CC BY
349
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Диагностика
и медикаментозная терапия маточных кровотечений с позиции международных рекомендаций
Г.Е. Чернуха, Ю.И. Немова
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Обзор содержит информацию о современной классификации, клинической картине, диагностике и ме- Ключевые дикаментозном лечении аномальных маточных кровотечений. слова:
аномальные
маточные
кровотечения
Diagnostics and pharmacotherapy of abnormal uterine bleeding in light of international treatment guidelines
#
G.E. Chernukha, Yu.I. Nemova
Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Moscow
This review contains information about modern classification, clinical picture, diagnostics and Key words: pharmacotherapy of abnormal uterine bleeding. abnormal
uterine bleeding
Кровотечения, чрезмерные по длительности (более 8 дней), объему кровопотери (более 80 мл) и/или частоте (интервал менее 24 дня или более 4 эпизодов за 90 дней), определяются как аномальные маточные кровотечения (АМК). Частота АМК в репродуктивном возрасте составляет 10-30%, в перименопаузе достигает 50% [1, 2]. Среди женщин репродуктивного возраста 20-30% всех визитов к гинекологу происходит по причине маточных кровотечений, в пери- и постменопаузе этот показатель возрастает до 70% [3]. АМК являются одной из основных причин железодефицитных анемий, снижают работоспособность и качество жизни женщин.
Этиология АМК определяет тактику ведения. У подростков АМК, как правило, - следствие ановуляции, в результате незрелости и дизрегуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы [4, 5]. Причинами АМК в этой возрастной группе могут быть наследственные нарушения системы гемостаза, их частота приближается к 20%, а также инфекции [6]. В репродуктивном возрасте АМК чаще являются следствием органической патологии (субмукозная миома матки, аденомиоз, полипы, гиперпла-
12
зия эндометрия), хронический эндометрит, прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК). В перименопаузе АМК возникают на фоне ановуляции и различной патологии эндо- и миометрия, возрастает вероятность злокачественных поражений эндометрия [7].
Отсутствие единой терминологии и универсальной классификационной системы существенно затрудняло проведение научных исследований и разработку стандартов ведения больных. В 2011 г. международной экспертной группой под эгидой FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) была создана новая система номенклатуры маточных кровотечений - PALM-COEIN [8], которая принята уже во многих европейских странах, США, Канаде. Термин «дисфункциональное маточное кровотечение» (ДМК), ранее используемый как синоним АМК, а также в случаях отсутствия органической патологии, не включен в данную классификационную систему. От его применения рекомендуется отказаться.
Классификационная система PALM-COEIN [8] позволяет выделить 9 категорий АМК: polyp (полип); adeno-myosis (аденомиоз); /eiomyoma (лейомиома); malignancy
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2013
Polyp (полип)
Adenomiosis (аденомиоз)
Leiomyoma (лейомиома)
Malignancy&hyperplasis (малигнизация и гиперплазия)
Ф*
Субмукозная
Другая
Coagulopathy (коагулопатия)
Ovulatory dysfunction (овуляторная дисфункция)
Endometrial (эндометриальное)
Iatrogenic (ятрогенное)
Not yet classified (еще не классифицировано)
PALM
Рис. 1. Классификация АМК FIGO (международная федерация акушеров-гинекологов) Примечание. Визуальные подсказки для запоминания групп: PALM - ладонь, COEIN - монета.
COEIN
(малигнизация) и hyperplasia (гиперплазия); coagulopathy (коагулопатия); ovulatory dysfunction (овуляторная дисфункция); endometrial (эндометриальное); iatrogenic (ятрогенное) и not yet classified (еще не классифицировано) (рис. 1). Данная классификационная система дает возможность отразить как одну причину АМК, так и их совокупность; наличие любой категории обозначается цифрой 1, отсутствие - 0.
Первые 4 категории, объединенные в группу PALM, отражают наличие структурных изменений, которые могут быть диагностированы методами визуализации и/или гистопатологии. Категория лейомиома (L) подразделена на 2: субмукозная миома (LSM) и другие формы миомы, не деформирующие полость матки (LO).
Группа COEIN состоит из 4 категорий неорганических причин АМК, не поддающихся объективизации, и 1 категории, куда отнесены еще не классифицированные нарушения.
Полип (АМК-P)
Полипы эндометрия и эндоцервикса - чаще доброкачественные образования, состоящие из сосудистого, железистого, фиброзно-мышечного и соединительнотканного компонентов. Устоявшейся классификации нет, лечение - хирургическое.
