CC BY
169
■■1
Репродуктивное здоровье девочки
#
Е.В. Уварова, Ю.П. Григоренко, И.А. Сальникова, И.Г. Гайнова
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Показания и особенности
Для корреспонденции
Уварова Елена Витальевна -доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением гинекологии детского и юношеского возраста (2-е гинекологическое отделение) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» Адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-09 E-mail: elena-uvarova@yandex.ru
использования гестагена дидрогестерона в пубертатном периоде
В данной статье приводятся данные о результатах использования гестагена дидрогестерона у девочек с расстройствами менструаций, в том числе вследствие первичного и вторичного гипогонадизма, дисменореи, синдрома поликистозных яичников, патологии эндометрия. Рассматриваются вопросы применения дидрогестерона в качестве прогес-тероновой пробы, для гормонального гемостаза, в составе развивающей и поддерживающей гормональной терапии.
Ключевые слова: девочки-подростки, пубертатный период, расстройства менструаций, аменорея, олигоменорея, маточные кровотечения, дисменорея, про-гестероновая проба, гормональная терапия
E.V. Uvarova, Yu.P. Grigorenko, I.A. Salnikova, I.G. Gaynova
The Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center, Moscow
Indications and usage patterns of gestogen didrogesteron in adolescence
This article summarizes the results of the treatment by Dydrogesterone patients with menstrual disorders, including primary and secondary hypogonadism, dysmenorrhea, polycystic ovarian syndrome, endometrial pathology. The authors consider the use of dydrogesterone as progestogen tests, for hormonal hemostasis, as a part of developing and supporting hormonal therapy.
Key words: adolescent girls, puberty, disorders of menstruation, amenorrhea, oligomenorrhea, uterine bleeding, dysmenorrhea, progesterone test, hormone therapy
лительное время основная роль в половом созревании женщины отводилась эстрогенам. Углубленное изучение влияния половых стероидов на функциональную активность мозга доказало важную роль в формировании адекватного ответа центров регуляции репродуктивной системы андрогенных стероидов и прогестерона. В период адренархе, т.е. в 6-8 лет, повышенная секреция дегид-роэпиандростерона-сульфата и андро-стендиона в коре надпочечников на уровне органов-мишеней обеспечивает рост тела в длину и накопление мышечной (тощаковой) массы тела. На уровне ЦНС андрогены стимулируют секрецию гормона роста и тканевых ростовых факторов, оказывают эстрогеноподобный эффект на центры, координирующие память, внимание, ассоциативные связи, половое влечение, аппетит. Прогестерон также является незаменимым стероидом для полноценного функционирования ЦНС. В доказательство этому можно привести данные 1_. НиЬвг (1998), свидетельствующие о том, что 5а-редуцированные метаболиты прогестерона на уровне головного мозга связываются с р-рецептора-ми ГАМКА и опосредованно оказывают анксиолитическое действие, сходное с эффектом бензодиазепинов и барбитуратов. Более того, важно понимать, что именно прогестерон является предшественником всех стероидов, продуцируемых в организме человека.
У девочек в периоде детства и препу-бертате (до менархе) необходимая секреция прогестерона осуществляется корой надпочечников. Возраст менархе является отправной точкой начала «эры желтого тела». Некоторые зарубежные исследователи относят желтое тело к самой главной железе внутренней секреции женщины, так как именно желтое тело обеспечивает вне беременности в совокупности с эстрогенами типично женские черты характера, а с момента зачатия -
условия для приживления оплодотворенной яйцеклетки и для вынашивания беременности.
Период недостаточности функции желтого тела проходят все девочки с момента менархе. Продолжительность этого периода колеблется от нескольких месяцев до 2-3 лет. Природная целесообразность физиологического дефицита прогестеро-новых влияний в первой фазе пубертатного периода обоснована необходимостью создания условий преобладания секреции эстрогенов, преимущественно эстра-диола. Сохранение подобной тенденции более длительное время, чем это необходимо для включения циркадианного ритма секреции гонадолиберина и цикличного выброса гонадотропинов, вызывает у девушек развитие таких заболеваний, как предменструальный синдром, дисме-норея, маточные кровотечения. Вторичное возникновение недостаточности функции желтого тела на фоне воспалительных заболеваний, аутоиммунных поражений и эндометриоза яичников, хронических системных экстрагенитальных заболеваний создает условия, когда организм женщины остро реагирует развитием выраженных вегетативных реакций, а также бесплодием и невынашиванием беременности.
С этой точки зрения, становится очевидной ошибочность утверждения о том, что неустановленный ритм менструации в течение 2-3 лет с менархе - физиологическое явление и поэтому не требует медицинского вмешательства [1].
