваниями, и пр.).

В соответствии с основной причиной, вызвавшей кровотечение, эксперты рабочей группы FIGO предложили использовать классификационную систему PALM-COEIN.

К группе PALM относятся аномальные маточные кровотечения, вызванные структурными объективными причинами, которые могут быть оценены с помощью методов визуализации и (или)гистопатологии:

• polyp (полип);

• adenomyosis (аденомиоз);

• leiomyoma (лейомиома);

• malignancy (малигнизация, гиперплазия).

В группу COEIN предложено относить аномальные маточные кровотечения, причины которых не поддаются объективизации (неструктурные):

• coagulopathy (коагулопатия);

• ovulatory dysfunction (овуляторная дисфункция);

• endometrial (эндометриальная);

• iatrogenic (ятрогенная);

• not classified (неклассифицированная, так как редко встречается или четко не определена).

Базовая классификационная система отражает только наличие (1) или отсутствие (0) конкретной причины, что облегчает и оптимизирует выбор дальнейшей тактики ведения больных. При использовании указанной классификации рабочий диагноз может быть представлен соответствующей аббревиатурой. Например, у больной с аномальными маточными кровотечениями на фоне ановуляции и эндометрита - аномальные маточные кровотечения пубертатного периода POAOLOMO-COOIEIIONO или в коротком варианте - аномальные маточные кровотечения пубертатного периода O1E1.

Девочки-подростки с аномальным маточным кровотечениями могут иметь O, 1 или множественные факторы, вносящие непосредственный вклад в развитие аномальных маточных кровотечений. С другой стороны, может быть обнаружена указанная в системе патология, не являющаяся у конкретной больной причиной аномальных маточных кровотечений. Следовательно, обследование девушек с аномальным маточным кровотечением должно быть всесторонним и тщательным в зависимости от клинической ситуации и доступных ресурсов. При постановке клинического диагноза следует использовать общепринятые международные нозологические классификации ВОЗ (МКБ-1O) или FIGO.

Диагностика

Критерии диагноза

Критерии аномального маточного кровотечения:

• продолжительность кровянистых выделений из влагалища меньше 2 или больше 7 дней на фоне укорочения (менее 21 дня) либо удлинения (более 42 дней) менструального цикла;

• кровопотеря более 8O мл или субъективно более выраженная по сравнению с обычными менструациями;

• наличие межменструальных или пост-коитальных кровянистых выделений.

Методы обследования

Диагностические процедуры используют для уточнения источника (маточное или нематочное), генеза (органическое или дисфункциональное) и характера кровотечения (рис. 1, 2).

Проводятся физикальное обследование и сопоставление степени физического и полового созревания по Таннеру с возрастными нормативами, оценка менструального календаря (меноциклограммы) и обильности кровянистых влагалищных выделений.

Удобными, но субъективными критериями выраженности кровотечения, являются данные о пропитывании используемых средств менструальной гигиены. По шкале Мэнсфилда-Водэ-Йоргенсена обильность кровопотери измеряется прокладками или тампонами:

• скудное (мажущее) - одна или две капли либо мазок крови на прокладке или верхушке тампона (для сексуально-активных подростков - в менструальной чаше);

• очень легкое - слабое пропитывание гигиенического средства со впитыва-емостью light/normal, смена которого через положенные по инструкции его использования каждые 6 ч гарантирует от протекания, при том что можно менять его по желанию и чаще;

• легкое кровотечение - неполное пропитывание гигиенического средства со впитываемостью light/normal, смена которого через положенные по инструкции каждые 6 ч также гарантирует от протекания, при том что можно менять его по желанию и чаще;

• умеренное - требуется обязательная смена полностью пропитанного гигиенического средства normal каждые 3-4 ч;

• обильное - необходима смена полностью пропитанного гигиенического

• при гиперэстрогенном типе выявляется дисгармоничное ускорение развития молочных желез и внутренних половых органов в сочетании с физической акселерацией при замедленном психосоматическом развитии.

Лабораторные методы

Общий анализ крови с определением уровня гемоглобина, количества тромбоцитов и ретикулоцитов показан всем больным с аномальным маточным кровотечением.

Гемостазиограмма [активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновый индекс, активированное время рекальцификации] и оценка времени кровотечения позволят исключить грубую патологию свертывающей системы крови.

Рис. 1. Алгоритм начального обследования девочек с аномальными маточными кровотечениями (АМК) пубертатного периода

средства высокой впитывающей способности каждые 3-4 ч;

• интенсивное (тяжелое) - вынужденная смена гигиенического супервпитываю-щего средства каждые 2 ч и менее.

Уточняют психологические особенности

пациентки:

• особенностиклинико-психологического портрета девочек с гипоэстрогенным типом - хрупкое телосложение, значительное отставание уровня полового развития от сверстниц при высокой готовности к стрессовым реакциям на фоне стремления превосходить окружающих во всем (перфекционизм);

• при нормоэстрогенном типе имеется гармоничное физическое и половое развитие при выраженной склонности к тревожно-депрессивным психическим расстройствам;

Атипическая гиперплазия/рак

Биопсия эндометрия

Гемостаз гестагенами или КОК

Ведение АМК-М*

Гиперплазия эндометрия

Ведение АМК-0 АМК-1*

Полип(ы) эндометрия

Антибактериальная терапия

Возможно МРТ

Эндометрит

Ведение АМК-Е*

Не удалось четко дифференцировать

Ведение АМК-М*

Рис. 2. Алгоритм обследования больных с аномальным маточным кровотечением (АМК) пубертатного периода при выявлении ультразвуковых признаков патологии матки

Примечание. *АМК-1 - А, - М, - Р, - О, - I, - N соответственно классификации РА1М-СОБ1Ы.

• Микроскопия мазка (окраска по Граму) и содержания ДНК в образце с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР) хла-мидий, гонококка, вирусов простого герпеса, папилломы человека и ци-томегаловирусов, микоплазм, в том числе уреаплазм, в соскобе со стенок влагалища и из цервикального канала.

• Оценка уровня гормонов крови на фоне кровотечения считается малоинформативным, за исключением определения р-субъединицы хорио-нического гонадотропина человека, в первую очередь у сексуально активных девушек.

• Определение уровня гормонов крови вне кровотечения на 3-5-й день естественного менструального цикла или при отмене препарата, содержащего про-гестаген (прогестероновая проба), у де-

вочек-подростков, имеющих задержку менструации на 45 дней и более, имеет практическое значение:

- для уточнения функции щитовидной железы (ТТГ, свободного тироксина и по показаниям антитела к тиреопе-роксидазе);

- для исключения синдрома поликис-тозных яичников и неклассической врожденной дисфункции коры надпочечников (ЛГ, ФСГ, эстрадиол, свободный тестостерон, АМГ, 17-гидрокси-прогестерон и кортизол на 3-5-й день менструального цикла, в том числе после прогестероновой пробы у больных с олигоменореей и аномальными маточными кровотечениями;

- для исключения истинной гиперпро-лактинемии (пролактин не менее 3 раз);

- для подтверждения ановуляции или недостаточности лютеиновой фазы

(НЛФ) (прогестерон в сыворотке крови за 7 дней до ожидаемой менструации с учетом преобладающей в последние 12 мес продолжительности менструального цикла).

• Биохимический анализ крови (общий белок, С-реактивный белок, креатинин, билирубин, мочевина, сывороточное железо, трансферрин, глюкоза, инсулин, С-пептид), определение индекса инсулинорезистентности НОМА (инсулин и глюкоза: 22,5).

• Определение содержания онкомарке-ров в сыворотке крови при выявлении образования в яичниках и необходимости исключения гормонпродуцирую-щей опухоли (СА-125, НЕ4).

• Проведение теста толерантности к углеводам при выявлении нарушенной толерантности к глюкозе и патологической инсулинорезистентности у больных с аномальными маточными кровотечениями пубертатного периода при избыточной массе тела с учетом возрастного центильного норматива (глю-козотолерантный тест с параллельным определением уровня иммунореактив-ного инсулина).

Дополнительные методы

• Вульвовагиноскопия и данные осмотра позволяют исключить наличие инородного тела во влагалище, кондилом, красного плоского лишая, новообразования влагалища и шейки матки, косвенно определить эстрогенную насыщенность:

- при гиперэстрогенемии - выраженная складчатость слизистой влагалища, сочный гимен, шейка матки цилиндрической формы, симптом зрачка положительный, обильные прожилки слизи в кровянистых выделениях;

- при гипоэстрогенемии - слизистая оболочка влагалища бледно-розового цвета, складчатость слабо выражена, гимен тонкий, шейка матки

субконической или конической формы, кровянистые выделения без примеси слизи; - при нормоэстрогенемии форма и окраска слизистой оболочки влагалища, размеры шейки матки и состояние слизистой оболочки цервикаль-ного канала соответствуют возрасту подростка.

• Эхография органов малого таза позволяет уточнить размеры матки и эндометрия для исключения беременности, порока матки (двурогая, седловидная матка), патологии тела матки и эндометрия (аденомиоза, миомы матки, полипов или гиперплазии, аденома-тоза и рака эндометрия, эндометрита, рецепторных дефектов эндометрия и внутриматочных синехий), оценить размеры, структуру и объем яичников, исключить функциональные кисты и объемные образования в придатках матки.