Аденомиоз (АМК-Д)
Взаимосвязь между аденомиозом и генезом АМК остается до конца не ясной и требует дополнительного изучения. Ввиду ограниченного использования МРТ аденомиоз диагностируется преимущественно по сонографическим критериям. Выделены диффузная и узловая формы [9]. Тактика ведения регламентирована Международным консенсусом и национальными рекомендациями.
Лейомиома (АМК-!)
Классификационная система отражает только наличие (Lj) или отсутствие лейомиомы (L0) независимо от расположения, числа и размера узлов. Дополнитель-
ная классификация позволяет дифференцировать лейо-миому, деформирующую полость матки [подслизистая (submucosal, SM)], которая обычно и вызывает АМК, от других форм [others (O)]. Тактика ведения зависит от величины, расположения миоматозных узлов, возраста.
Малигнизация и гиперплазия (ДМК-М)
Гиперплазия и рак эндометрия являются важными причинами АМК. Для диагностики типа гиперплазии используют общепринятую классификацию ВОЗ [10] для диагностики стадии рака эндометрия - классификацию FIGO [11].
Коагулопатия (АМК-С)
Приблизительно 20% подростков и 10% женщин репродуктивного возраста с обильными менструальными кровотечениями имеют коагулопатии: болезнь Вилле-бранда, тромбоцитопению; реже - острую лейкемию, заболевания печени [12, 13]. Врачи часто не рассматривают нарушения системы гемостаза в качестве возможных причин АМК. Причиной АМК может быть прием антикоагулянтов, в этих случаях кровотечения можно считать ятрогенными [14]. Однако группа экспертов предлагает такие АМК классифицировать, как коагулопатические (АМК-С), поскольку антикоагулянты часто назначаются по поводу нарушений системы гемостаза.
Овуляторная дисфункция (ДМК-О)
Овуляторная дисфункция может быть связана с нарушением функции желтого тела [4, 5]. Во многих случаях причиной являются эндокринопатии и нарушения ЦНС (например, синдром поликистозных яичников, гипотиреоз, гиперпролактинемия, нервно-психическое напряжение, ожирение, анорексия, резкая потеря веса или экстремальные спортивные тренировки).
Нарушения функции эндометрия (ДМК-Е)
Причинами АМК могут быть нарушения рецепции, ан-гиогенеза, увеличение локального синтеза простагланди-
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
13
$
на E2 [15], простациклина (I2), эндотелина-1 или ускоренный лизис образующихся во время менструации сгустков крови из-за избыточной продукции активатора плазмино-гена. До настоящего времени нет тестов для диагностики этих нарушений. АМК могут быть следствием нарушения молекулярных механизмов регенерации эндометрия или воспалительной реакции. Однако роль инфекции пока четко не определена, хотя есть данные, указывающие на корреляцию АМК с субклиническим течением инфекции Сh. trachomatis [16]. Категория АМК-£ диагностируется после исключения других объективно существующих нарушений.
Ятрогенная категория (AUB-J)
АМК могут вызвать прием фармакологических средств или использование внутриматочных устройств, оказывающих прямое воздействие на эндометрий и процессы коагуляции, а также системное влияние на механизмы овуляции. Эпизоды нерегулярных/прорывных кровотечений также могут быть следствием непрерывного приема КОК или прогестагенов (недостаточное ингибирование ФСГ, персистенция фолликулов, продуцирующих избыток эстрогенов, морфофункциональные изменения сосудистого компонента эндометрия) [17]. К ятрогенным причинам АМК относят лечение антибиотиками (рифампицином и гризеофульвином), антидепрессантами, тамоксифеном, кортикостероидами [18, 19]. Кровотечения «прорыва» чаще наблюдаются у курящих женщин, что связывают со снижением уровней стероидов в кровотоке из-за усиления их метаболизма в печени [3].
Неклассифицированное АМК ^МК-W)
Существуют нарушения, приводящие к АМК, выявляемые лишь специфическими биохимическими или молекулярно-биологическими методами, которые отнесены в категорию «неклассифицированные». По мере получения новых данных они могут быть выделены в отдельную категорию или определены в уже существующие.
