CC BY
24
Regulatory Mechanisms
in biosystems
Regulatory Mechanisms
in Biosystems
ISSN 2519-8521 (Print) ISSN 2520-2588 (Online) Regul. Mech. Biosyst., 8(1), 3-10 doi: 10.15421/021701
Borna disease virus and its role in the pathology of animals and humans
A. O. Mikheev
Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine
Mikheev, A. O. (2017). Borna disease virus and its role in the pathology of animals and humans. Regulatory Mechanisms in Biosystems, 8(1), 3-10. doi: 10.15421/021701
Infectious diseases that are caused by numerous pathogenic microorganisms - bacteria, viruses, protozoa or fungi -can be transmitted from patients or carriers to healthy people or animals. A large group of infectious disease is caused by pathogens of animal infections - zoonoses. The issue of zoonoses is of great significance in human pathology and requires comprehensive study. This is of particular relevance to Ukraine, as the question of prevalence, level within the population and threats to human life and health from zoonoses, though highly important, has remained insufficiently studied. Information about many of these pathogens is absent in the existing scientific literature accessible in Ukraine -both veterinary and medical. This applies, in particular, to a causative agent of viral zoonoses the Borna disease virus or Bornavirus. For this purpose, an analysis of the literature concerning the role of the Bornavirus in the pathology of animals and humans was conducted. It is well known that a large number of pathogens of animal infections (zoonoses), including viral, pose a potential threat to human health. Among these potential threats is the Borna disease virus belonging to the family of Bornaviridae, order Mononegavirales. This order includes representatives of deadly human diseases like rabies (family Rhabdoviridae), Ebola virus (family Filoviridae) and Nipah virus (family Paramyxoviridae). Borna virus disease affects mainly mammals, but can infect birds and even reptiles (Aspid bornavirus). It is established that Bornaviruses have a wide range of natural hosts (horses, sheeps, cats, bats and various birds), including domestic animals, which poses a potential threat to human health. This is evidenced by numerous, although contradictory, research into the role of the Borna disease virus in human pathologies such as schizophrenia, depression, prolonged fatigue syndrome, multiple sclerosis and others. Analysis of the literature clearly shows the important role of the Borna disease virus in a variety of mental and behavioural changes in animals, both wild and domestic. However, the large amount of contradictory data and studies cannot yet provide a clear picture of the role of this virus in human pathology. On the one hand, there are clear data of the presence of RNA of the Bourna disease virus and antibodies to it in patients with psychoneurotic changes. On the other, there is no clear understanding of the infectivity of the virus in humans and its transmission from animals to humans and from person to person. These questions require further research and comprehensive study, particularly on the territory of Ukraine.
Keywords: zoonoses; infectious diseases; Bornaviruses; diseases of humans and animals
Article info
Received 14.12.2016 Received in revised form
25.12.2016 Accepted 28.12.2016
Bukovinian State Medical University, Theatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine Tel.: +38-099-631-04-11 E-mail: [email protected]
Вiрус хвороби Борна та його значення в патологи тварин i людини
А. О. Мiхeeв
Буковинський державний медичний утверситет, Чертвцг, Украгна
Проведено аналiз лггературних джерел, яю стосуються ролi вiрусу Борна у патологи тварин i людини. Велика кшьюсть збудниюв тваринних шфекцш (зоожетв), зокрема, вiрусних, становить потенцшну загрозу здоров'ю людини. Серед таких потенцшних загроз - вiрус хвороби Борна, що належить до родини Вогпаутс1ае, порядку Mononegavirales. До цього порядку входять представники таких смертельних для людини захворювань як сказ (родина Й!аЬСошпс1ае), вiрус Ебола (родина Filoviridae), вiрус Ншах (родина Paramyxoviridae). Вiрус хвороби Борна вражае переважно ссавщв, проте може вражати т^в i навпъ плазушв (борнавiрус астдових). Борнавiруси мають велике коло природних господарiв (кош, вiвцi, котяч^ кажани, гризуни, комахо!дш, рiзноманiтнi птахи), у тому чи^ серед домашшх тварин, уражають переважно нервову систему з розвитком безсимптомного носшства або меншгоенцефалтв, енцефалтв, поведшковими розладами тощо. А це може являти потенцшну загрозу здоров'ю людини. Про це св^ать численш, хоча i суперечлив^ дослвдження стосовно ролi вiрусу хвороби Борна у таких патолопях людини як шизофретя, депресш, синдром тривало! втоми, розсiяний склероз тощо. Проанатзувавши велику кiлькiсть лiтературних джерел, можна тдтвердити суттеву роль вiрусу хвороби Борна у патологп людини та тварин, проте в Украш питання стосовно його поширення, циркуляци та патогенносп практично не розглядаеться. Тому важливi подальшi дослiдження поширеностi цього вiрусу серед диких i домаштх тварин, установлення його значення у патологи людини.