• Диагностическая гистероскопия и выскабливание полости матки у подростков применяются редко и используются для уточнения состояния эндометрия при обнаружении эхографических признаков полипов эндометрия или эндо-цервикса.

• Магнитно-резонансная томография (МРТ) применяется в целях уточнения наличия порока развития матки, локализации лейомиомы матки, локализации и распространенности ге-нитального эндометриоза как причин аномальных маточных кровотечений, обусловленных органическими изменениями матки.

Дифференциальная диагностика

Основные цели дифференциальной диагностики аномальных маточных кровотечений пубертатного периода - уточнение основных этиологических факторов, провоцирующих их развитие. Дифференциальная диагностика проводится со следующими состояниями и заболеваниями.

Осложнения беременности у сексуально активных подростков

Жалобы и данные анамнеза, позволяющие исключить прерывающуюся беременность или кровотечение после состоявшегося аборта, в том числе у девочек, отрицающих сексуальные контакты, уточняются в первую очередь. Кровотечение возникает чаще после непродолжительной задержки свыше 42 дней, реже - при укорочении менструального цикла менее 21 дня или в сроки, близкие к ожидаемой менструации. В анамнезе, как правило, имеются указания на половые контакты в предыдущем менструальном цикле. Больные отмечают жалобы на нагрубание молочных желез, тошноту. Кровянистые выделения, как правило, обильные, со сгустками, с кусочками тканей, нередко болезненные. Тесты на беременность (определение р-субъединицы хорионического гонадо-тропина человека в сыворотке крови) положительные.

Дефекты свертывающей системы крови

В целях исключения дефектов свертывающей системы выясняются данные семейного анамнеза (склонность к кровотечениям у родителей) и анамнеза жизни (носовые кровотечения, удлиненное время кровотечения при хирургических манипуляциях, частое и беспричинное возникновение петехий и гематом). Маточные кровотечения, развившиеся на фоне болезней системы гемостаза, как правило, имеют характер меноррагий с менархе. Данные осмотра (бледность кожных покровов, кровоподтеки, петехии, желтизна окраски ладоней и верхнего нёба, гирсутизм, стрии, угри, витилиго, множественные родимые пятна и др.) и лабораторных методов исследования (гемостазиограмма, общий анализ крови, тромбоэластограмма, определение основных факторов свертывания) позволяют подтвердить наличие патологии системы гемостаза.

Начальный скрининг на основную патологию гемостаза проводится у больных с аномальными маточными кровотечениями пубертатного периода при выявлении любого из следующих признаков:

• чрезмерная менструальная кровопо-теря с менархе;

• кровотечение, связанное с хирургическим вмешательством;

• кровотечение из десен при стоматологических процедурах. Поиск патологии системы гемостаза должен проводиться и у больных, имеющих 2 и более из следующих симптомов:

• появление синяков от ушибов 1-2 раза в мес;

• носовое кровотечение 1-2 раза в мес;

• частая кровоточивость десен;

• неблагоприятный семейный анамнез по нарушению гемостаза.

Для начального скрининга риска кровотечения можно вычислить коэффициент риска тромбогеморрагических осложнений с учетом тромбоцитарных параметров:

Я = МРУ х PDV : Р1_Т х - РСТ,

где МРУ - средний объем тромбоцитов, PDW - ширина распределения тромбоцитов по объему, Р1_Т - количество тромбоцитов, участвующих в формировании тромба, РСТ - тромбокрит, отражающий долю объема цельной крови, занимаемую тромбоцитами. Средние референсные значения при расчете данного показателя оказались в диапазоне 0,22-0,73. При Я<0,2 возрастает риск геморрагических осложнений (кровотечений).

При положительном результате начального скрининга необходимы дальнейшее тестирование и консультация у гематолога. Тесты включают определение фактора Виллебранда, кофактора ристоцетина и др. В случае положительного результата скрининга пациентка должна быть отнесена к категории аномальных маточными

Таблица 1. Диагностические признаки коагулопатий у девушек с аномальными маточными кровотечениями пубертатного периода

Тест Аномальный результат Предположительный диагноз

Количество тромбоцитов Снижение менее 150 тыс./мкл Тромбоцитопения

Протромбиновое время Удлинение более 17 с Дефицит факторов свертывания: фибриногена, II, VII, X

Частичное тромбопласти-новое время Удлинение более 34 с Дефицит факторов свертывания: факторов Виллебранда, II, V, VIII, IX, X, XI, фибриногена

Время кровотечения Более 9 мин Сосудистые аномалии, тромбоцитопатии (тромб-астения Гланцманна) или болезнь Виллебранда

кровотечений пубертатного периода С1. Важно отметить, что к этой категории должны быть отнесены также пациентки, получающие антикоагулянтную терапию (табл. 1).

Полипы шейки и тела матки

Маточные кровотечения, как правило, ациклические, с короткими светлыми промежутками, выделения умеренные, нередко с тяжами слизи. При эхографи-ческом исследовании нередко определяется гиперплазия эндометрия (толщина эндометрия на фоне кровотечения составляет 10-15 мм), с гиперэхогенным образованием различных размеров. Диагноз подтверждается данными гистероскопии и последующего гистологического исследования удаленного образования эндометрия.

Узловая, очаговая, диффузная форма эндометриоза матки

Маточное кровотечение пубертатного периода на фоне аденомиоза характеризуется выраженной дисменореей с обильными менструальными кровотечениями, длительными мажущими кровянистыми выделениями с характерным коричневым оттенком до и после менструации. Диагноз подтверждается данными эхографии в I и II фазе менструального цикла и гистероскопии в I фазе (на 5-9-й день) менструального цикла (у больных с выраженным болевым синдромом и при отсутствии эффекта медикаментозной терапии).

Воспалительные заболевания органов малого таза

Как правило, маточное кровотечение имеет ациклический и рецидивирующий характер, возникает после переохлаждения, незащищенных, особенно случайных или неразборчивых (промискуитет) половых контактов у сексуально активных подростков, на фоне обострения хронической тазовой боли. Аномальные маточные кровотечения пубертатного периода на фоне воспалительных заболеваний органов малого таза возможны у девочек, никогда не имевших половых контактов. Отмечаются боль внизу живота, дизурия, гипертермия, обильные патологические бели вне менструации, приобретающие резкий неприятный запах на фоне кровотечения. При ректоабдоминальном исследовании пальпируется увеличенная в размерах размягченная матка, определяется пастоз-ность тканей в области придатков матки, обследование, как правило, болезненное. Данные микробиологического исследования биоценоза влагалища (микроскопия мазков с окраской по Граму, ПЦР-диагнос-тика микробного представительства, в том числе инфекций, передаваемых половым путем, бактериологический посев) способствуют уточнению диагноза.

Травма половых органов или инородное тело во влагалище

Для диагностики необходимо выяснить анамнестические данные и провести вульвовагиноскопию. Возможны случаи сознательного самоповреждения стенок

влагалища и шейки матки, имитирующие маточные кровотечения у девочек-подростков с психосоматическими расстройствами по типу патомимии.

Синдром поликистозных яичников

При аномальных маточных кровотечениях пубертатного периода у девочек с синдромом поликистозных яичников наряду с жалобами на задержки менструаций, избыточный рост волос, простые угри на лице, груди, плечах, спине, ягодицах и бедрах имеются указания на прогрессирующее нарушение ритма менструаций по типу олигоменореи и (или) аменореи вскоре после менархе. По данным УЗИ половых органов выявляются множественные кистозные включения (более 12 в планарном срезе, диаметром 6-8 мм -равнокалиберный тип) или 2-9 мм (разнокалиберный тип) без признаков их группирования, асимметрия и увеличенный объем яичников более 10 см3.

Гормонопродуцирующие образования

Аномальные маточные кровотечения пубертатного периода могут быть первым симптомом эстрогенпродуцирующих опухолей или опухолевидных образований яичников. Уточнение диагноза возможно после ультразвукового исследования половых органов с определением объема и структуры яичников, определения уровня эстрогенов в венозной крови и онкомаркеров.

Нарушение функции щитовидной железы

Аномальные маточные кровотечения пубертатного периода возникают, как правило, у больных с субклиническим или клиническим гипотиреозом. Больные с аномальными маточными кровотечениями пубертатного периода на фоне гипотиреоза жалуются на зябкость, отечность, увеличение массы тела, снижение памяти,

сонливость, депрессию. При гипотиреозе пальпация и УЗИ с определением объема и структурных особенностей щитовидной железы позволяют выявить ее увеличение, а осмотр больных - наличие сухой субиктеричной кожи, пастозности тканей, одутловатости лица, глоссомегалию, бра-дикардию, увеличение времени релаксации глубоких сухожильных рефлексов. Уточнить функциональное состояние щитовидной железы позволяет определение содержания тиреотропного гормона и свободного тироксина в венозной крови, по показаниям - антител к тиреопероксидазе в венозной крови.

Гиперпролактинемия

Для исключения функциональной или опухолевой гиперпролактинемии как причины аномальных маточных кровотечений пубертатного периода показаны осмотр и пальпация молочных желез с уточнением характера отделяемого из сосков, определение содержания пролактина в венозной крови, рентгенография костей черепа с прицельным изучением размеров и конфигурации турецкого седла или МРТ головного мозга с контрастированием сосудов. Проведение пробного лечения допаминомиметиками или блокаторами р2-рецепторов дофамина у больных с аномальными маточными кровотечениями пубертатного периода, возникших вследствие гиперпролакти-немии, способствует восстановлению ритма и характера менструаций в течение 4 мес.