АМК могут манифестироваться регулярными, длительными (более 8 дней) и обильными (более 80 мл) менструальными кровотечениями (ОМК). Причинами этих кровотечений чаще являются аденомиоз, субмукозная миома матки, ко-агулопатии, функциональные нарушения эндометрия. Межменструальные кровотечения (ММК) на фоне регулярного цикла характерны для полипов эндометрия, хронического эндометрита, овуляторной дисфункции. Нерегулярные, непрогнозируемые длительные и/или обильные кровянистые выделения, чаще возникающие после задержек менструаций, более характерны для гиперплазии и рака эндометрия.
Для выбора рациональной тактики ведения необходимо установить причину АМК и отнести его к одной из указанных выше категорий. Оценка величины кровопоте-ри проводится по клиническим индикаторам или бальной шкале (пиктограмма менструальной кровопотери), при проведении научных исследований используется объективный алкалин-гематиновый тест [3].
Согласно международным рекомендациям [3, 20, 21], при АМК лабораторная диагностика должна включать:
определение уровня ß-ХГ в сыворотке крови (при подозрении на беременность); обследование на наличие анемии (клинический анализ крови, включая тромбоциты); коагулограмму, при подозрении на патологию гемостаза - консультацию гематолога и специальное обследование (при болезни Виллебранда - определение фактора VIII, ко-фактора ристоцетина, антигена фактора Виллебранда). Гормональное обследование проводится при нерегулярном ритме менструаций и риске гипотиреоза (определение уровня ТТГ, прогестерона); исследование на хламидийную инфекцию (при высоком инфекционном риске); для исключения патологии шейки матки проводится ПАП-тест.
В рекомендациях Американской и Канадской коллегий акушеров-гинекологов (2013) приводится алгоритм обследования пациенток с АМК [21]. Трансвагинальное ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза рассматривается как диагностическая процедура 1-й линии для оценки состояния эндометрия (более высокая информативность в постменопаузе). Допплерометрия дает лишь дополнительную информацию о характере патологии эндометрия и миометрия. Высокую диагностическую значимость имеет соногистерография, которая проводится при недостаточной информативности трансвагинального УЗИ для уточнения очаговой внутриматочной патологии. МРТ не рассматривают в качестве диагностической процедуры 1-й линии при АМК, рекомендуется при множественной миоме матки для уточнения топографии узлов перед миомэктомией, эмболизацией маточных артерий, ФУЗ-абляцией, а также при подозрении на аденомиоз или в случаях плохой визуализации полости матки для оценки состояния эндометрия. Гистероскопия и биопсия эндометрия продолжают рассматриваться как «золотой стандарт» диагностики внутриматочной патологии в первую очередь для исключения предраковых поражений и рака эндометрия. Рекомендуется при подозрении на патологию эндометрия, наличии факторов риска рака тела матки (ожирения, синдрома поликистозных яичников, сахарного диабета, семейного анамнеза по раку толстого кишечника), у пациенток с АМК после 40 лет. Отдают предпочтение офисной гистероскопии и аспирационной биопсии как менее травматичным и более экономичным процедурам.
Лечение АМК проводится дифференцированно, в соответствие с выявленной патологией. При АМК, не связанных с органической патологией (АМК-О, С, Е, N), назначается медикаментозная терапия: негормональные лекарственные средства [нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС)], ингибиторы фибринолиза, препараты, уменьшающие ломкость сосудов и увеличивающие образование фибриновых тромбов), и гормональные (прогестагены, КОК, антигонадотропины, аГнРГ) [22].
В качестве негормональных препаратов 1-й линии рассматриваются ингибиторы фибринолиза, в частности транексамовая кислота (ингибитор активации плазми-ногена - Транексам). Лечение маточных кровотечений транексамовой кислотой одобрено FDA (US Food and Drug Administration), в 2006 г. лекарственное средство по этому показанию зарегистрировано в России. Согласно
14
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2013
рекомендациям FDA, оптимальная суточная доза составляет 4,0 г, длительность приема - до 5 дней. Снижение кровопотери составляет 40-60% [23, 24]. В метаанализе 7 рандомизированных клинических исследований (РКИ) обнаружено снижение менструальной кровопотери на 93 мл на фоне транексамовой кислоты (по сравнению с плацебо) и на 111,0 мл (по сравнению с прогестагенами, назначаемыми во II фазу менструального цикла) [25].
