CC BY
81
Репродуктивное здоровье девочки
Сальникова И.А.1, Уварова Е.В.1, 2, Хащенко Е.П.1
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии
и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
2 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)
Для корреспонденции
Сальникова Ирина Александровна -научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им.акад. В.И. Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-09 E-mail: i_salnikova@oparina4.ru
Критерии, определяющие эффективность регуляции менструального цикла с применением витаминно-минерального комплекса Цикловита у пациенток раннего репродуктивного возраста после остановки маточного кровотечения
В статье представлены результаты исследования по оценке эффективности применения витаминно-минерального комплекса Цикловита с целью регуляции ритма менструаций у пациенток раннего репродуктивного возраста после остановки маточного кровотечения. Впервые определены четкие предикторы развития рецидива маточного кровотечения, предложен метод расчета риска возникновения рецидива заболевания и указаны анамнестические и лабораторные параметры больных, определяющие эффективность применения витаманно-минерального комплекса Цикловита.
Ключевые слова: аномальное маточное кровотечение, ранний репродуктивный возраст, подростки, регуляция ритма менструаций, витаминно-минеральный комплекс
Репродукт. здоровье детей и подростков. 2018. Т. 14. № 4. С. 45-55.
(1оЬ 10.24411/1816-2134-2018-14005. Статья поступила в редакцию: 09.10.2018. Принята в печать: 10.12.2018.
Salnikova I.A.1, Uvarova E.V.1-2, Khashchenko E.P.1
1 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
The regulatory effect of vitamin-mineral complex Cyclovita after management uterine bleeding in early reproductive period
The article presents the results of a study of the use of complex vitamin-mineral complex Ciklovita in order to regulate the rhythm of menstruation in patients of early reproductive age after management of uterine bleeding. For the first time, clear predictors of the development of uterine bleeding recurrence were identified, a method for calculating the risk of recurrence of the disease was proposed, and anamnestic and laboratory parameters of patients indicating the efficacy of treatment with Ciklovita were indicated.
Keywords: abnormal uterine bleeding, early reproductive age, adolescents, regulation of the rhythm of menstruation, vitamin-mineral complex
Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2018; 14 (4): 45-55.
doi: 10.24411/1816-2134-2018-14005. Received: 09.10.2018. Accepted: 10.12.2018.
В структуре нарушений менструального цикла у подростков доля маточного кровотечения составляет 38-52%. Несмотря на использование в клинической практике различных схем лечебного воздействия после остановки маточного кровотечения, частота рецидивов заболевания остается высокой (33-48%) и не имеет тенденции к снижению. С целью регуляции ритма менструаций после достижения полноценного гемостатического эффекта применяют комбинированные оральные контрацептивы, гестаген-содержащие препараты, витаминотерапию. Однако на сегодняшний день отсутствуют четко сформулированные показания для выбора определенной группы препаратов, не обозначены клинико-анамнестические критерии и данные лабораторных и инструментальных методов обследования, на которые может ориентироваться врач при выборе метода лечения, а также не созданы алгоритмы назначения определенного вида регулирующей ритм менструаций терапии.
Витаминно-минеральные комплексные препараты в течение многих лет применяют у подростков с целью регуляции ритма менструаций как при олигоменорее, так и при маточном кровотечении. По данным многих авторов, у современных подростков широко распространен клинический
или субклинический дефицит витаминов и микроэлементов. Это состояние обусловлено нарушением режима питания, высокой частотой сопутствующих заболеваний, нередко требующих приема лекарственных препаратов и нарушающих усвоение микроэлементов и витаминов. Девочки с маточным кровотечением имеют высокий уровень личностной и реактивной тревожности, что приводит к функциональным нарушениям работы желудочно-кишечного тракта и также нарушает усвоение важных микроэлементов. Анамнестически у больных с маточным кровотечением выявляют чрезмерные умственные и физические нагрузки, отсутствие в рационе продуктов с высоким содержанием питательных веществ.
Роль витаминов и микроэлементов в регуляции репродуктивной системы очень значима. Доказано эстрогеноподоб-ное действие витаминов группы В, ней-ропротекторное влияние витаминов С, А, Е и В. Многочисленные микроэлементы и витамины участвуют в координации связей в репродуктивной системе, в процессе созревания фолликулов, образовании и развитии желтого тела, в процессе активации и инактивации гормонов при прохождении через печень, то есть являются важными координаторами баланса стероидных гормонов.