Показания к консультации у других специалистов

• Консультация у эндокринолога - при подозрении на патологию щитовидной железы (клинические симптомы гипо-или гипертиреоза, диффузное увеличение или узловые образования щитовидной железы при пальпации).

• Консультация у гематолога - при дебюте аномальных маточных крово-

течений с менархе, указаниях на частые носовые кровотечения, возникновение петехий и гематом, повышенную кровоточивость при порезах, ранениях и оперативных манипуляциях, выявлении удлинения времени кровотечения.

• Консультация у фтизиатра - при аномальных маточных кровотечениях пубертатного периода на фоне длительного стойкого субфебрилитета, при ациклическом характере кровотечений, нередко сопровождающихся болевым синдромом, отсутствии патогенного инфекционного агента в отделяемом урогенитального тракта, относительном или абсолютном лимфоцитозе в общем анализе крови, положительных результатах туберкулиновой пробы.

• Консультация у терапевта - при аномальных маточных кровотечениях пубертатного периода на фоне хронических системных заболеваний, в том числе заболеваний почек, печени, легких, сердечно-сосудистой системы и пр.

Лечение

Показания к госпитализации

• Острое (интенсивное, тяжелое) маточное кровотечение, не купирующееся медикаментозной терапией.

• Угрожающее жизни снижение гемоглобина (менее 70-80 г/л) и гематокрита (менее 20%), нестабильная гемодинамика.

• Необходимость хирургического лечения, реанимационных мероприятий в палате интенсивной терапии (геморрагический шок, гемофилическое заболевание или состояние), необходимость гемотрансфузии.

При поступлении пациентки с тяжелым аномальным маточным кровотечением пубертатного периода часто возникают трудности с оценкой объема кровопотери до

поступления. Показаниями к проведению реанимационных мероприятий в палате интенсивной терапии служат:

• геморрагический шок;

• аномальные маточные кровотечения на фоне гемофилического заболевания или нарушения.

Необходимо в первую очередь оценить клинические признаки компенсированного геморрагического шока как осложнения аномальных маточных кровотечений пубертатного периода:

• возбужденное состояние;

• тахикардия (более 150% к норме покоя);

• похолодание конечностей;

• удлинение времени капиллярного наполнения;

• слабый периферический пульс по сравнению с центральным пульсом;

• снижение уровня систолического АД (при АД в пределах нормы покоя устанавливается стадия прешока, при более низких значениях - шока);

• олигурия (при шоковом состоянии диурез снижен более чем на 50%).

У девочек с острыми тяжелыми кровотечениями оценка объема шоковой кро-вопотери может быть проведена расчетом относительной гипотензии по индексу Альговера (отношение пульса к величине систолического АД). Показатели снижения систолического АД на ранних этапах де-компенсированного шока (шока в стадии децентрализации) составляют <90 мм рт.ст. для детей старше 10 лет (табл. 2).

Таблица 2. Градация объема менструального кровотечения по величине индекса Альговера

Объем кровопотери Индекс Альговера

Умеренное менструальное кровотечение »0,5

1-1,2 л (20% ОЦК) »1

1,5-2 л (30-40% ОЦК) »1,5

Более 2,5 л (50% ОЦК) »2

Помимо шокового индекса Альговера, можно использовать индекс циркуляции

(rate-pressure product), вычисляемый как произведение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на величину систолического АД. Увеличенный индекс циркуляции свидетельствует о наличии гиперциркулятор-ной стадии геморрагического шока. Обнаружение описанного симптомокомплекса служит показанием к помещению больной с маточным кровотечением в реанимационное отделение.

Немедикаментозное лечение

Доказательные данные, подтверждающие целесообразность немедикаментозной терапии больных с маточными кровотечениями пубертатного периода, отсутствуют, кроме ситуаций, требующих хирургического вмешательства.

Медикаментозное лечение

Общие цели медикаментозного лечения маточных кровотечений пубертатного периода (табл. 3):

• остановка кровотечения во избежание острого геморрагического синдрома;

• антианемическая терапия;

• коррекция психического статуса;

• стабилизация и коррекция ритма менструаций и состояния эндометрия;

• профилактика рецидивов. Существуют доказательные данные

о низкой эффективности этамзилата в рекомендуемых дозах для остановки профузных маточных кровотечений.

Аминокапроновая, аминометилбензой-ная и транексамовая кислоты являются препаратами первого выбора у больных с аномальными маточными кровотечениями для остановки кровотечения и уменьшения обильности менструаций. Интенсивность кровотечения снижается за счет уменьшения фибринолитической активности плазмы крови. Препараты блокируют действие активаторов плазминогена, угнетают действие плазмина, частично ин-гибирует кинины, имеет слабую противоаллергическую активность, незначительно повышают антитоксическую функцию пе-

чени. В России аминокапроновую кислоту с гемостатической целью применяют внутривенно капельно до 100 мл (50 мг/мл) изотонического раствора натрия хлорида со скоростью 50-60 кап./мин в течение 15-30 мин. В течение первого часа вводят в дозе 4-5 г (80-100 мл), а затем, при необходимости, по 1 г (20 мл) каждый час в течение не более 8 ч или до момента полной остановки кровотечения. В случае продолжающегося кровотечения повторяют вливания 50 мг/мл препарата каждые 4 ч. Суточная доза - 5,030,0 г. На фоне приема препарата возможны головокружение, тошнота, диарея, артериальная гипотензия, брадикардия, аритмии. При применении следует учитывать наличие тромбоэмболии в семейном анамнезе или относительных факторов риска венозной тромбоэмболии, а также нарушение функции почек, что служит противопоказаниями к лечению аминокап-роновой кислотой.

Аминометилбензойная кислота является производным аминокапроновой кислоты, оказывает гемостатическое действие путем конкурентного ингибирования тканевых киназ, активирующих превращение плазминогена в плазмин. Стабилизация фибрина сопровождает его отложение в сосудистом русле. Препарат более активен, чем аминокапроновая кислота, и применяют его при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза, а также при тромбоцитопениях. Назначают амино-метилбензойную кислоту внутрь по 0,1-0,2 г 3-4 раза в сутки, внутримышечно вводят по 0,05 г (5 мл) от 1 до 3-4 раз в день, при остром генерализованном фибринолизе возможно внутривенное (струйное или капельное) введение 0,05-0,1 г препарата в растворе глюкозы или натрия хлорида.

Транексамовая кислота, как и аминокап-роновая,является синтетическим аналогом лизина, однако ее антифибринолитическая активность в 10-20 раз выше аминокап-роновой кислоты; ингибирует протеоли-тические ферменты, активность колла-

Таблица 3. Сравнительная оценка эффективности различных медикаментозных средств для остановки маточного кровотечения

Транексамовая кислота vs плацебо или лекарственные препараты Уменьшение менструального кровотечения Дополнительные свойства Побочное действие (тошнота, головная боль,гастро-интестинальные проявления)

Транексамовая кислота и плацебо Достоверно более выражено на фоне применения транексамовой кислоты Значительное уменьшение частоты и выраженности симптомов воспаления и аллергии на фоне применения транексамовой кислоты Нет различий

Транексамовая кислота и оральные прогестины Достоверно более выражено на фоне применения транек-самовой кислоты (47-54%), в отличие от оральных прогес-тинов (3,6-32-50% в зависимости от наличия овуляции) Уменьшение частоты и выраженности симптомов воспаления и аллергии на фоне применения транексамовой кислоты Нет различий

Транексамовая кислота и этам-зилат Достоверно более выражено на фоне применения транексамовой кислоты (54%), в отличие от этамзилата (20%) Тенденция к уменьшению частоты и выраженности симптомов воспаления и аллергии на фоне применения транексамовой кислоты Нет различий

Транексамовая кислота и НПВП Достоверно более выражено на фоне применения транексамовой кислоты (53-54%), в отличие от НПВП (20-24%) Нет достоверного различия в облегчении симптомов протекания менструаций Нет различий

Примечание. НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты.

геназ и других металлопротеиназ. Такое комплексное действие позволяет обеспечить специфическую функцию гемостаза за счет экзогенного эффекта, ускорения гемостатической реакции, противошокового и антипролиферативного действия транексамовой кислоты. Помимо подавления образования плазмина, транексамовая кислота препятствует секреции кининов и других активных пептидов системы комплемента, участвующих в аллергических реакциях и воспалении. Экспериментальные и клинические исследования подтвердили аналгетические и противовоспалительные свойства транексамовой кислоты. Показано более чем 2-кратное увеличение порога болевой чувствительности при ее применении. Для 80% подавления тканевого активатора плазминогена необходима концентрация транексамовой кислоты в сыворотке 10 мг/л. Ее высокоэффективная терапевтическая концентрация в плазме составляет 18-20 мг/л. Для получения данной концентрации в сыворотке

крови требуется внутривенное введение 10 мг/кг препарата. При пероральном приеме терапевтическая концентрация высокой силы достигается из расчета 25 мг/кг. Транексамовая кислота хорошо всасывается (30-50%), пища не оказывает влияния на ее абсорбцию. Антифибринолитическая активность в сыворотке сохраняется до 7-8 ч, в тканях - до 17 ч. При дозе 10 мг/кг внутривенно 90% транексамовой кислоты выводится с мочой в неизмененном виде в течение первых 12 ч.