Для негормональной гемостатической терапии используются НПВС (мефенамовая, меклофенамовая кислота, ибупрофен, напроксен и др.). Основанием для их клинического применения являются данные о взаимосвязи повышенного уровня простагландинов в эндометрии с избыточной менструальной кровопотерей. По сводным данным, кровопотеря уменьшается на 20-40% [26]. При сравнении различных НПВС существенных различий в снижении менструальной кровопотери не выявлено: на фоне мефенамовой кислоты оно составило 29,0% [95% доверительный интервал (ДИ) 27,9-30,2%]; на фоне диклофенака - 26,9% (95% Ди 23,3-30,6%); на-проксена - 26,4% (95% ДИ 24,6-28,3%); ибупрофена -16,2% (95% ДИ 13,6-18,7%) [3]. Проведенный мета-анализ показал преимущества транексамовой кислоты по сравнению с НПВС, разница в снижении объема кровопотери составила 73,0 мл [26].
В России в качестве кровоостанавливающего средства широко используется этамзилат (дицинон). Препарат эффективен преимущественно при паренхиматозных и капиллярных кровотечениях, а также при кровотечениях, связанных с нарушениями функции и уменьшением количества тромбоцитов. Согласно международным рекомендациям NICE (The National Institute for Health and Care Excellence) (2007), при маточных кровотечениях этамзилат малоэффективен (кровопотеря снижается на 0-20%), в связи с этим он не рекомендуется для клинического применения [3].
При АМК используют КОК, их действие опосредуется подавлением секреции гонадотропинов, функции яичников, ингибированием роста железистого эпителия эндометрия. Монофазные КОК [суточная доза этинил-эстрадиола (ЕЕ) 100 мкг] применяются для проведения гормонального гемостаза в случаях острых АМК, а также для последующей противорецидивной терапии по контрацептивной схеме. Эффективность КОК при ОМК варьирует от 30 до 50% [21]. Результаты исследований показали схожую эффективность в виде 50%-го снижения объема менструальной кровопотери транексамовой кислоты и КОК, в состав которого входит 30 мкг ЕЕ/150 мкг левоноргестрела (ЛНГ) (Оралкон) [27]. ЛНГ-содержащий КОК одобрен FDA и зарегистрирован в России в 2012 г. для лечения гормонально-зависимых нарушений менструального цикла; может применяться для проведения гормонального гемостаза, регуляции ритма менструаций и профилактики рецидивов АМК.
Результаты 2 многоцентровых плацебо-контро-лируемых исследований, одно из которых проведено в Северной Америке, другое - в Европе и Австралии, показали преимущества КОК (Клайра), в состав которого
входит натуральный эстроген - эстрадиола валерат (ЕВ) и гибридный прогестаген - диеногест (ДНГ). 3-месячный прием препарата повлек снижение объема менструальной кровопотери на 71-79%, 6-месячный - суммарно на 88%, у 64% пациенток наблюдалась нормализация параметров менструального цикла [28, 29]. Высокую эффективность этого вида терапии связывают с ранней пролиферацией эндометрия под воздействием эстрогенов, увеличением экспрессии прогестероновых рецепторов, антипролифе-ративным влиянием высоких доз диеногеста. В 2009 г. начато широкомасштабное исследование INAS-SCORE по оценке краткосрочных и долгосрочных рисков ЕВ/ДНГ [30]. В 2012 г. КОК (ЕВ/ДНГ) получил одобрение FDA, в 2013 г. зарегистрирован в России для лечения маточных кровотечений без органической патологии.
Наряду с КОК для лечения АМК применяют прогеста-гены в циклическом и непрерывном режимах. Результаты одного из метаанализов свидетельствуют о низкой эффективности прогестагенов, назначаемых в лютеи-новую фазу цикла, при лечении маточных кровотечений по сравнению с НПВС, транексамовой кислотой или да-назолом [31]. Согласно рекомендациям Национального института здоровья (2007) и Канадской ассоциации акушеров-гинекологов (2013), прогестагены в лютеино-вую фазу цикла не должны применяться как метод терапии ОМК [3, 21]. Наиболее эффективно применение прогестагенов в непрерывном режиме системно или в виде внутриматочной системы, выделяющей левоноргестрел (ЛНГ-ВМС). Согласно результатам метаанализа, снижение менструальной кровопотери, оцененное алкалино-гематиновым методом, на фоне 3 мес воздействия ЛНГ-ВМС составило 77-89%, на фоне 6 мес - 97% [32]. Идиопатическая меноррагия относится к одному из 3 показаний к использованию ЛНГ-ВМС (Мирены); в 2009 г. данный вид терапии одобрен FDA для лечения маточных кровотечений. Внутриматочное воздействие ЛНГ рассматривается как терапия 1-й линии для лечения АМК у женщин, не заинтересованных в беременности. Целым рядом научных исследований и метаанализов доказана схожая эффективность ЛНГ-ВМС и абляции эндометрия при лечении маточных кровотечений. Хотя на фоне ЛНГ-ВМС эффект нарастает с течением времени, достоверных различий в уменьшении объема кровопотери и частоте аменореи через 1 год и 3 года не выявлено [33]. Для лечения ОМК эффективно использование аго-нистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), атрофия эндометрия и аменорея обычно достигаются в течение 3-4 нед терапии [34]. Эффект аГнРГ в снижении менструальной кровопотери у женщин перименопау-зального возраста достигает 100% [34]. Однако выраженные гипоэстрогенные эффекты (приливы жара, вагинальная атрофия и снижение минеральной плотности костной ткани) ограничивают длительное применение аГнРГ, рекомендуется добавочная или так называемая add-back терапия [35, 36].