В отделении гинекологии детского и юношеского возраста ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и пери-натологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России накоплен многолетний опыт использования дидрогестерона у девочек-подростков с расстройствами менструаций и задержкой полового развития. Дид-рогестерон по своей молекулярной структуре, химическим и фармакологическим свойствам весьма близок к природному
1
Репродуктивное здоровье девочки
#
прогестерону, но не обладает эстрогенной, андрогенной и термогенной активностью. Наличие дополнительной двойной связи в В-углеродном кольце, а также ретро-инверсия атома водорода и метильной группы в молекуле повышают сродство препарата с клеточными рецепторами прогестерона [2-4].
Дидрогестерон на сегодняшний день включен в список ЖНВЛП, указан в стандартах диагностики и лечения подростков с задержкой полового созревания, оли-гоменореей, маточными кровотечениями, дисменореей, предменструальным синдромом, доброкачественными заболеваниями молочных желез (кистозно-фиброзной мастопатией).
В первую очередь следует отметить применение дидрогестерона для уточнения функционального состояния эндометрия, в том числе для исключения необратимого его повреждения. Кроме того, проба позволяет оценить эстрогенную насыщенность и подтвердить отсутствие препятствия для оттока крови из матки (при пороках развития шейки матки и влагалища, при вторичной атрезии цервикального канала).
Показаниями для проведения гес-тагеновой пробы являются олигомено-рея (задержка менструации более чем на 35 дней), первичная аменорея (изначальное отсутствие менструации) или вторичная аменорея (отсутствие менструации в течение 6 мес и более). У больных с пороками развития половых органов, имеющих нарушение оттока менструальной крови, проба назначается непосредственно перед производством реконструк-тивно-пластической операции для обеспечения максимального наполнения замкнутой полости полноценной или рудиментарной матки менструальными выделениями в ответ на прием дидрогестерона.
Препарат, содержащий дидрогестерон (Дюфастон, «Эбботт»), назначался в суточной дозе 20 мг в течение 10 дней. При необходимости ускоренного получе-
ния результатов пробы мы увеличивали суточную дозу до 30 мг, но уменьшали продолжительность приема препарата до 7 дней. Более длительное применение прогестагенов может вызвать выраженную децидуальную трансформацию эндометрия и увеличить кровопотерю во время менструальной реакции.
У девочек-подростков с достаточной чувствительностью эндометрия к прогестерону возникало увеличение объема матки и срединного М-эха к дню окончания применения препарата, а на отмену спустя 3-7 дней возникала закономерная реакция отторжения эндометрия. Появление кровяных выделений из половых путей пациенток до окончания приема гестагена расценивалось нами как начало индуцированной менструации, и препарат отменялся раньше запланированного времени. Менструальная реакция у больных с аменореей чаще была умеренной, реже - скудной, в течение 5-7 дней.
Отсутствие кровяных выделений в ответ на отмену дидрогестерона свидетельствует о слабой пролиферативной трансформации эндометрия вследствие выраженной недостаточности эстрогенных влияний или на фоне рефрактерности рецептор-ного аппарата слизистой оболочки матки органической или врожденной природы. При отрицательной пробе важно не пропустить ранние сроки беременности на фоне олигоменореи/аменореи у девочки-подростка, имевшей сексуальный контакт. Наличие скудных кратковременных кровяных выделений следует расценивать как отрицательную пробу и проводить обследование на выявление ее причины. Резкое усиление болей в брюшной полости с развитием клиники ортостатическо-го коллапса при появлении необильных темных кровяных выделений из половых путей требует исключения внематочной беременности. Возникновение или усиление спастических болей внизу живота при отсутствии кровяных выделений из половых путей позволяет предположить нали-
чие препятствия оттоку крови из матки, что требует обязательного подтверждения гинекологическим осмотром и УЗИ половых органов.
Важно отметить, что проба противопоказана больным с синдромом Дубина-Джонсона и Ротора (наследственные заболевания, проявляющиеся транзитор-ной желтухой и гипербилирубинемией). Эффект гестагенов могут ослабить амипи-циллин, карбамазепин, правастатин, про-стагландин F2a - динопрост, трометамин, фенитоин, эпостан.
В современных условиях при проведении пробы следует ориентироваться на исходный уровень плазменного эстрадио-ла и данные эхографии матки и эндометрия. У девочек с задержкой полового развития или вторичной аменореей, имеющих матку, по размерам соответствующую I стадии полового созревания по Таннеру, или срединную маточную структуру размерами до 3 мм при уровне эстрадиола ниже 60 пмоль/л, прогестероновая проба, как правило, будет отрицательной [5].