Транексамовая кислота может быть использована для лечения острого аномального маточного кровотечения пубертатного периода перорально в дозе 1-1,5 г в течение первого часа терапии, затем по 500 мг-1,5 г 3-4 раза в сутки в течение 4-5 дней. Возможно внутривенное капельное введение в дозе 10-15 мг/кг препарата в разведении 200 мл 0,9% раствора ЫаС! до остановки кровотечения. Суммарная суточная доза не должна превышать 6 г до полной остановки кровотечения.

В России зарегистрированы таблети-рованные формы транексамовой кислоты, содержащие 250 или 500 мг в 1 таблетке, и раствор для внутривенного введения, содержащий 50 мг в 1 мл, в виде ампул объемом 5 мл. Транексамовая кислота входит в Стандарты первичной медико-санитарной и специализированной медицинской помощи несовершеннолетним при маточных кровотечениях пубертатного периода (приказ Минздрава РФ от 20.12.2012 № 1274н).

Гемостатическое действие антифиб-ринолитических препаратов начинается в первые 2-3 ч их приема. Есть данные о достижении гемостатического эффекта при аномальном маточном кровотечении пубертатного периода на фоне приема антифибринолитиков у 90% пациенток в течение 1-х суток лечения. Прием тра-нексамовой кислоты не ведет к полному устранению аномальных маточных кровотечений, а лишь снижает объем ежемесячной кровопотери, тем самым значительно улучшая качество жизни пациенток. Так, средняя кровопотеря на фоне лечения транексамовой кислотой составляла более 100 мл, т.е. была выше 80 мл (критерия наличия аномального маточного кровотечения), но при этом была достоверно ниже кровопотери, выявленной до начала лечения препаратом. После 6-месячного лечения транексамо-вой кислотой менее половины женщин (43%) имели кровопотерю меньше 80 мл за менструацию. В целом на фоне применения транексамовой кислоты в первые 4-5 дней менструального цикла обильность кровянистых выделений снижается у 30-55% пациенток.

Использование транексамовой кислоты в лечении аномальных маточных кровотечений более эффективно, чем мефена-миновой кислоты и флурбипрофена [сокращение объема кровопотери на 24% по сравнению с 53% при лечении тра-нексамовой кислотой), норэтистероном, МПА (выраженное сокращение объема

кровопотери при транексамовой кислоте на -111,0 (-178,5; -43,5) мл], интраназаль-ным применением десмопрессина.

При назначении транексамовой кислоты в редких случаях наблюдаются побочные реакции в виде кожной сыпи, зуда, снижения аппетита, тошноты, диареи, изжоги, сонливости, нарушения цветового зрения. Однако токсичность препарата низкая и необходимость в отмене возникает редко. Нет данных о том, что транексамовая кислота оказывает побочное влияние на функцию печени и обладает тератогенным или карциногенным влиянием. Противопоказаниями к назначению транексамовой кислоты являются приобретенные нарушения полей зрения, нарушения системы гемостаза с повышенной угрозой тромбообразования или наличием тромбозов в анамнезе. Но данные большинства исследований указывают на безопасность применения ингибиторов фибринолиза. Так, в 2011 г. были опубликованы данные ме-таанализа, а также данные систематического обзора ассоциации Кохрана (4 рандомизированных клинических исследования, более 20 тыс. участников) по эффективности и безопасности применения ингибиторов фибринолиза. Согласно заключению этих крупных исследований, отсутствуют достоверные доказательства о тромбозе глубоких вен на фоне лечения транексамовой кислотой.

В клинической практике для остановки обильного кровотечения, особенно развившегося на гиперэстрогенном фоне, продемонстрировали эффективность комплексные антигомотоксичные лекарственные препараты Овариум композитум и Траумель С, назначаемые внутримышечно по 2,2 мл каждый одномоментно в одном шприце через каждые 4 ч до полной остановки кровотечения.

Достоверно доказано, что существенное уменьшение кровопотери у больных с меноррагиями наблюдается при применении НПВП, монофазных комбинированных оральных контрацептивов и даназола.

Нестероидные противовоспалительные препараты (мефенаминовая кислота,

ибупрофен, диклофенак, индометацин, ни-месулид и др.) за счет подавления активности циклооксигеназы типов 1 и 2 регулируют метаболизм арахидоновой кислоты, снижают продукцию простагландинов и тромбоксанов в эндометрии, уменьшая объем кровопотери во время менструации на 30-38%.

Ибупрофен назначают по 400 мг каждые 4-6 ч (суточная доза 1200-3200 мг) в дни меноррагий. Для мефенаминовой кислоты стартовая доза составляет 500 мг, затем - по 250 мг 4 раза в день.

Нимесулид назначают по 50 мг 4 раза в день (суточная доза 200 мг) до остановки кровотечения.

Увеличение суточной дозировки препаратов может вызвать нежелательное увеличение протромбинового времени и повышение в сыворотке крови содержания лития.

Надо учитывать, что эффективность НПВП ниже эффективности аминокапро-новой кислоты и комбинированных оральных контрацептивов.

В целях повышения эффективности ге-мостатической терапии НПВП оправдано и целесообразно добавление с 4-5-го дня от начала лечения транексамовой кислоты или гормональных препаратов. Исключение составляют больные гиперпролакти-немией, со структурными аномалиями половых органов и патологией щитовидной железы.

Даназол у девочек с аномальными маточными кровотечениями пубертатного периода используется очень редко из-за выраженных побочных реакций (тошнота, огрубение голоса, выпадение и повышение сальности волос, появление угревой сыпи и гирсутизма).

Низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы с современными прогестагенами (дезогестрел 150 мкг, гестоден 75 мкг, диеногест 200 мкг) - наиболее часто используемые препараты у больных с профузными и ациклическими маточными кровотечениями. Этинил-

эстрадиол в составе комбинированных оральных контрацептивов обеспечивает гемостатический эффект, а прогестагены -стабилизацию стромы и базального слоя эндометрия. Для остановки кровотечения используются только монофазные комбинированные оральные контрацептивы.

Существует множество схем применения комбинированных оральных контрацептивов в гемостатических целях у больных с маточными кровотечениями. Наиболее популярна следующая схема:

1 таблетка 4 раза в день 4 дня, затем 1 таблетка 3 раза в день 3 дня, потом 1 таблетка

2 раза в день, затем 1 таблетка в день до конца второй упаковки препарата. Применение комбинированных оральных контрацептивов в указанном режиме сопряжено с рядом серьезных побочных эффектов: повышением артериального давления (АД), тромбофлебитами, тошнотой и рвотой, аллергией. Также необходимо помнить, что в настоящее время данное показание для комбинированных оральных контрацептивов не имеет официальной регистрации. Кроме того, возникают сложности подбора подходящей антианемической терапии.

Доказана высокая эффективность применения низкодозированных монофазных комбинированных оральных контрацептивов по 1/2 таблетки через каждые 4 ч до наступления полного гемостаза. Основанием для этого служат данные о том, что максимальная концентрация комбинированных оральных контрацептивов в крови достигается через 3-4 ч после перорального приема препарата и существенно уменьшается в последующие 2-3 ч. Суммарная гемостатическая доза этинилэстрадиола при этом колеблется от 60 до 90 мкг, что более чем в 3 раза меньше традиционно используемой дозы этинилэстрадиола. В последующие дни проводится снижение суточной дозы комбинированных оральных контрацептивов по 1/2 таблетки в день. При уменьшении суточной дозы до 1 таблетки целесообразно продолжить прием препарата с учетом уровня гемоглобина.

Как правило, продолжительность первого цикла приема комбинированных оральных контрацептивов не должна быть меньше 21 дня, считая с первого дня от начала гормонального гемостаза. В первые 5-7 дней приема комбинированных оральных контрацептивов возможно временное увеличение толщины эндометрия, регрессирующего без кровотечения при продолжении лечения.

При необходимости ускоренной остановки угрожающего жизни больной кровотечения гормональными препаратами первой линии выбора являются конъюги-рованные эстрогены, вводимые внутривенно в дозе 25 мг каждые 4-6 ч до полной остановки кровотечения, отмечаемой в течение первых суток. Возможно использование таблетированной формы конъ-югированных эстрогенов по 0,625-3,75 мкг каждые 4-6 ч до полной остановки кровотечения с постепенным понижением дозы в течение последующих 3 дней до 1 таблетки (0,675 мг/сут) или эстрадиола (17р-эстрадиол, эстрадиола валерат) по аналогичной схеме с начальной дозой 4 мг/сут. После остановки кровотечения назначаются прогестагены.

В подобных клинических ситуациях эс-традиол (по 2 мг/сут) для перорального применения используется для последующей регуляции созревания и ритмичного отторжения эндометрия у пациенток с проблемой тонкого эндометрия на фоне гипоэстрогении. Эстрадиол применяется в 21-дневном или непрерывном режиме с обязательным добавлением прогестерона с 12-го или 19-го дня приема эст-радиола соответственно выбранному режиму.