Результаты систематических обзоров и метаанализов легли в основу клинических рекомендаций Национального института здоровья (NICE), Американской и Канадской
Ф
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
15
ассоциаций акушеров-гинекологов (2013) [3, 21] по медикаментозной и немедикаментозной терапии маточных кровотечений. С уровнем доказательности А в качестве препаратов 1-й линии рекомендована ЛНГ-ВМС, прогеста-
гены длительного действия, Транексам, НПВС, КОК. Да-назол, короткую схему прогестагенов, этамзилат не рекомендуется использовать для лечения маточных кровотечений.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Чернуха Галина Евгеньевна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: [email protected]
Немова Юлия Игоревна - клинический ординатор ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
$
1. FraserI.S., Langham S., Uhi-Hochgraeber K. Health-related quality of life and economic burden of abnormal uterine bleeding // Expert Rev. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 4(N 2). - P.179-189.
2. Liu Z., Doan Q.V., Blumenthal P. et a I. A systematic review evaluating health-related quality of life, work impairment, and healthcare costs and utilization in abnormal uterine bleeding // Value Health. - 2007. - Vol.10. - P.183-194.
3. Heavy menstrual bleeding. Clinical guideline 44. London National Institute for Health and Clinical Excellence. - January 2007.
4. Livingstone M., Fraser I.S. Mechanisms of abnormal uterine bleeding // Hum. Reprod. Update. - 2002. - Vol. 8. - P.60-67.
5. Menstruation in girls and adolescents: using the menstrual cycle as a vital sign. ACOG Committee Opinion N 349. American College of Obstetricians and Gynecologists // Obstet Gynecol. -2006. - Vol. 108. - P. 1323-1328.
6. Minjarez D.A., Bradshaw K.D. Abnormal uterine bleeding in adolescents // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. - 2000. -Vol. 27. - P. 63-78.
7. Managment of endometrial cancer. ACOG Practice Bulletin N 65. American College of Obstetricians and Gynecologists // Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 106. - P. 413-425.
8. Munro M.G., Critchley H.O., Broder M.S. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductiveage. FIGO Working Group on Menstrual Disorders // Int J Gynaecol Obstet. - 2011. -Vol. 113. - P. 3-13.
9. Kepkep K., Tuncay Y.A., Goynumer G. Transvaginal sonography in the diagnosis of adenomyosis: which findings are most accurate? // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 30. -P. 341-345.
10. Tavassoli FA, Devilee P. World Health Organization Classification of Tumors: Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press, 2003.
11. Creasman W.T., Odicino F., Maisonneuve P. et ai. Carcinoma of he corpus uteri. FIGO 6th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer // Int. J. Gynecol. Obstet. - 2006. - Vol. 95(Suppl 1). - S105-143.
12. James A.H. More than menorrhagia: a review of the obstetric and gynaecological manifestations of bleeding disorders. Haemophilia 2005;11:295-307.
13. Shankar M., Lee C.A., Sabin C.A. et ai. Disease in women with menorrhagia: a systematic review. BJOG 2004;111:734-40.
14. Wittkowsky A.K. A systematic review and inventory of supplement effects on warfarin and other anticoagulants // Thromb. Res. - 2005. - Vol. 117. - P.81-86; discussion 113-115.
15. Jabbour H.N., Sales K.J., Smith O.P. et ai. Prostaglandin receptors are mediators of vascular function in endometrial pathologies // Mol. Cell. Endocrinol. - 2006. - Vol. 252. - P. 191-200.