Проведение пробы у девочек-подростков с олигоменореей и аменореей на фоне
СПКЯ позволило нивелировать спорадическую секрецию гормонов, что дало нам большую уверенность в определении их базисного уровня в сопоставлении с нормативными значениями (табл. 1, 2) [6, 7].
Как следует из данных табл. 1, 2, на примере девушек с клинико-лабораторными признаками СПКЯ в возрасте 15-16 лет и 17-19 лет, проведение пробы с дидро-гестероном значимо не изменило их концентрацию, но отличалось от нормативных значений.
В то же время повторное УЗИ внутренних половых органов на 5-7-й день закономерной менструальной реакции после пробы с дидрогестероном позволило исключить функциональную гиперплазию эндометрия, так как срединное М-эхо у подобных больных уменьшилось с 13±0,8 до 5±0,8 мм. Некоторое уменьшение среднего объема яичников с 25,74±1,83 до 20,34±1,25 см3 было обусловлено исчезновением анэхогенных образований яичников размерами более 25 мм в диаметре у ряда больных (п=5).
Литературный поиск свидетельствует о наличии доказательной базы исполь-
Таблица 1. Содержание гонадотропных и некоторых стероидных гормонов до и после пробы с дидрогестероном у девушек в возрасте 15-16 лет
Показатель, ед. измерения Девочки-подростки с СПКЯ в возрасте 15-16 лет (л=55)
до пробы после пробы нормативы
ЛГ, МЕ/л 9,8 8-12,6 8,2 3,6-13,0 3,7* 2,5-5,6
ФСГ, МЕ/л 4,8 2,7-5,8 3,3 2,4-4,5 2,8* 2,1-3,7
Эстрадиол, пмоль/л 155,4 135-449 145,9 130--190 195,0 143-264
Т, нмоль/л 2,1 1,2-6,2 2,3 1,5-4,6 1,2* 0,7-2,0
Кортизол, нмоль/л 528,1 458,0-754,0 617,6 423,0-864,0 316,0* 212,0—469,0
ПРЛ, мМЕ/л 355,9 284,0-518,0 417,4 332,0-473,0 196,0* 160,0-241,0
17-ОНР, нмоль/л 3,2 2-8 3,5 2,8-12,2 -
ДГА-С, нмоль/л 5,2 3,8-7,4 4,4 2-6,3 -
* - р< 0,05.
Е
Репродуктивное здоровье девочки
Таблица 2. Содержание гонадотропных и некоторых стероидных гормонов у девочек в возрасте 17-19 лет до и после пробы с дидрогестероном
Показатель, ед. измерения Девочки-подростки с СПКЯ в возрасте 17-19лет (л=89)
до пробы после пробы нормативы
ЛГ, МЕ/л 12,6 4,7-22,0 9,8 6,6-21,2 4,2* 3,1-5,6
ФСГ, МЕ/л 5,1 4,2-10,4 3,5 3,4-10,2 3,4* 2,8-4,2
Эстрадиол, пмоль/л 138,2 131-668 138,2 87-234 250* 188-335
Т, нмоль/л 2,9 1,8-3,7 2,5 1,4-8,4 1,6* 1,3-1,8
Кортизол, нмоль/л 508,2 295,0-748,0 454,8 358,0-593,0 386,0* 331,0-453,0
ПРЛ, мМЕ/л 381,6 197,0-479,0 378,8 174-837 386,0 331,0-453,0
17-ОНР, нмоль/л 4,1 3-10,7 3,3 2,4-8 -
ДГА-С, нмоль/л 7,9 4-7,4 6,7 4-13,7 -
* - р<0,05.
#
зования дидрогестерона для регуляции ритма менструаций у больных с аномальными маточными кровотечениями (АМК) [8-10].
Открытое, проспективное, с контролем по исходным показателям исследование АМК проводилось в 33 медицинских центрах Европы. В исследование были включены 352 женщины с АМК в возрасте от 12 до 54 лет [11].
Пациенткам назначали дидрогестерон по 10 мг ежедневно с 11-го до 25-й день каждого цикла. У больных исходно после окончания лечения оценивали продолжительность менструального цикла, длительность менструального кровотечения и его объем, оцениваемый по трехбалльной шкале тяжести: нет = 0; легкое = 1; умеренное = 2; тяжелое = 3.