Наиболее широкое применение с целью регуляции ритма менструации вне кровотечения имеют комбинированные эстро-ген-гестагеновые гормональные средства (комбинированные оральные контрацептивы, пластырь и вагинальное кольцо). При этом для большинства средств данное показание официально не зарегист-

рировано. Гестаген в составе указанных видов гормональных средств обеспечивает подавление овуляции и стероидоге-неза в яичниках, что приводит к утончению эндометрия, в то время как эстроген способствует неоангиогенезу и минимизированной пролиферации эндометрия, необходимой для профилактики прорывного кровотечения.

Важно отметить, что в настоящее время с целью контрацепции и коррекции объема менструаций у больных с обильными менструальными кровотечениями без органической патологии в мире официально зарегистрирован четырехфазный комбинированный оральный контрацептив дие-ногест + эстрадиола валерат, показанный в динамическом режиме. Эстрадиол по сравнению с этинилэстрадиолом обладает меньшей биодоступностью, быстро мета-болизируется до более слабых фракций -эстрона, эстрона сульфата и эстриола и характеризуется менее стабильной биологической активностью. Проблема недостаточного контроля цикла была решена путем динамического режима дозирования гормональных компонентов и использования диеногеста, обладающего высокоселективным прогестагенным, противовоспалительным, антиангиогенным, иммунокорригирующим воздействием на эндометрий. Каждый 28-дневный цикл применения комбинированных оральных контрацептивов обеспечивает поступление 3 мг эстрадиола валерата в 1-2-й дни; 2 мг эстрадиола валерата и 2 мг диеногеста в 3-7-й дни; 2 мг эстрадиола валерата и 3 мг диеногеста в 8-24-й дни; 1 мг эстрадиола валерата в 25-26-й дни и плацебо в 27-28-й дни. Исходное преобладание и постепенное снижение поступления эстрадиола (3-2-1-0 мг) способствует кратковременной активной, а затем слабой пролиферации эндометрия, а добавление диеногеста в повышающейся с 2 до 3 мг дозе обеспечивает децидуаль-ную трансформацию эндометрия и стабильность его стромы.

При назначении комбинации диеногест + эстрадиола валерат было отмечено убедительное, быстрое и устойчивое снижение величины кровопотери <80 мл в целом и снижение объема кровопотери к концу 7-го цикла лечения на >50% (уровень доказательности 1). Было подсчитано, что у 64% пациенток, получавших терапию диеногестом + эстрадиола валерат, произошла нормализация менструальной кро-вопотери после 6 циклов лечения, причем у женщин с обильными менструальными кровотечениями (обобщенные данные) снижение менструальной кровопотери достигло 88%. При этом отмечалось значимое повышение уровня гемоглобина и ферритина. Однако следует отметить, что описанные выше данные эффективности были продемонстрированы у пациенток старше 18 лет.

Вне кровотечения с целью регуляции менструального цикла назначаются конъ-югированные эстрогены (по 0,675 мг/сут) или эстрадиол (по 2 мг/сут) для перораль-ного применения в течение 21 дня с обязательным добавлением прогестерона в течение 12-14 дней во II фазу модулированного цикла.

В ряде случаев, особенно у больных, имеющих выраженные побочные реакции, непереносимость или противопоказания к применению эстрогенов, возможно назначение только прогестерона. Существуют доказательные данные о низкой эффективности применения малых доз прогестерона на фоне профузного маточного кровотечения и во II фазу менструального цикла при меноррагиях.

Имеются публикации об эффективности применения высоких доз прогестерона (медроксипрогестерона ацетата по 5-10 мг, микронизированного прогестерона по 100 мг или дидрогестерона по 10 мг) каждые 2 ч или 3 раза в день в течение суток до прекращения кровотечения у больных с обильным кровотечением.

Продолжение кровотечения на фоне гормонального гемостаза - показание для

проведения гистероскопии с целью уточнения состояния эндометрия.

Всем больным с аномальными маточными кровотечениями пубертатного периода показано назначение препаратов железа для предотвращения и профилактики развития железодефицитной анемии. Доказана высокая эффективность применения сульфата железа в комбинации с аскорбиновой кислотой, обеспечивающего поступление в организм больной 100 мг двухвалентного железа в сутки. Суточная доза сульфата железа подбирается с учетом уровня гемоглобина в сыворотке крови. Критерий правильного подбора и адекватности ферритерапии при же-лезодефицитных анемиях - наличие ре-тикулоцитарного криза, т.е. троекратное повышение количества ретикулоцитов и более на 7-10-й день приема железосодержащего препарата. Антианемическая терапия назначается на период не менее 1-3 мес. С осторожностью следует применять соли железа перорально у пациентов с сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта.

В целях коррекции психического статуса следует учитывать психологический портрет девочки-подростка с различными типами аномальных маточных кровотечений пубертатного периода. Медицинские процедуры и мероприятия включают:

• соблюдение принципов деонтологии;

• рациональное консультирование в условиях доброжелательной и доверительной обстановки;

• создание лечебно-охранительного режима;

• седативную и психотропную терапию с учетом уровня тревожности и особенностей психического статуса;

• регуляцию ритма менструаций.

При выборе способа регуляции ритма менструаций и в целях профилактики рецидива следует учитывать тип маточного кровотечения.

При гиперэстрогенном типе кровотечения эффективно применение низкодози-

рованных монофазных комбинированных оральных контрацептивов с этинилэст-радиолом по стандартной схеме приема (21-дневные курсы с 7-дневными перерывами между ними) или комбинированных оральных контрацептивов с эстрадиола валератом по схеме 26+2 (26 активных таблеток, 2 таблетки плацебо). У всех больных, принимавших препарат по описанным схемам, отмечена хорошая переносимость при отсутствии побочных эффектов. Патогенетически не оправдано применение комбинированных оральных контрацептивов короткими курсами (по 10 дней во II фазу модулируемого цикла или в 21-дневном режиме до 3 мес). Возможно назначение медроксипрогес-терона или дидрогестерона по 20 мг/сут во II фазу (в случаях с недостаточностью лютеиновой фазы) или по 10 мг/сут с 5-го по 25-й день менструального цикла (используется в случаях овуляторных аномальных маточных кровотечений), а также микронизированного прогестерона в суточной дозе 200 мг 12 дней в месяц на фоне непрерывной терапии эстрогенами. У больных с ановуляторными маточными кровотечениями прогестагены целесообразно назначать во II фазу менструального цикла на фоне постоянного применения эстрогенов.

• При гипоэстрогенном типе кровотечения оправдано назначение комбинированных оральных контрацептивов, однако следует учитывать, что у половины больных после отмены возобновляются нарушения ритма менструаций по типу олигоменореи. Применение прогеста-генов у подростков с гипоэстрогенным типом кровотечения в целях профилактики маточных кровотечений малоэффективно, и у 1/3 больных наблюдается рецидив маточных кровотечений в течение 6-12 мес после отмены лечения.

• При нормоэстрогенном типе кровотечения назначение в профилактических целях гормональных препаратов не оправдано. Доказана высокая эффектив-

ность комплекса антигомотоксичных лекарственных препаратов, в состав которого входят Церебрум компози-тум и Коэнзим композитум в чередовании с Убихинон композитумом. Оба препарата вводят по 2,2 мл в одном шприце 1 раз в нед. Дополнительно применяется пероральное введение Гинекохеля и Траумеля С по 10 капель каждого 3 раза в день за 30 мин до еды на 50 мл воды и препарата Хепель по 1 подъязычной таблетке 3 раза в день за 30 мин до еды. Курс лечения - 3 мес.

Хирургическое лечение

Выскабливание слизистой оболочки тела и шейки матки (раздельное) у девочек производится очень редко. Хирургическое вмешательство требует обязательного гистероскопического контроля, поэтому должно осуществляться в стационаре, имеющем специалистов и соответствующую медицинскую аппаратуру. Показания к хирургическому лечению:

• острое профузное маточное кровотечение, не останавливающееся на фоне медикаментозной терапии;

• наличие клинических и ультразвуковых признаков полипов эндометрия и (или) цервикального канала.

При необходимости удаления кисты яичника (эндометриоидной, дермоидной фолликулярной или кисты желтого тела, пер-систирующей более 3 мес) или уточнения диагноза у больных с объемным образованием в области придатков матки показана лечебно-диагностическая лапароскопия.

Информирование пациентки

Пациентке необходимо обеспечить покой, при обильном кровотечении - постельный режим.

Пациентку необходимо информировать:

• о необходимости обязательного осмотра акушером-гинекологом, а при обильном кровотечении - о госпитализации в гинекологическое отделение

стационара в первые дни возникновения аномальных маточных кровотечений пубертатного периода;

• о возможных осложнениях и последствиях пассивного отношения к аномальным маточным кровотечениям пубертатного периода;

• о причинах возникновения кровотечения для снятия чувства страха и неуверенности во время заболевания;

• о сути заболевания. Кроме того, необходимо обучить пациентку правильному выполнению врачебных назначений.

Дальнейшее ведение

Пациентки с маточными кровотечениями пубертатного периода нуждаются в постоянном динамическом наблюдении 1 раз в мес до стабилизации ритма менструаций, затем возможно ограничить частоту контрольного обследования до 1 раза в 3-6 мес. Проведение эхографии органов малого таза должно осуществляться не реже 1 раза в 6-12 мес. Все больные должны быть обучены правилам ведения менструального календаря и оценке интенсивности кровотечения, что позволяет оценить эффективность проводимой терапии.