Целью проведенного исследования стало изучение эффективности применения витаминно-минерального комплекса (ВМК) Цикловита® с целью регуляции менструального цикла у пациенток после остановки аномального маточного кровотечения.
Задачи исследования.
1. Изучить и описать частоту возникновения нежелательных реакций на фоне лечения, изменение параметров клинического анализа крови, гемостазиограммы, гормонов крови, а также данных ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза до, во время и после отмены лечения.
2. Оценить эффективность применения ВМК Цикловита® в регуляции менструального цикла.
3. Выявить предикторы возникновения рецидива заболевания у больных группы исследования.
4. Составить модель прогнозирования риска возникновения рецидива маточного кровотечения у девушек-подростков при применении ВМК с целью регуляции ритма менструаций после остановки маточного кровотечения.
5. Выявить и описать значимые маркеры, позволяющие определить категории пациенток, у которых наиболее оправдано и эффективно применение ВМК с целью регуляции ритма менструаций после остановки маточного кровотечения.
Критерием оценки эффективности лечения был факт установления регулярного ритма менструаций, либо возникновения рецидива маточного кровотечения. Период наблюдения за пациентками после отмены лечения составил в среднем 6 мес. Поиск значимых предикторов возникновения рецидива маточного кровотечения проведен с применением однофакторного анализа, корреляционного анализа по методу ранговой корреляции Спирмена, а также многофакторного анализа, чувствительность и специфичность предложенной модели прогнозирования риска рецидива заболевания оценены при построении ЯОС-кривой.
Характеристика группы исследования
Группу исследования составили 68 пациенток, из которых у 20 девушек маточное кровотечение возникло впервые, у 48 кровотечение носило рецидивирующий характер. Нарушение менструального цикла по типу маточного кровотечения возникло после перенесенного острого респираторного заболевания с выраженным подъемом температуры свыше 38,5 °С у 13 пациенток, как следствие стрессорной реакции - у 32. Кровяные выделения были обильными у 29 пациенток, умеренными - у 39. При оценке анамнестических данных отягощенная наследственность по гинекологическим заболеваниям была выявлена у 10 девушек. Экстраге-нитальные заболевания (хронический рецидивирующий воспалительный процесс в рото-носоглотке) имели 6 пациенток.
Гемостатическая терапия была проведена консервативными методами 54 пациенткам: с использованием симптоматических методов гемостаза (этамзилат, обработка шейки матки эфиром) (п=26), транексамовой кислоты (п=12) и комбинированных пероральных контрацептивных препаратов (п=16). Еще у 14 пациенток был применен хирургический метод гемостаза - раздельное лечебно-диагностическое выскабливание стенок полости матки под контролем гистероскопа.
По данным обследования, проведенного на этапе достижения гемостатичес-кого эффекта до начала применения ВМК Цикловита®, при проведении ультразвукового обследования у 5 (14,29%) пациенток были выявлены функциональные кисты яичников, толщина эндометрия варьировала от 6 до 16 мм и не была связана с обильностью кровотечения.
При оценке концентрации гормонов крови средние значения концентрации эс-традиола (М±8=142,38±39,93; т1п-тах=73-340), кортизола (М±8=389,22±48,63; тт-тах=181-601), пролактина (М±8=284,94± 35,84; тт-тах=139-534), прогестерона (М±8=28,12±7,41; тт-тах=4-60)
Динамика концентрации ЛГ во время и после приема витаминно-минерального комплекса Цикловита®
Динамика концентрации ФСГ во время и после приема витаминно-минерального комплекса Цикловита®
До лечения
3 мес лечения
6 мес лечения
1 мес отмены лечения
-ф— ЛГ выше норматива
— ■ - ЛГ соответствует нормативам ■—■¿г- ЛГ ниже норматива
Динамика концентрации эстрадиола во время и после приема витаминно-минерального комплекса Цикловита®
До 3 мес 6 мес 1 мес лечения лечения лечения отмены
лечения
-В - ФСГ соответствует нормативам --■А— ФСГ ниже норматива
Динамика концентрации прогестерона во время и после приема витаминно-минерального комплекса Цикловита®
До лечения
3 мес лечения
6 мес лечения
1 мес отмены лечения
Э2 выше норматива
— ■ - Э2 соответствует нормативам -■■А-- Э2 ниже норматива
До 3 мес 6 мес 1 мес лечения лечения лечения отмены
лечения
—ф— Р выше норматива — ■ - Р соответствует нормативам -■■А-- Р ниже норматива
Рис. 1. Динамика изменения концентрации гормонов крови во время и после приема витаминно-минерального комплекса Цикловита®
Здесь и на рис 7, 8: ЛГ - лютеинизирующий гормон; ФСГ - фолликулостимулирующий гормон; Э2 - эстрадиол; Р - прогестерон.