Согласно представленным в публикации данным, средняя длительность менструального кровотечения уменьшилась с 9 до 4,8 дней, а его тяжесть - с 3 баллов в исходном цикле до 1,8 балла в 3-м цикле обследования. Дидрогестерон нормализовал менструальный цикл в обеих группах, увеличивая его продолжительность
у пациенток с короткими циклами (менее 21 дня) и сокращая его продолжительность у пациенток с длинными циклами (олигоменореей). Характер менструаций сохранился и после отмены дидро-гестерона, со средней продолжительностью менструального кровотечения в 4,26 дня [12, 13].
В отделении гинекологии детского и юношеского возраста ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России дидрогестерон у девочек-подростков с маточными кровотечениями применяется не только для регуляции ритма менструаций, но и в целях остановки кровотечения [14, 15].
Существуют доказательные данные о неэффективности использования гес-тагенов для остановки тяжелых кровотечений [16].
Полученные нами клинические данные подтвердили это доказательство. У 66,7% подростков с тяжелыми кровотечениями на фоне гемостаза дидрогестероном происходило усиление кровяных выделений на 1-2-е сутки лечения, и мы были вынуж-
дены перейти на проведение гемостати-ческой терапии низкодозированными КОК с положительным эффектом. Как оказалось, у всех этих девочек определяли либо нормальный, либо пониженный уровень концентрации эстрадиола в крови в соответствии с возрастными нормативами (х2=0,42; р=0,519). Притом критерий толщины эндометрия не был связан с эффективностью гемостаза дидрогестероном (р=0,194).
Эмпирическим путем мы пришли к выводу о повышении гемостатического эффекта при применении дидрогестеро-на не в рекомендуемой суточной дозе по 20 мг, а при повышении ее до 30-40 мг.
Наилучшие результаты получены нами при применении дидрогестерона в гемостатических целях у девочек-подростков с хроническими ановуляторными кровотечениями - обильными, умеренными, продолжающимися 2 нед и более. Кровотечение, как правило, останавливалось на 2-3-и сутки (см. рисунок) [17, 18].
После остановки кровотечения применение препарата продолжалось до 12 дней. На отмену препарата возникала обильная, но непродолжительная менструальная реакция в течение 5-6 дней.
При наличии более обильных кровяных выделений на отмену дидрогесте-рона, чаще возникающих у подростков с признаками гиперплазии эндометрия по данным эхографии матки, с 3-го дня кровотечения назначался препарат, содержащий транексамовую кислоту («Транек-сам», Штада) в дозе 4 г/сут до остановки кровотечения [19].
Важно отметить, что до использования дидрогестерона в целях гормонального гемостаза при выявлении эхографических признаков гиперплазии эндометрия у подростков производилось выскабливание полости матки, учитывая необходимость соблюдения онкологической настороженности. После внедрения в практику работы гинекологов детского и юношеского возраста гемостаза с помощью дидрогестерона
%
1-е сутки 2-е сутки 3-и сутки 4-е сутки
■ Уменьшение обильности выделений
■ Полноценный гемостаз
Динамика изменения обильности кровяных выделений при эффективности гемостаза дид-рогестероном
стало возможным существенно сократить частоту выскабливания полости матки, как операции, не имеющей клинических показаний. Исключение составили девушки с АМК при сохранении эхографических признаков полипов и очаговой гиперплазии эндометрия в цикле отмены дидрогес-терона.
У 49 девочек-подростков после остановки АМК ПП с регулирующей менструальный цикл целью были назначены пероральные лекарственные средства, содержащие прогестины: 31 больной - дидрогестерон и 18 - микронизированный прогестерон. Статистически достоверных различий в эффекте дидрогестерона и натурального микронизированного прогестерона на кли-нико-лабораторные показатели у больных с АМК ПП не выявлено. Исключение составила большая частота осложнений в виде тошноты и головокружения (16,7%) на фоне перорального приема препарата микрони-зированного натурального прогестерона в сравнении с группой пациенток, принимавших перорально препарат дидрогестерона (3,2%), хотя к статистически значимым эти отличия не относятся [х2=0,88; р=0,348; ОШ=4,43 (0,49-39,74)].
В результате проведенного лечения регулярный ритм менструаций установился в 53,1% (п=26) случаев, рецидив кровотечения произошел в 40,8% (п=20) и в 6,1% (п=3) случаев менструальный
Е
Репродуктивное здоровье девочки
#
цикл характеризовался нерегулярными менструациями с тенденцией к увеличивающимся по сроку задержкам менструации. Интересным фактом явилась достоверно большая длительность олигоменореи сразу после отмены препарата у больных, принимавших микро-низированный натуральный прогестерон (М±8=3,20±1,10; М±т=3,20±0,50 мес, от 2 до 5 мес), чем у пациенток, принимавших дидрогестерон (М±8=1,96±0,57; М±т =1,96±0,15 мес, от 1 до 3 мес).