Пациентки должны быть информированы о целесообразности коррекции

и поддержания оптимальной массы тела (как при дефиците, так и при избыточной массе тела), нормализации режима труда и отдыха.

Прогноз

Большинство девочек-подростков благоприятно реагируют на медикаментозное лечение, и в течение первого года у них формируются полноценные овуля-торные менструальные циклы и нормальные менструации.

Девочки с аномальными маточными кровотечениями пубертатного периода на фоне терапии, направленной на торможение формирования синдрома поликистоз-ных яичников в течение первых 3-5 лет после менархе, крайне редко имеют рецидивы маточных кровотечений. Прогноз при аномальных маточных кровотечениях пубертатного периода, связанных с патологией системы гемостаза, или при системных хронических заболеваниях зависит от степени компенсации имеющихся нарушений. Девочки, сохраняющие избыточную массу тела и имеющие рецидивы аномальных маточных кровотечений пубертатного периода в возрасте 15-19 лет, должны быть включены в группу риска по развитию рака эндометрия.

Клинические задачи к образовательному модулю «Аномальные маточные кровотечения» пубертатного периода

Задача 1

Пациентка, 15 лет, пришла на прием к гинекологу с жалобами на продолжающиеся кровянистые выделения на 9-й день менструального цикла. Из анамнеза известно, что менархе с 14 лет, менструальный цикл нерегулярный, с задержками до 3-6 мес. При осмотре: состояние удовлетворительное. Рост - 164 см, масса тела -86 кг, индекс массы тела - 31,9. Отмечаются рост волос над верхней губой, на подбородке, груди, угревая сыпь на лице, груди и спине. При проведении ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза: тело матки - расположение anteflexio, размеры 4,5x3,4x3,7 см, структура миометрия однородная, М-эхо - 5 мм, структура однородная, шейка матки без особенностей, цервикальный канал не расширен, яичники расположены в типичном месте, объем правого - 16,1 см3, левого - 14,3 см3, определяются жидкостные включения диаметром 4-6 мм, более 10 в срезе. Какой диагноз наиболее вероятен?

A. Синдром поликистозных яичников.

Б. Гиперплазия эндометрия.

B. Полип эндометрия.

Г. Патология системы гемостаза.

Д. Аденомиоз.

Задача 2

У пациентки, 14 лет, с жалобами на нерегулярные, с задержками до 4 мес, обильные длительные менструации, диагностирован синдром поликистозных яичников. При осмотре: состояние удовлетворительное. Рост - 154 см, масса тела - 52 кг, индекс массы тела - 21,9. Какова тактика лечения данной пациентки?

А. Пациентке рекомендован прием этам-зилата натрия.

Б. Пациентке рекомендован прием аго-н истов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ).

В. Пациентке рекомендован прием комбинированных оральных контрацептивов.

Г. Пациентке рекомендован прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Задача 3

Пациентка, 16 лет, пришла на прием к гинекологу с жалобами на обильные менструации, периодические межменструальные мажущие, с тяжами слизи кровянистые выделения. Менструальный цикл регулярный, 26-28 дней. При проведении УЗИ органов малого таза на 6-й день менструального цикла: тело матки - расположение retroflexio, размеры 4,5x5,2x4,3 см, структура миометрия однородная, М-эхо - 4,5 мм, неоднородное, по передней стенке визуализируется гиперэхогенное образование размером 6x7 мм. Структура шейки матки без особенностей, цервикальный канал не расширен, яичники расположены в типичном месте, объем правого - 4,9 см3, левого -4,6 см3. При осмотре: состояние удовлетворительное. Рост - 168 см, масса тела -68 кг, индекс массы тела - 24. Какова тактика лечения данной пациентки?

A. Пациентке рекомендован прием комбинированных оральных контрацептивов.

Б. Пациентке показано проведение гистероскопии с удалением полипа.

B. Пациентке рекомендован прием этамзилата.

Г. Пациентке рекомендован прием НПВП.

Задача 4

Пациентка, 15 лет, доставлена в стационар с жалобами на схваткообразные боли в низу живота, обильные кровянистые выделения из половых путей. Со

слов пациентки, накануне вечером после задержки менструации на 3 нед почувствовала тянущие боли в низу живота и в пояснице, были мажущие кровянистые выделения из половых путей; утром боли приняли схваткообразный характер, выделения из половых путей стали обильными, в них появились сгустки. До обращения в стационар менструации были регулярными через 28 дней. Пациентка живет половой жизнью, методы контрацепции не использует. При осмотре: общее состояние удовлетворительное, живот при пальпации мягкий, болезненный в нижних отделах, симптом Щеткина-Блюм-берга отрицательный. При влагалищном исследовании: цервикальный канал открыт, выделения кровянистые, обильные, со сгустками. При двуручном исследовании: матка увеличена до размеров 6 нед беременности, плотная, при пальпации отмечается усиление тянущих болей. Придатки с обеих сторон пальпируются, не увеличены, безболезненные, при пальпации смещаемы. Какой диагноз наиболее вероятен?

A. Маточная беременность. Угрожающий аборт.

Б. Гиперплазия эндометрия.

B. Патология системы гемостаза.

Г. Полип эндометрия.

Д. Маточная беременность. Аборт в ходу.

Задача 5

Пациентка, 15 лет, пришла на прием к гинекологу с жалобами на обильные и длительные (до 10-14 дней) менструации. Менструации регулярные через 28-29 дней. При проведении УЗИ органов малого таза патологии не выявлено. Из анамнеза известно, что у пациентки 2-3 раза в месяц бывают носовые кровотечения, отмечается частая кровоточивость десен. Половую жизнь отрицает. При осмотре: состояние удовлетворительное. Рост - 164 см, масса тела - 58 кг, индекс массы тела - 21,5. При гинекологическом осмотре девственная плева цела, бахром-

чатая. Выделения из половых путей слизистые умеренные. Какой диагноз наиболее вероятен?

A. Хронический эндометрит.

Б. Гиперплазия эндометрия.

B. Полип эндометрия.

Г. Патология системы гемостаза.

Д. Аденомиоз.

Задача 6

Пациентка, 16 лет, пришла на прием к гинекологу с жалобами на обильные, длительные, нерегулярные менструации, с задержками до 3 нед, постоянную сонливость, зябкость, ухудшение памяти, сухость кожи, запор, увеличение массы тела на 7 кг. Указанные выше жалобы беспокоят в течение последних 6 мес. При проведении УЗИ органов малого таза патологии не выявлено. Из анамнеза известно, что у мамы и бабушки пациентки хронический аутоиммунный тиреоидит. Какой диагноз наиболее вероятен?

A. Гипотиреоз в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита.

Б. Гиперплазия эндометрия.

B. Полип эндометрия.

Г. Патология системы гемостаза.

Д. Аденомиоз.

Задача 7

У пациентки, 17 лет, жалобы на нерегулярные, с задержками до 2 мес, обильные и длительные менструации, при обследовании выявлено: тиреотропный гормон -17,9 (0,4-4 мМЕ/л), тироксин свободный -6,8 (9-22 пмоль/л), трийодтиронин свободный - 2,1 (2,6-5,7 пмоль/л). Какова тактика лечения данной пациентки?

A. Пациентке рекомендован прием этамзилата.

Б. Пациентке рекомендован прием йо-дида калия.

B. Пациентке рекомендован прием комбинированных оральных контрацептивов.

Г. Пациентке рекомендован прием НПВП.

Д. Пациентке рекомендован прием ле-вотироксина натрия и контроль уровня тиреоидных гормонов через 1,5-2 мес.

Задача 8

Пациентка, 17 лет, пришла на прием к гинекологу с жалобами на обильные, длительные менструации. Менструации нерегулярные через 48-60 дней. По результатам УЗИ органов малого таза у пациентки выявлена диффузная форма аде-номиоза. Какова тактика лечения данной пациентки?

A. Пациентке рекомендован прием этамзилата.

Б. Пациентке рекомендован прием ди-еногеста.

B. Пациентке рекомендован прием комбинированных оральных контрацептивов.

Г. Пациентке рекомендован прием НПВП.

Задача 9

Пациентка, 17 лет, пришла на прием к гинекологу с жалобами на обильные, длительные менструации, нерегулярный менструальный цикл с задержками до 4-6 мес, выделение молозива при надавливании на соски. Указанные выше жалобы беспокоят в течение года после выраженной стрессовой ситуации. Ранее менструации были регулярными, безболезненными, через 28-30 дней по 5-7 дней. При проведении УЗИ органов малого таза патологии не выявлено. Какой диагноз наиболее вероятен?

A. Гипотиреоз в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита.

Б. Гиперпролактинемия.

B. Полип эндометрия.

Г. Патология системы гемостаза.

Д. Аденомиоз.

Задача 10

Пациентка, 11 лет, поступила в гинекологическое отделение с жалобами на обильные кровяные выделения, которые появились впервые и продолжаются в те-

чение 10 дней. До настоящего момента менструаций не наблюдалось, половой жизнью не жила. В поликлинику по месту жительства не обращалась, лечение не проводилось. В анамнезе наблюдались эпизоды рецидивирующих носовых кровотечений. При гематологическом тестировании была диагностирована болезнь Вил-лебранда. Толщина эндометрия по данным УЗИ 13 мм. Каковы тактика ведения пациентки в стационаре и последующие рекомендации?