и ФСГ (М±8=7,23±2,02; тт-тах=2,00-6,10) не выходили за рамки референс-ного интервала раннего репродуктивного возраста, в то время как средняя концентрация ЛГ превышала верхнюю границу норматива (М±8=12,24±8,29; т1п-тах=1,90-16,10). Однако минимальные и максимальные значения концентраций всех указанных гормонов в крови выходили за рамки нормативного диапазона, в связи с чем динамика изменения гормонов крови на фоне применения ВМК Цик-ловита® и после его отмены оценивалась по параметрам соответствия, понижения или превышения референсного интервала возрастного норматива концентрации гормонов крови. Так, повышенный уровень концентрации эстрадиола был выявлен у 16 пациенток, пролактина - у 3, кортизола -у 7, прогестерона - у 5, ЛГ - у 18. Сниженная по сравнению с нормой концентрация эст-радиола была определена у 4 девушек, про-лактина - у 2, кортизола - у 4, прогестерона -у 13, ФСГ - у 4, ЛГ - у 3 девушек.
Всем 14 пациенткам, которым была проведена гемостатическая терапия хирургическим методом, был поставлен гистероскопический диагноз хронического эндометрита, что нашло подтверждение при клинико-лабораторном обследовании: патологические выделения из влагалища (п=4), болезненность и/или чувствительность матки при гинеколо-
58,82%
□ Регулярные менструации ■ Рецидив АМК
Рис. 2. Частота исходов проведенного лечения
Здесь и на рис. 3, 5-9: АМК - аномальное маточное кровотечение.
гическом осмотре (n=12), повышенное число лейкоцитов в микроскопическом мазке из влагалища (М±8=35, 12±7,21) (n=6), наличие цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) и уреаплазмы (Ureaplasma spp.) по результатам ПЦР-исследова-ния содержимого цервикального канала (n=10; 71,43%).
Для достижения регулярного ритма менструаций после окончания гемостати-ческой терапии и полной остановки маточного кровотечения 68 пациенток получали ВМК Цикловита® в течение 3-6 мес (M±8=3,4±0,8, от 1 до 6 мес).
Результаты
За время приема ВМК Цикловита® показатели клинического анализа крови
100
80
60
40
20
% 3
0
11-12
13-14
15-18
□ Регулярные менструации ■ Рецидив АМК
р=0,017
Возраст, годы
Рис. 3. Характеристика ритма менструаций после окончания лечения с учетом возраста пациенток
47,06*
65,52
100,00
%
0 20 40 60 80 100
Частота установления регулярного менструального цикла
■ На фоне нерегулярных менструаций
■ На фоне регулярных менструаций □ Менархе
р=0,049
Рис. 4. Эффективность лечения с учетом характера ритма менструаций до аномального маточного кровотечения
* - указана достоверность отличии для группы пациенток с аномальным маточным кровотечением, возникшим с менархе, в отличие от девушек с с аномальным маточным кровотечением при регулярном и нерегулярном ритме менструаций.
и гемостазиограммы пациенток не изменились. На фоне применения комплекса Цикловита® происходила нормализация концентрации ЛГ, фолликулостимулирую-щего гормона (ФСГ), эстрадиола и прогестерона, и практически не изменялся уровень пролактина в крови. После отмены регулирующей терапии концентрация исходно повышенных показателей ЛГ и эст-радиола вновь возвращалась к исходным значениям (рис. 1).
Ультразвуковые характеристики органов малого таза были различны как до начала лечения, так и на фоне его и после
отмены терапии, толщина эндометрия варьировала от 3 до 14 мм, функциональные кисты яичников были выявлены у 5 (14,29%) пациенток до лечения и у 3 (4,41%) после отмены терапии, при этом связи между эффективностью проведенного лечения и характеристиками УЗИ органов малого таза выявлено не было (р>0,05).
У 40 (58,82%) пациенток после окончания лечения установился регулярный ритм менструаций. Рецидив маточного кровотечения произошел у 28 (41,18%) человек (рис. 2).