Проведенное исследование позволило установить, что регулирующая терапия прогестинами на протяжении 1-2 мес была менее эффективна (45,5%) в сравнении с лечением в течение 3-4 мес (66,7%) [%2=2,46; р=0,117; 0Ш=0,21 (0,03-1,34)]. Длительность лечение более 6 мес приводила к сопоставимой частоте благоприятных исходов и рецидивов АМК ПП (43,8 и 50,0% соответственно). Регулирующая терапия гестаген-содержащими препаратами была более эффективна при лечении впервые возникшего или второго в жизни девушки АМК ПП (66,67%, п=20), в отличие от лечения третьего и более эпизода АМК ПП (47,37%, п=9), хотя достоверность этих различий не подтверждается [Х2=1,79; р=0,18; ОШ=2,22 (0,59-8,58)], в связи с чем не представляется возможным перенос этих данных на попу-ляционный уровень. При этом возраст менархе (х2=5,780; р=0,214), регулярность менструального цикла (х2=5,994; р=0,174), обильность кровяных выделений при кровотечении (х2=2,624; р=0,687), толщина эндометрия на момент АМК ПП (х2=2,323; р=0,789) не имели связи с исходом проведенного лечения при использовании гестаген-содержащих препаратов.
Лечение АМК ПП, триггерным фактором которого явилась стрессовая ситуация, оказалось более эффективным (73,7%, п=14), чем лечение АМК ПП, пусковой фактор которого выявить не удалось (66,7%, п=12) [х2=5,299; р=0,021; 0Ш=0,238 (0,068-0,836)].
Нами было выявлено различие в возрасте пациенток при разном исходе проведенного лечения. Так, лечение с применением гестаген-содержащих препаратов у пациенток до 14 лет включительно чаще приводило к установлению регулярного ритма менструаций - 88,2% (п=15), в отличие от девочек возраста 15 лет и старше -43,8% (п=14) [х2=7,35; р=0,007; ОШ=9,64 (1,65-73,19)].
Более того, проведенный статистический анализ свидетельствовал о том, что при благоприятном исходе проведенного лечения исходно высокие цифры концентрации эстрадиола в крови (519,35 пмоль/л) снижались (205,62 пмоль/л) (р=0,066), а при возникновении рецидива АМК ПП изначально высокие цифры концентрации эстрадиола в крови (429,53 пмоль/л) оставались высокими (424,22 пмоль/л, р=0,649) и были достоверно ^=-2,150, р=0,040) выше концентрации эстрадиола при установлении регулярного ритма менструаций.
Таким образом, можно предполагать, что регулирующая терапия гестаген-содержа-щими препаратами будет иметь большую эффективность при лечении первого или второго эпизода АМК ПП у девушки в возрасте до 14 лет включительно после остановки гиперэстрогенного АМК ПП.
Описывая возможности использования дидрогестерона в практике гинекологов детского и юношеского возраста, нельзя не указать его применение при дисмено-рее пубертатного периода.
Многочисленные проведенные слепые рандомизированные плацебо-контролиру-емые исследования в Европе и Америке у школьниц и студенток с дисменореей свидетельствовало о высокой эффективности дидрогестерона уже спустя 2-3 мес лечения. Препарат в большинстве исследований назначался в суточной дозе 20 мг с 5-го по 25-й день каждого цикла. В начале исследования и в течение шести дней подряд, начиная с первого дня появления симптомов, определяли баллы тяжес-
ти дисменореи и связанных симптомов; такую оценку выполняли после каждого цикла лечения [20-24].
Согласно полученным нами данным, дисменорея у девушек 13-18 лет в 81,2% случаев не имеет четко доказанных органических причин. У 80,4% больных дисменорея проявляется тяжелым (45,3%) или среднетяжелым (35,1%) течением, наблюдается с менархе (74,4%) преимущественно на фоне регулярных (82,9%) менструальных циклов. Тяжесть клинических проявлений дисменореи обусловлена типом акцентуаций личности и избыточным влиянием у 49,6% больных парасимпатического, у 33,4% - симпатического и у 21,3% - смешанного тонуса ВНС. У 45,3% больных дисменорея возникла на фоне нормативного содержания эстрадио-ла при сниженном уровне прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла, у 34,7% - нормативного содержания как эстрадиола, так и прогестерона, и у 20% девушек - высокого содержания эстрадиола по отношению к нормативным показателям прогестерона [25-28].