16. Toth M., Patton D.L., Esquenazi B. et ai. Association between Chlamydia trachomatis and abnormal uterine bleeding // Am. J. Reprod. Immunol. - 2007. Vol. 57 (N 5). - P. 361-366.
17. Endrikat J., Geriinger C., Piettig K. et ai. A metaanalysis on the correlation between ovarian activity and the incidence of intermenstrual bleeding during low-dose oral contraceptive use // Gynecol. Endocrinol. - 2003. - Vol. 17 (N 2). - P. 107-114
18. Basiia D., Yuan C.S. Effects of dietary supplements on coagulation and platelet function // Thromb. Res. - 2005. - Vol. 117. -P. 49-53.
19. Murphy P.A., Kern S.E., Stanczyk F.Z. Interaction of St. John's Wort with oral contraceptives: effects on the pharmacokinetics of norethindrone and ethinyl estradiol, ovarian activity and breakthrough bleeding // Contraception. - 2005. - Vol. 71. (N 6). - P. 402-408.
20. ACOG committee opinion no. 557: Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women. American College of Obstetricians and Gynecologists // Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 121 (N 4). - P. 891-896.
16
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2013
21. Singh S., Best C., Dunn S. et al. Clinical Practice - Gynaecology Committee. Abnormal uterine bleeding in pre-menopausal women // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2013. - Vol. 35 (N 5). - P. 473-475.
22. Marret H. et al. Clinical practice guidelines on menorrhagia: management of abnormal uterine bleeding before menopause // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2010. - Vol.152. - P. 133-137.
23. Wellington K., Wagstaff AJ. Tranexamic acid: a review of its use in the management of menorrhagia // Drugs. - 2003. -Vol. 63. (N 13). - P.1417-1433.
24. Lukes A.S., Moore K.A., Muse K.N. et al. Tranexamic acid treatment for heavy menstrual bleeding: a randomized controlled trial // Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 116. - P. 865-875.
25. Lethaby A., Farhuhar C., Cooke I. Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. -2000. - Vol. 4.:CD000249.
26. Lethaby A., Augwood C., Duckitt K. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. - 2007. - Vol. 4:CD000400.
27. Archer D.F., Jensen J.T. Evaluation of a continuous regimen of levonorgestrel/ethinyl estradiol: phase 3 study results // Contraception. - 2006. - Vol. 74 (N 6). - P. 439-445.
28. Fraser I.S., Jensen J.T. Effective treatment of heavy and/or prolonged menstrual bleeding with an oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest: a randomized, double-blind Phase III trial // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26. (N10). - P. 2698-2708.
29. Jensen J.T., Parke S., Mellinger U. Effective treatment of heavy menstrual bleeding with estradiol valerate and dienogest: a
randomized controlled trial // Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 117. (N 4). - P. 777-787.
30. Dinger J.C. International Active Surveillance Study - Safety of Contraceptives: Role of Estrogents (INAS-SCORE). [Website] ClinicalTrials.gov. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01009684?term=INAS-SC0RE&rank=1; ClinicalTrials.gov identifier: NCT01009684. // Accessed March 19, 2011.
31. Lethaby A., Irvine G.A., Cameron I.T. Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. -2008. - Vol. 1:CD001016
32. Kaunitz, Inki. The levonorgestrel-releasing intrauterine system in heavy menstrual bleeding: a benefit-risk review // Drugs. -2012. - Vol. 72 (2)
33. Bhattacharya S., Middleton L.J., Tsourapas A. Hysterectomy, endometrial ablation and Mirena® for heavy menstrual bleeding: a systematic review of clinical effectiveness and cost-effectiveness analysis // Health Technol. Assess. - 2011. - Vol. 15 (N 19). - P.1-252.
34. Colacurci N., De Placido G., Mollo A. Short term use of Goserelin depot in the treatment of dysfuctional uterine bleeding // Clin Exp. Obstet. Gynecol. - 1995. - Vol. 22. - P. 212-219.
35. Takeuchi H., Kobori H., Kikuchi I. et al. A prospective randomized study comparing endocrinological and clinical effects of two types of GnRH agonists in cases of uterine leiomyomas or endometriosis // Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2000. - Vol. 26 (N 5). - P.325-331.
36. Thomas E.J. Add-back therapy for long term use in dysfunctional uterine bleeding and uterine fibroids // BJOG. -1996. - Vol. 103 (Suppl 14). - P. 18-21.
#
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
17