Наиболее эффективным было лечение девочек в возрасте до 14 лет (п=21, 77,77%,
%
16
о
х
p=0,009
□ Регулярные менструации ■ Рецидив АМК
3 и более
Количество АМК в анамнезе
Рис. 5. Характеристика ритма менструаций после окончания лечения с учетом количества аномальных маточных кровотечений в анамнезе
Регулярные менструации
Рецидив АМК
25 20 15 10 5
ЛГ ЛГ ЛГ
до лечения в процессе после отмены лечения лечения
—♦— Регулярные менструации
-■- Рецидив АМК
Рис. 6. Характеристика ритма менструаций Рис 7. Динамика концентрации лютеинизирую-после окончания лечения с учетом концент- щего гормона при разных исходах лечения рации пролактина
0
регулярный цикл), в отличие от девушек старше 15 лет (п=20, 48,78%), (р=0,017) (рис. 3).
Применение ВМК Цикловита® у пациенток с возникшим с момента менархе маточным кровотечением (п=5, 100% регулярный цикл), а также возникшим на фоне регулярного ритма менструаций аномальным маточным кровотечением (АМК) (п=19, 65,52% регулярный цикл), было более эффективным, чем у пациенток с уже имеющимся нарушением ритма менструального цикла (п=16, 47,06%), (р=0,049) (рис. 4).
Применение комплекса показало эффективность у девушек с впервые возникшим маточным кровотечением (п=16, 80% регулярных менструаций), в отличие от эффективности применения ВМК при рецидивах маточного кровотечения (п=24, 50%), (р=0,030). При этом частота возникновения рецидивов кровотечения после отмены применения ВМК Цикловита® возрастала по мере увеличения количества маточных кровотечений в анамнезе пациенток, что подтверждается наличием
прямой значимой зависимости по результатам корреляционного анализа (г=0,301, р=0,013) (рис. 5).
Медиана концентрации пролактина до начала применения ВМК была выше у пациенток с возникшим после отмены приема ВМК Цикловита® рецидивом маточного кровотечения [Ме(25;75)=357,50 (268,50; 434,75) мМЕ/л; от 170 до 534] по сравнению с аналогичным параметром у пациенток с установившимся после окончания приема ВМК регулярным ритмом менструаций [Ме(25;75)=247,50 (225,00;280,00) мМЕ/л, от 139 до 377], ^=-4,977; р<0,0001) (рис. 6).
Следует отметить, что на фоне применения ВМК Цикловита® концентрация про-лактина не изменялась (р=0,827), а показатель концентрации пролактина в крови до начала приема ВМК имел прямую корреляцию с риском развития рецидива маточного кровотечения (г=0,484; р<0,0001). И по данным ЯОС-анализа, повышение концентрации пролактина до начала приема ВМК свыше значений 220 мМЕ/л с 89,3% чувствительностью и 87,5% специ-
Регулярные менструации
Рецидив АМК
Рис. 8. Характеристика ритма менструаций после окончания лечения с учетом концентрации лютеинизирующего гормона после отмены лечения
фичностью позволяет определить категорию пациентов, имеющих более высокий риск развития рецидива АМК [р<0,0001, Д11С=0,784 (0,664-0,904)].
У пациенток с изначальным превышением референсных значений концентрации ЛГ (М±8=20,56±6,66 МЕ/л) и снижением концентрации ЛГ до нормативных значений после отмены приема ВКМ Цикловита® (М±8=6,47±1,49 МЕ/л) установился регулярный ритм менструаций (п=6).
Однако у пациенток с изначально превышающей возрастной норматив концентрацией ЛГ (М±8=20,23±7,93 МЕ/л), снижающейся на фоне применения ВМК (М±8=9,27±2,19 МЕ/л), но вновь увеличивающейся после отмены ВКМ Цикло-вита® (М±8=19,23±4,35 МЕ/л), произошел рецидив маточного кровотечения (п=12) 0=-7,835; р<0,0001) (рис. 7, 8).
У пациенток с превышающей норму концентрацией эстрадиола (М±8=333, 33±63,77 пмоль/л, от 250 до 410), снижающейся на фоне приема ВКМ Цикловита® (М±8=155,83±21,71 пмоль/л, от 125 до 185) и вновь возрастающей после отмены приема ВМК (М±8=234,17± 21,09 пмоль/л, от 210 до 270), в 100% случаев (п=8) возник рецидив маточного кровотечения (рис. 9). У всех этих пациенток были выявлены фолликулярные кисты яичников.
Следует отметить, что наличие кисты яичника не стало предиктором возникновения рецидива маточного кровотечения (р=0,252), однако повышенный уровень эстрадиола в крови после отмены применения ВМК Цикловита® при сочетании с наличием фолликулярной кисты яичника был прогностическим фактором возникновения рецидива маточного кровотечения (р=0,002).