При оценке гормонального статуса мы просчитали величину соотношения эст-радиола и прогестерона, выраженную в процентах, переведя и эстрадиол, и прогестерон в одинаковую размерность. Процентное соотношение указанных стероидов соответствовало возрастным нормативным значениями у девушек I группы (1,0% у 13-15-летних и 1,3% у 16-18-летних больных). Близким, но в среднем все же несколько большим нормы, это соотношение было у девушек III группы (2,0% у 13-15-летних и 1,5% - у 16-18-летних больных). Существенные отличия от нормативов обнаружены у девочек с дисменореей, имевших нормальный уровень эстрадиола и выраженный дефицит прогестерона (II группа). Соотношение эстрадиола и прогестерона у девочек 13-15 лет составило 6,4%, а у девочек 16-18 лет - 7,5%, что в 6 раз выше, чем нормативные значения.
В I группе чаще всего дисменорея имела легкую (у 46,1%) и среднюю (у 38,5% больных) степень выраженности. У больных из II группы в 61,7% случаев отмечалась средняя и в 29,4% случаев тяжелая степень болевого приступа. Среди пациенток III группы, несмотря на приближенные к нормативному соотношение эстрадиола и прогестерона, у 60% больных дисмено-рея расценена тяжелой, у 26,7% - средне-тяжелой и лишь в 13,3% случаев - легкой степени выраженности.
Полученные нами данные свидетельствуют о том, что дисменорея в равной степени возникает у девушек с овуляторными (54,7%) и ановуляторными (45,3%) менструальными циклами. Большее значение в разнообразии и выраженности ее клинических проявлений имеет нарушение соотношения половых стероидов по типу относительной, а не абсолютной гиперэс-трогенемии, за счет значительной недостаточности прогестероновых влияний в лютеиновой фазе цикла.
При выборе гормонального лечения у больных с функциональной дисменореей большинство исследователей не ориентируются на патогенетические механизмы возникновения болезненных менструаций, что нередко удлиняет продолжительность терапии и провоцирует развитие побочных реакций. Предложенный нами дифференцированный подход в выборе гестагенов или КОК для коррекции гормонального и вегетативного фона позволил улучшить результаты лечения.
У девушек, имевших клинические признаки ваготонии, недостаточность люте-иновой фазы цикла при нормальном уровне эстрадиола и дисменорею легкой и средней степени, в комплекс лечения был добавлен препарат гестагенного свойства. Предпочтение было отдано дидрогестеро-ну в составе препарата Дюфастон [29, 30].
Преимущественно препарат назначался девушкам с нерегулярными менструациями и со скудными кровяными межменструальными выделениями. Дидрогестерон,
1
Репродуктивное здоровье девочки
#
в отличие от других синтетических прогес-тагенов, полностью лишен эстрогенных, андрогенных, анаболических эффектов, минералокортикоидной и глюкокортикоид-ной активности. Также у данного средства не выявлено влияние на липидный спектр крови, и систему гемостаза. Кроме того, таблетированная форма препарата для перорального применения обеспечивает удобство приема и в рекомендуемых терапевтических дозах (10-20 мг/сут), не подавляя овуляцию, вызывает полноценную секреторную трансформацию эндометрия и обеспечивает полное его отторжение во время менструации. Прием дидрогес-терона пациентками с дисменореей осуществлялся с 16-го по 25-й день менструального цикла в суточной дозе 20 мг в течение 6 мес.
Аналогичная схема лечения была выбрана у всех девочек, имевших недостаточность лютеиновой фазы цикла и преобладание проявлений симпатикото-нии. В этой ситуации мы надеялись на то, что нормализация уровня прогестерона на фоне приема дидрогестерона даст возможность улучшить свойства эндометрия, ликвидировать спастическую готовность миометрия и миофибрилл сосудистых стенок, нормализовать местный иммунитет, и, тем самым, предотвратить избыточное для подобных больных перевозбуждение симпатических вегетативных структур ЦНС [31]. Как известно, под влиянием дидрогестерона, обладающего на уровне рецепторов прогестероновым эффектом, снижается выработка простагландинов не только в эндометрии, но и в нервно-мышечных структурах, ЦНС и прочих тканях. Опосредованное тормозящее действие дидрогестерона на сократительную активность миофибрилл обусловливает уменьшение или исчезновение болезненных маточных сокращений.