A. Пациентке следует назначить прием комбинированных оральных контрацептивов и препараты, содержащие ионы железа.

Б. Пациентку следует продолжить наблюдать в условиях гинекологического стационара, применив транексамовую кислоту в дозе 3-4 г/сут до полной остановки кровотечения. В последующем следует назначить транексамовую кислоту в дозировке 3 г/сут на 4-5 дней с 1-го дня менструального цикла. Рекомендовать консультацию гематолога.

B. Пациентке следует назначить этам-зилат натрия и витаминно-минеральный комплекс для регуляции ритма менструаций.

Г. Пациентке следует назначить НПВП (диклофенак, ибупрофен, нимесулид).

Задача 11

Пациентка, 15 лет, обратилась в кабинет гинекологии детей и подростков с жалобами на обильные и длительные менструации, слабость, головокружение, шум в ушах, понижение уровня гемоглобина до 78 г/л в последние годы после переутомления на факультативных учебных занятиях. Не обследовалась и не лечилась. В момент осмотра - 24-й день цикла. По данным гормонального обследования выявлено: ЛГ - 6,7 МЕ/л, ФСГ - 5,8 МЕ/л, кортизол - 600 нмоль/л, ПРЛ - 456 мМЕ/л, свободный тестостерон - 0,9 нмоль/л, эстрадиол - 68 пкмоль/л, прогестерон -3,4 нмоль/л. При УЗИ органов малого таза

матка 45x34x48 см, структура миометрия однородная, толщина передней и задней стенки равнозначная. М-эхо - 6 мм. Яичники с обеих сторон имеют мультифолли-кулярную структуру при объеме 9,8 см3 справа и 12,0 см3 слева. Какова тактика лечения данной пациентки?

А. Пациентке рекомендован прием этамзилата натрия.

Б. Пациентке рекомендован прием комбинированных оральных контрацептивов, препаратом выбора является диеногест + эстрадиола валерат в динамическом режиме совместно с содержащими ионы железа препаратами.

В. Пациентке рекомендован прием НПВП (нимесулид, диклофенак, ибупро-фен).

Г. Пациентке рекомендован комплекс витаминотерапии с учетом условной фазы менструального цикла.

Задача 12

Пациентка, 11 лет, поступила в гинекологическое отделение с жалобой на кровянистые выделения, которые появились в срок ожидаемой менструации 2,5 мес назад и продолжаются до сих пор. Менархе в 9,5 лет, ритм менструаций установился сразу. Длительность цикла 28-32 дня, продолжительность менструаций 6-8 дней, умеренные, болезненные. По месту жительства спустя 1 мес от начала кровотечения она находилась в стационаре, где проводилась терапия мена-диона натрия бисульфитом, витамином Е и этамзилатом натрия, не давшая эффекта. Пациентка выписана из стационара с диагнозом: маточное кровотечение пубертатного периода. Хронический эндометрит. По настоянию родителей на фоне

продолжающегося кровотечения госпитализирована в другое учреждение, где исключили патологию системы гемостаза, проведели антибактериальную терапию с учетом выявленного бактериального ва-гиноза и эндометрита, гемостаз геста-генами с учетом менструального цикла и толщины эндометрия. У пациентки также обнаружены странности поведения, которые потребовали консультации с психотерапевтом. По результатам психологического тестирования и заключению психотерапевта выставлен диагноз: вялотекущая шизофрения. Кровотечение остановилось спустя 2,5 дня от начала гормонального гемостаза. Прием геста-генов продолжился до 12 дней. Толщина эндометрия по данным УЗИ увеличилась с 9 до 18 мм. Препарат отменен, ожидается обильная менструальная реакция на отмену гестагена.

Какова тактика ведения пациентки в дни ожидаемой менструальной реакции?

A. Пациентку следует выписать из стационара под наблюдение психотерапевтом в амбулаторных условиях, учитывая остановку кровотечения.

Б. Пациентку следует продолжить наблюдать в условиях гинекологического стационара, применив транексамовую кислоту в дозе 4 г/сут с 1-го дня менструальной реакции, учитывая возраст, риск обильного менструального кровотечения и поведенческие особенности.

B. Пациентке следует назначить вита-минно-минеральный комплекс для регуляции ритма менструаций.

Г. Пациентке следует амбулаторно назначить этамзилат натрия с 1-го дня менструальной реакции.

Уважаемые читатели! Ответы на клинические задачи к образовательному модулю «Аномальные маточные кровотечения пубертатного периода» будут опубликованы в следующем номере журнала «Репродуктивное здоровье детей и подростков» (№ 2, 2018) и на сайте ЬНр://ггбр. geotar.ru/

Литература

Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. 4-е изд., перераб. и доп. / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1024 с.

Deligeoroglou E. Dysfunctional uterine bleeding // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1997. Vol. 816. Р. 158-164. Caufriez A. Menstrual disorders in adolescence: Pathophysiology and treatment // Horm. Res. 1991. Vol. 36. Р. 156.

Hill N.C.W., Oppenheimer L.W., Morton K.E. The aetiology of vaginal bleeding in children: a 20-year review // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1989. Vol. 96. Р. 467-470. Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Dysfunctional uterine bleeding // Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 6th ed. Copywriting : Lippincott Williams and Wilkins, 1999.

Bravender T., Jean S. Emans abnormal uterine bleeding in adolescents. Adolescent Gynecology. Pt I: Common Disorders // Pediatr. Clin. North Am. 1999. Vol. 46, N. 3.

Chuong C.J., Brenner P.F. Management of abnormal uterine bleeding // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. Vol. 175, N 3, Pt 2. Р. 787-792. Brenner P.F. Differential diagnosis of abnormal uterine bleeding // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. Vol. 175. Р. 766-769.

Shwayder J.M. Pathophysiology of abnormal uterine bleeding // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2000. Vol. 27. Р. 219.

Schwarzler P., Concin H., Bosch H. et al. An evaluation of sonohysterography and diagnostic hysteroscopy for the assessment of intrauterine pathology // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1998. Vol. 11. Р. 337. Radivojevic K. The value of curettage in the assessment of abnormal uterine bleeding // Geburtsh. Frauenheilk. 1990. Vol. 50. Р. 619-622.

Kaufmann R.B., Spitz A.M., Strauss L.T. et al. The decline in US teen pregnancy rates, 1990-1995 // Pediatrics. 1998. Vol. 102. Р. 1141. Falcone T., Desjardins C., Bourque J. et al. Dysfunctional uterine bleeding in adolescents // J. Reprod. Med. 1994. Vol. 39. Р. 761. Minjarez D.A., Bradshov K.D. Abnormal uterine bleeding in adolescents // Obstet. Gynecol. Clin. 2000. Vol. 27, N. 1. Р. 63-78.

Herman-Giddens E., Slora J., Wasserman D. et al. Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: A study from the Pediatric Research in Office Settings network // Pediatrics. 1997. Vol. 99. Р. 505-512. Wittich C., Murray E. Intravaginal foreign body of long duration: A case report // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. Vol. 169. Р. 211.

Webster J., Piscitelli G., Poll A. et al. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 331. Р. 904.

Emans S., Goldstein P. Pediatric and Adolescent Gynecology. 3rd ed. Boston, Mass : Little, Brown and Company, 1990.

Strickland L., Wall W. Abnormal uterine bleeding in adolescents // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2003. Vol. 30. Р. 321-335.

Bayer R., DeCherney H. Clinical manifestations and treatment of dysfunctional uterine bleeding // JAMA. 1993. Vol. 269. Р. 1823-1828. Duflos-Cohade C., Amandruz M., Thibaud E. Pubertal metrorrhagia // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 1996. Vol. 9. Р. 16.

Bonduelle М., Walker J., Calder A. A comparative study of danazol and norethisterone in dysfunctional uterine bleeding presenting as menorrhagia // Postgrad. Med. J. 1991. Vol. 67. Р. 833.

Chimbira H., Anderson B.M., Naish et al. Reduction of menstrual blood loss by danazol in unexplained menorrhagia: Lack of effect of placebo // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1980. Vol. 87. Р. 1152. Iyer V., Farquhar С., Jepson R. Oral contraceptive pills for heavy menstrual bleeding (Cochrane Review) // The Cochrane Library. 2004. Issue 2. Уварова Е.В., Веселова Н.М., Мешкова И.П., Сальникова И.А. К вопросу о стандартах диагностики и терапии при маточных кровотечениях пубертатного периода // Рус. мед. журн. 2005. Т. 13, № 1 (225). С. 48-52.

DeVore G.R., Owens O., Kase N. Use of intravenous Premarin in the treatment of dysfunctional uterine bleeding: a double-blind randomized control study // Obstet. Gynecol. 1982. Vol. 59. Р. 285.

Albers J.R., Hull S.K., Wesley R.M. Abnormal uterine bleeding // Am. Fam. Physician. 2004. Vol. 69. Р. 19 15-1926.

Richlin S.S., Rock J.A. Abnormal uterine bleeding // Pediatric and Adolescent Gynecology. 2nd ed. Copywriting : Lippincott Williams and Wilkins, 2000.