Обратило на себя внимание возникновение рецидива маточного кровотечения у всех пациенток (п=14; 100%), у которых был
350 л
с:
ял 300 -
ио
я - 250 -
Н о ^ 200 -
а Кр т 150 -
О
100 4
Регулярные менструации
-■- Рецидив АМК
До лечения
3 мес лечения
После отмены лечения
Рис. 9. Характеристика ритма менструаций после окончания лечения с учетом динамики концентрации эстрадиола
Критерии, определяющие эффективность негормональной регулирующей терапии
применен хирургический метод остановки маточного кровотечения с последующим назначением ВМК Цикловита® (п=14). Неблагоприятный исход регулирующей терапии у данной группы девушек был связан с наличием воспалительного процесса органов малого таза, подтвержденного данными гистероскопии, клиническими проявлениями, патологическими изменениями в микроскопическом и ПЦР-исследова-нии влагалища и цервикального канала. Эти данные подтверждаются результатами регрессионного анализа, где выявлена связь исхода лечения с указанием на болезненность/чувствительность матки при гинекологическом осмотре (р=0,008, табл.).
Длительность применения ВМК явилась фактором, связанным с эффективностью проведенного лечения, по данным факторного анализа (р=0,045).
Все указанные критерии, связанные с эффективностью применения ВМК Цикловита®, имели достоверную связь с исходом лечения (по данным однофакторного регрессионного анализа) (см. табл. 1).
Нежелательные побочные реакции во время приема ВМК были зафиксированы у 4 (5,88%) пациенток и проявились умеренной выраженности высыпаниями на коже лица и тела вследствие аллергической реакции (по заключению дерматолога).
0,8
т
10,6
л е
у
0,2 0,0
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Специфичность
Рис. 10. ЯОС-кривая вероятности рецидива аномального маточного кровотечения у пациентки в зависимости от коэффициента прогноза риска рецидива заболевания (ДиС=0,803, р<0,0001)
Таким образом, по данным проведенного исследования, эффективность применения ВМК Цикловита® связана с возрастом пациенток, количеством маточных кровотечений в анамнезе, регулярностью менструального цикла до момента возникновения маточного кровотечения, высокими концентрациями в крови гормонов ЛГ, эстрадиола и пролактина, не снижающимися до нормативных параметров в процессе приема ВМК, а также с наличием воспалительного процесса органов малого таза.
Критерий Р
Возраст больной: до и после 14 лет 0,042
Возникновение АМК с менархе: да или нет 0,012
Количество АМК в анамнезе 0,014
Концентрация пролактина до начала лечения 0,001
Концентрация ЛГ после отмены лечения 0,002
Концентрация эстрадиола после отмены лечения 0,002
Тип гемостаза (1 - гормональный, 2 - негормональный, 3 - хирургический) 0,032
ВЗОМТ (увеличенная и чувствительная матка) 0,008
Примечание. АМК - аномальное маточное кровотечение; ЛГ - лютеинизирующий гормон; ВЗОМТ - воспалительные заболевания органов малого таза.
ЯОС-кривые
С помощью метода логистической регрессии построена модель расчета риска возникновения рецидива маточного кровотечения:
Риск рецидива АМК = 0,328хА + 0,433xB -0,363хС + 0,015xD + 0,047,
где: А=1 при возрасте 9-14 лет; А=2 при возрасте 15-18 лет, В=количеству АМК в анамнезе, С=1 при наличии увеличенной и чувствительной матки при бимануальном осмотре; С=2 при отсутствии отклонений; D=концентрации пролактина.
Риск рецидива АМК возрастает при значении показателя >3,81.
С помощью ROC-анализа нами получены данные о 95,3% чувствительности и 65,8% специфичности определения пациенток с большей вероятностью развития рецидива АМК при расчете по предложенному алгоритму [ р<0,0001, AUC=0,803 (0,720-0,887)] (рис. 10).
Заключение
1. Коррекция ранних нарушений менструального цикла с применением ВМК
Цикловита® после консервативной остановки впервые возникшего аномального маточного кровотечения дает положительный эффект у пациенток без отягощенного гинекологического анамнеза.
2. Отсутствие отклонений в гормональном статусе у девушек раннего репродуктивного возраста с аномальным маточным кровотечением является предиктором положительного эффекта применения ВМК Цикловита® после консервативной ге-мостатической терапии с целью снижения риска возникновения рецидива маточного кровотечения.