По данным литературы, частота положительного результата лечения зависит от суточной дозы примененного дидрогесте-рона. У больных, принимавших препарат
в суточной дозе 10-15 мг, дисменорея купировалась в 60-80% случаев, а в дозе 20 мг/сут - более чем у 90% пациенток [32]. В нашем исследовании мы наблюдали полное исчезновение большинства проявлений дисменореи к 6-му месяцу приема Дюфастона по 20 мг/сут в 100% случаев. Притом полностью исчезли не только боль, но и кровяные межменструальные выделения, обморочные состояния, тошнота и рвота, диарея, зябкость и зуд кожи, боли в области сердца, нехватка воздуха и симптом «красного ожерелья». Важно отметить, что если в исходном цикле обследования гормональный статус всех 30 пациенток характеризовался нормальным содержанием эстрадиола на фоне сниженного уровня прогестерона в крови, то спустя 6 мес применения Дюфастона восстановление нормативного соотношения прогестерона и эстрадиола в лютеи-новую фазу цикла было зафиксировано у 28 (93,4%) из 30 пациенток [28].
Анализ характера электрической активности мозга через 6 мес приема Дюфас-тона позволил определить преимущественное воздействие препарата на норад-ренергические структуры, что проявилось восстановлением пространственного распределения а-активности, улучшением реактивности мозга на ритмическую фотостимуляцию, исчезновением парок-сизмальной активности на фоне гипервентиляции [33].
По результатам проведенного нами исследования мы пришли к заключению, что продолжительность курса гормонотерапии должна быть не менее 9-12 мес. Контроль эффективности лечебного воздействия дидрогестероном должен осуществляться в первые 0,5 года каждые 3 мес, а затем 1 раз в 6 мес и включать в себя определение жалоб, заполнение менструального и вегетативного календаря, уточнение динамики гинекологического статуса и эхографии органов малого таза, содержания эстрадиола и прогестерона в лютеиновой фазе менструального цикла.
Сведения об авторах
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва):
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением гинекологии детского и юношеского возраста (2-е гинекологическое отделение), президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» E-mail: elena-uvarova@yandex.ru
Григоренко Юлия Петровна - врач акушер-гинеколог 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) E-mail: julia-doktor88@mail.ru
Сальникова Ирина Александровна - сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) E-mail: i_chumakova@mail.ru
Гайнова Ирина Геннадиевна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) E-mail: igajnova2008@yandex.ru
Литература
1. Уварова Е.В. Физиология и патология желтого тела в периоде полового созревания. Гестагены от пубертата до менопаузы женщины. - М., 2008.
2. Rizner T.L., Brozic P., Doucette C. et al. Selectivity and potency of the retroprogetserone dydrogesterone in vitro // Steroids. - 2011. - Vol. 76. - Р. 607-615.
3. Schindler A.E. Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on the human endometrium // Maturitas. - 2009. - Vol. 65. - Suppl 1. - S3-S11.
4. Tabaste J.L., Servaud M, Steiner E et al. Action de la dydrogesterone dans les troubles des regles post-pubertaires // Rev. Fr. Gynecol. Obstet. - 1984. -Vol. 79 (1). - Р. 19-20, 23-25.
5. Уварова Е.В. Детская и подростковая гинекология: Руководство для врачей. - М.: Литтера, 2008. -384 с.
6. Уварова Е.В., Григоренко Ю.П. Принципы обследования девочек-подростков с нарушением ритма менструаций на фоне поликистозных яичников // Репродукт. здоровье детей и подростков. - 2009. -№ 6. - С . 23-30.
7. Уварова Е.В., Григоренко Ю.П. Обоснование эффективности пробы с гестаген содержащими препаратами в алгоритме обследования подростков с олиго-аменореей / Там же. - 2010. - № 3. - С. 29-35.
8. Naib J.M., Siddiqui M.I., Ajmal W. The role of Dydrogesterone in the medical management of 100 cases of dysfunctional uterine bleeding (DUB)
above 35 years of age // J. Postgrad. Med. Inst. -2003. - Vol. 17 (2). - 189-193.
9. Karakus S, Kiran G, Ciralik H. Efficacy of micronized vaginal progesterone versus oral dydrogesterone in the treatment of irregular dysfunctional uterine bleeding: A pilot randomized controlled trial. - Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. - 2009. - Vol. 49. - Р. 685-688.
10. Pinkerton J.V. Pharmacological therapy for abnormal uterine bleeding // Menopause. - 2011. - Vol. 18 (4). -Р. 453-446.
11. Anklesaria B, Balamba P., Banerjee B. et al. Cycle regulation with dydrogesterone in Indian women. Obstet Gynaecol IV. - 1999. - Р. 559-564.
12. Apgar B.S., Kaufman A.H., George-Nwogu U, Kittendorf A. Treatment of Menorrhagia // Am. Fam. Physician. -2007. - Vol. 75 (12). - Р. 1812-1819.