Smith Y., Quint E., Hertzberg R. Menorrhagia in adolescents requiring hospitalization // J. Pegiatr. Adolesc. Gynecol. 1998. Vol. 11. Р. 13-15. Bulun S.E., Adashi E.Y. Differential diagnosis and menagement of anovulatory uterine bleeding. The physiology and pathology of the female reproductive axis // Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Copywriting : Elsevier Science, 2003. Р. 639632.

Уварова Е.В., Веселова Н.М. Способ лечения маточных кровотечений пубертатного периода. Авторское свидетельство, регистр. № 2006142569 от 01.12.2006.

Уварова Е.В., Веселова Н.М., Лободина И.М. Способ остановки маточных кровотечений в пубертатном периоде. Авторское свидетельство, регистр. № 2007118734 от 15.05.2008. Уварова Е.В., Веселова Н.М., Сальникова И.А., Лободина И.М. Принципы междисциплинарного решения проблемы маточных кровотечений пубертатного периода // Вопр. современ. педиатрии. 2007. Т. 5, № 1. С. 76-79.

Чернуха Т.Е. Дисфункциональные маточные кровотечения // Consilium Medicum. 2002. Т. 4, № 8. Веселова Н.М. Особенности дифференцированного применения гормонального и негормонального метода лечения у девочек-подростков с маточными кровотечениями пубертатного возраста // Биол. медицина. 2007. Т. 13, № 2. С. 35-42. Herndon E.J., Zieman M. New contraceptive options // Am. Fam. Physician. 2004. Vol. 69. Р. 853-860.

Munro M.G.,Critchley H.O.D., Broder M.S., Frasere I.S. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2011. Vol. 113. P. 3-13.

Kouides P A. et al. Hemostasis and menstruation: appropriate investigation for underlying disorders of hemostasis in women with excessive menstrual bleeding // Fertil. Steril. 2005. Vol. 84, N. 5. P. 1345-1351.

American Congress of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion. «Menstruation in Girls and Adolescents: using the menstrual cycle as a vital sign». ACOG. Retrieved 2013-02-02. Roberts I., Shakur H., Ker K., Coats T. CRASH-2 Trial collaborators Antifibrinolytic drugs for acute traumatic injury // Cochrane Database Syst. Rev. 2011 Jan 19. (1): CD004896.

Roy Nath S., Bhattacharya S. Benefits and risk of pharmacological agents used for the treatment of menorrhagia // Drug Safety. 2004. Vol. 27. P. 75-90.

References

Clinical recommendations. Obstetrics and gynecology. 4th ed., Revised and supplemented. Edited by. V.N. Serov, G.T. Sukhikh. Moscow: GEOTAR-Media, 2014. 1024 p. (in Russian)

Deligeoroglou E. Dysfunctional uterine bleeding. Ann NY Acad Sci. 1997; 816: 158-64. Caufriez A. Menstrual disorders in adolescence: Pathophysiology and treatment. Horm Res. 1991; 36: 156. Hill N.C.W., Oppenheimer L.W., Morton K.E. The aetiology of vaginal bleeding in children: a 20-year review. Br J Obstet Gynaecol. 1989; 96: 467-70. Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Dysfunctional uterine bleeding. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 6th ed. Copywriting: Lippincott Williams and Wilkins, 1999.

Bravender T., Jean S. Emans abnormal uterine bleeding in adolescents. Adolescent Gynecology. Pt I: Common Disorders. Pediatr Clin North Am. 1999; 46 (3).

Chuong C.J., Brenner P.F. Management of abnormal uterine bleeding // Am. J Obstet Gynecol. 1996; 175 (3, Pt 2): 787-92.

Brenner P.F. Differential diagnosis of abnormal uterine bleeding. Am J Obstet Gynecol. 1996; 175: 766-9. Shwayder J.M. Pathophysiology of abnormal uterine bleeding. Obstet Gynecol Clin North Am. 2000; 27: 219.

Schwarzler P., Concin H., Bosch H., et al. An evaluation of sonohysterography and diagnostic hysteroscopy for

the assessment of intrauterine pathology. Ultrasound Obstet Gynecol. 1998; 11: 337. Radivojevic K. The value of curettage in the assessment of abnormal uterine bleeding. Geburtsh Frauenheilk. 1990; 50: 619-622.

Kaufmann R.B., Spitz A.M., Strauss L.T., et al. The decline in US teen pregnancy rates, 1990-1995. Pediatrics. 1998; 102: 1141.

Falcone T., Desjardins C., Bourque J., et al. Dysfunctional uterine bleeding in adolescents. J Reprod Med. 1994; 39: 761.

Minjarez D.A., Bradshov K.D. Abnormal uterine bleeding in adolescents. Obstet Gynecol Clin. 2000; 27 (1): 63-78.

Herman-Giddens E., Slora J., Wasserman D., et al. Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: A study from the Pediatric Research in Office Settings network.Pediatrics. 1997; 99: 505-12.

Wittich C., Murray E. Intravaginal foreign body of long duration: A case report. Am J Obstet Gynecol. 1993; 169: 211.

Webster J., Piscitelli G., Poll A., et al. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. N Engl J Med. 1994; 331: 904.

Emans S., Goldstein P. Pediatric and Adolescent Gynecology. 3rd ed. Boston, Mass: Little, Brown and Company, 1990.

Strickland L., Wall W. Abnormal uterine bleeding in adolescents. Obstet Gynecol Clin North Am. 2003; 30: 321-35.

Bayer R., DeCherney H. Clinical manifestations and treatment of dysfunctional uterine bleeding. JAMA. 1993; 269: 1823-8.

Duflos-Cohade C., Amandruz M., Thibaud E. Pubertal metrorrhagia. J Pediatr Adolesc Gynecol. 1996; 9: 16. Bonduelle M., Walker J., Calder A. A comparative study of danazol and norethisterone in dysfunctional uterine bleeding presenting as menorrhagia. Postgrad Med J. 1991; 67: 833.

Chimbira H., Anderson B.M., Naish D., et al. Reduction of menstrual blood loss by danazol in unexplained menorrhagia: lack of effect of placebo. Br J Obstet Gynaecol. 1980; 87: 1152.

Iyer V., Farquhar C., Jepson R. Oral contraceptive pills for heavy menstrual bleeding (Cochrane Review). The Cochrane Library. 2004. Issue 2. Uvarova E.V., Veselova N.M., Meshkova I.P., Salnikova I.A. On the issue of standards for diagnosis and therapy for uterine bleeding in the pubertal period Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2005; 13 (1): 48-52. (in Russian)

DeVore G.R., Owens O., Kase N. Use of intravenous Premarin in the treatment of dysfunctional uterine bleeding: A double-blind randomized control study. Obstet Gynecol. 1982; 59: 285. Albers J.R., Hull S.K., Wesley R.M. Abnormal uterine bleeding. Am Fam Physician. 2004; 69: 1915-26. Richlin S.S., Rock J.A. Abnormal uterine bleeding. Pediatric and Adolescent Gynecology. 2nd ed. Copywriting: Lippincott Williams and Wilkins, 2000.

Smith Y., Quint E., Hertzberg R. Menorrhagia in adolescents requiring hospitalization. J Pegiatr Adolesc Gynecol. 1998; 11: 13-5.

Bulun S.E., Adashi E.Y. Differential diagnosis and menagement of anovulatory uterine bleeding. The physiology and pathology of the female reproductive axis. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Copywriting: Elsevier Science, 2003: 632-9.

Uvarova E.V., Veselova N.M. The method of treatment of uterine bleeding puberty period. Author's certificate, register. # 2006142569 dated 01.12.2006. (in Russian)

Uvarova E.V., Veselova N.M., Lobodina I.M. The method of stopping uterine bleeding in the pubertal period. Author's certificate, register. # 2007118734 dated May 15, 2008 (in Russian) Uvarova E.V., Veselova N.M., Salnikova I.A., Lobodina I.M. Principles of interdisciplinary solution to the problem of pubertal uterine bleeding. Voprosy sovremennoy pediatrii [Current Pediatrics]. 2007; 5 (1): 76-9. (in Russian)

Chernukha Т.Е. Dysfunctional uterine bleeding. Consilium Medicum. 2002; 4 (8). (in Russian) Veselova N.M. Features of differentiated application of hormonal and non-hormonal method of treatment in adolescent girls with uterine bleeding of puberty. Biologicheskaya meditsina [Biological Medicine]. 2007; 13 (2): 35-42. (in Russian) Herndon E.J., Zieman M. New contraceptive options. Am Fam Physician. 2004; 69: 853-60. Munro M.G., Critchley H.O.D., Broder M.S., Frasere I.S. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age. Int J Gynaecol Obstet. 2011; 113: 3-13.

Kouides P.A., et al. Hemostasis and menstruation: appropriate investigation for underlying disorders of hemostasis in women with excessive menstrual bleeding. Fertil Steril. 2005; 84 (5): 1345-51. American Congress of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion. «Menstruation in Girls and Adolescents: using the menstrual cycle as a vital sign». ACOG. Retrieved 2013-02-02. Roberts I., Shakur H., Ker K., Coats T. CRASH-2 Trial collaborators Antifibrinolytic drugs for acute traumatic injury. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19. (1): CD004896.

Roy Nath S., Bhattacharya S. Benefits and risk of pharmacological agents used for the treatment of menorrhagia. Drug Safety. 2004; 27: 75-90.