Прогностические критерии рецидива АМК после окончания лечения:
• увеличение концентрации ЛГ после отмены лечения [М±8=19,23±4,35 МЕ/л, от 14,10 до 24,23)] (р<0,0001);
• увеличение концентрации эстрадиола после отмены лечения (М±8=234,17± 21,09 пмоль/л, от 210 до 270) в сочетании с наличием фолликулярной кисты яичника (р=0,002).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Сальникова Ирина Александровна - научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: i_salnikova@oparina4.ru
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3105-5640
Хащенко Елена Петровна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) htttp://orsid.org/0000-0002-3195-307X E-mail: khashchenko_elena@mail.ru
Литература
1. Андреева В.О. Опыт применение витаминно-минерального комплекса Цикловита у молодых женщин с олигоменореей // Эффективная фармакотер. в акушерстве и гинекологии. 2016. № 43. С. 8-12.
2. Баряева О.Е., Флоренсов В.В. Применение витаминно-мине-рального комплекса Цикловита в терапии первичной дис-менореи у девушек // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2017. № 6. С. 45-53.
3. Белая Ю.М., Балан В.Е. Опыт применения витаминно-мине-рального комплекса Цикловита при лечении нарушений менструального цикла // Гинекология. 2017. Т. 19, № 6. С. 16-18.
4. Кудинова Е.Г., Уварова Е.В., Максимова П.Е. Проявления сосудистого синдрома у девочек-подростков с расстройствами менструаций (аналитический обзор) // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2017. № 2-3. С. 30-40.
5. Уварова Е.В., Громова О.А., Лисицина Е.Ю., Лиманова О.А. и др. Роль циклической витаминотерапии в лечении функциональных расстройств менструального цикла // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2014. № 5. С. 43-48.
6. Holland-Hall C. Heavy menstrual bleeding In adolescents: Normal variant or a bleeding disorder? [Electronic resource] // Contemp. Obstet. Gynecol. 2013. URL: http://contemporaryobgyn. modernmedicine.com/contemporary-obgyn/news/user-defined-tags/menstruation/heavy-menstrual-bleeding-adolescents.
7. James A.H. et al. Evaluation and management of acute menorrhagia in women with and without underlying bleeding disorders: consensus from an international expert panel // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011. Vol. 158. P. 124-134.
8. Shaw J.A., Rivlin M.E. Menorrhagia Treatment and Management [Electronic resource]. URL: http://emedicine.medscape.com/ article/255540-treatment. (date of access January 18, 2013)
References
1. Andreeva V.O. Experience of using vitamin-mineral complex Ciklovita in young women with oligomenorrhea. Effektivnaya farmakoterapiya v akusherstve i ginekologii [Effective Pharmacotherapy in Obstetrics and Gynecology]. 2016; (43): 8-12. (in Russian)
2. Baryaeva O.E., Florensov V.V. Vitamin-mineral complex Ciklovita in the therapy of primary dysmenorrhea in young women. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2017; (6): 45-53. (in Russian)
3. Belaya Yu.M., Balan V.E. Experience in the application of Ciklovita® vitamin-mineral complex in the treatment of menstrual irregularities. Ginekologiya [Gynecology]. 2017; 19 (6): 16-8. (in Russian)
4. Kudinova E.G., Uvarova E.V., Maximova P.E. Manifestations of vascular syndrome in adolescent girls with menstrual disorders fanatical review). Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2017; (2-3): 30-40. (in Russian)
5. Uvarova E.V., Gromova O.A., Lisytsina E.Yu., Limanova O.A., et al. The role of the cyclic vitamin therapy in the treatment of functional menstrual cycle disturbances. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2014; (5): 43-8. (in Russian)
6. Holland-Hall C. Heavy menstrual bleeding in adolescents: Normal variant or a bleeding disorder? [Electronic resource]. Contemp Obstet. Gynecol. 2013. URL: http://contemporaryobgyn. modernmedicine.com/contemporary-obgyn/news/user-defined-tags/menstruation/heavy-menstrual-bleeding-adolescents.
7. James A.H., et al. Evaluation and management of acute menorrhagia in women with and without underlying bleeding disorders: consensus from an international expert panel. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011; 158: 124-34.
8. Shaw J.A., Rivlin M.E. Menorrhagia treatment and management [Electronic resource]. URL: http://emedicine.medscape.com/ article/255540-treatment. (date of access January 18, 2013)