13. Cote I., Jacobs P., Cumming D. Work Loss Associated with Increased Menstrual Loss in the United States // Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 100, N 4. -Р. 683-689.
14. Уварова Е.В., Веселова Н.М., Белоконь И.П., Сальникова И.А. Объективность и адекватность гормонального лечения девочек с маточными кровотечениями в пубертатном периоде // Репродукт. здоровье детей и подростков. - 2008. - № 5. - С. 53-66.
15. Уварова Е.В., Сальникова И.А. Особенности применения дидрогестерона с целью регуляции менструального цикла после остановки маточного крово-
■■1
Репродуктивное здоровье девочки
течения в пубертатном периоде. - Там же. - 2012. -№ 2. - С. 42-52.
16. Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant women. Committee № 557. American College of Obstetricians and Gynecologists // Obstet. Gynecol. -2013. - Vol. 121. - Р. 891-896.
17. Уварова Е.В., Веселова Н.М. Обоснование выбора гестагенов для лечения маточных кровотечений в пубертатный период // Рос. вестн. акуш.-гин. -2005. - Т. 5, № 2. - С. 61-63.
18. Уварова Е.В., Веселова Н. М. Мешкова И. П. Сальникова И.А. К вопросу о стандартах диагностики терапии при маточных кровотечениях пубертатного периода // РМЖ. - 2005. - Т. 13, № 1. - С. 48-51.
19. Уварова Е.В., Веселова Н.М., Лободина И.М. Клиническое значение применения препарата Транексам для остановки маточного кровотечения в пубертатном периода // Репродукт. здоровье детей и подростков. - 2008. - № 1. - С. 8-14.
20. Gould C.H.G. Dydrogesterone in teenage dysmenorrhea - A multicentre trial in general practice // Practitioner. - 1979. - Vol. 222. - Р. 718-723.
21. Singh A, Kiran D, Singh H.et al. Prevalence and severity of dysmenorrhea: A problem related to menstruation, among first and second year female medical students // Indian. J. Physiol Pharmacol. - 2008. - Vol. 52 (4). -Р. 389-397.
22. Titapant V., Boriboonhirusarn D. Dysmenorrhea in Thai Adolescents:Prevalence, Impact and Knowledge of Treatment // J. Med. Assoc. Thai. - 2004. - Vol. 87, Suppl 3. - Р. S69-S73.
23. Unsal A, Ayranci U, Tozun M. et al. Prevalence of dysmenorrhea and its effect on quality of life among a group of female university students // Ups. J. Med. Sci. - 2010. - Vol. 115. - Р. 138-145.
24. Wills H, Demetriou C, Ma K et al. NHS Evidence -Women's Health. Dysmenorrhoea. Annual Evidence Update. - 2010.
25. Гайнова И.Г. Дифференцированный подход к диагностике и лечению дисменореи у девушек: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2003. - 26 с.
26. Уварова Е.В., Гайнова И.Г Дисменорея: современный взгляд на этиологию, патогенез и обоснование лечебного воздействия // Гинекология. - 2004. -Т. 6, № 3. - С. 114-120.
27. Уварова Е.В. и соавт. Формуляр лекарственной терапии заболеваний и осложнений для гинекологов детского и юношеского возраста // В кн.: Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. - М., 2005.
28. Уварова Е.В., Гайнова И.Г, Петрова С.В. Обоснование выбора лечебного воздействия при дисменореи с учетом гормонального статуса подростков // РМЖ. - 2006. - Т. 14, № 16 (268). - С. 1205-1212.
29. Уварова Е.В., Гайнова И.Г. Возможности использования препарата Дюфастон в гормональном лечении первичной дисменореи у девушек // Репродукт. здоровье детей и подростков. - 2009. - № 4. - С. 50-55.
30. Уварова Е.В., Гайнова И.Г. Дифференцированный подход к диагностике и лечению дисменореи у девочек // Гинекология. - 2003. - № 4, Т. 5. - С. 151-157.
31. Прилепская В.Н. Дисменорея // Там же. - 2000. -№ 1. - С. 34-39.
32. Уварова Е.В., Гайнова И.Г. Клиническая гинекология (избранные лекции) / Под ред. В.Н. Прилепской. -М., 2007.
33. Уварова Е.В., Гайнова И.Г, Ткаченко Н.М., Кудрякова Т.А. Дифференцированный подход к лечению дисмено-реи с нейровегетативными проявлениями у девушек Гинекология. - 2001. - Т. 3, № 4. - С. 130-132.
58 Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2014, №2