Ключов1 слова: борнавiруси; зоонози; iнфекцiйнi захворювання; патологiя людини
Вступ
1нфекцшш захворювання, яю викликають численн патогены мжрооргашзми (бактери, в!руси, найпростш! або гриби), здатш передаватися вiд хворих або носиБ до здорових людей чи тварин. Велику групу таких шфекпшних захворювань складають збудники тваринних шфекцй - зоонози (Gorohov et al., 2012). У медицин та ветеринарiï зоонози, у тому чист вiрусноï природи, традицшно належали до шфекцш, що прита-маннi тльки тваринам (Sidorchuk, 2014). Серед них велика група транскордонних емерджентних шфекцш, що е досить екзотичним для Украши: вiруси лихоманки Захвдного Ншу, атиповоï пневмонiï, пташиного (Н5) та свинячого (Н1) грипу, хвороби Борна, Ебола, Марбург, Ласса, Ншах та iншi (Bisjuk, 2014). Однак багато з них мають здатнiсть до мiжвидовоï передач вщ птахтв до ссавщв i навпаки, та, нарешп, в!д тварин або птамв до людини, тобто зооантропонози (Grynevych and Markovych, 2012; Markovych and Grynevych, 2013; Christou, 2011; Wang and Crameri, 2014). Зокрема, це також представни-ки рiзноманiтних родин в!рус!в - Poxviridae, Flaviviridae, Filovi-ridae, Reoviridae, Bornaviridae, Picobirnaviridae. Останшми роками список таких захворювань суттево розширився, а спалахи, що рангше мали локальний характер, переростають в етдеми (Grynevych et al., 2012). Причина цього - розширення територiï проживання людини, урбанiзацiя, наявнiсть достатньо велика кшькосп синантропних тварин, птаив i комах (пацюки, летюч миш!, голуби, таргани), яю е природними джерелами та резервуарами таких шфекци (Stegnij et al., 2014; Rosenberg, 2015). Спрогнозувати ещдемго, спричинену збудниками в!русних зоо-ноз1в серед людей, складно, а часто неможливо (Dacheux et al., 2014; Makarov, 2011; Hasnatinov and Danchinova, 2011). Адже не ва збудники зоонозних шфекцш - «класичт» зоонози, багато
3 них здатн адаптуватися до нових господар1в, у тому числ! людини. Особливо це стосуеться тих патогетв, яю мають широке коло тваринних господар1в i досить тривалий шкубацшний перюд (Temmam et al., 2014).
Питання зооноз1в, зокрема, в!русних, та ïх значення в патологи людини актуальне та потребуе всеб!чного вивчення. Адже останшми роками це стало серйозною проблемою охо-рони здоров'я, оскльки близько 60-80% нових в!русних гнфекцгй людини мають саме тваринне походження (Wang and Crameri, 2014). Зокрема, це стосуеться Украши, осюльки питання поширеносп, популяц1йного р1вня та загрози життю та здоров'ю людини стосовно зооноз1в, особливо в!русних, вивчене недостатньо. Часто у доступнш лгтератур! мтститься досить мало ведомостей про природы резервуари збудниюв зоонозних гнфекцгй та ïх етдемюлогга, а повноцшна шфор-маця про деяю з таких збудниив взагал! вщсутня в наявнш науковш лгтератур! Украши - як ветеринарии (Fotin et al., 2010), так i бюлопчнш та медичнш. Зокрема, це стосуеться таких збудниюв в!русних зооноз!в як в!руси хвороби Борна, або борнав!руси. Водночас у свт це питання обговорюеться досить давно i з р!зних точок зору - вщ значення в!руоБ, у тому числ! борнав!рус1в, в еволюцiï до розвитку псиычних розладв у людини. Мета цього огляду лгтератури - з'ясувати значення в!русу хвороби Борна в захворюваннях тварин i людини, зокрема, в Украт.
Загальнi вщомосп про родину Bornaviridae
В!рус хвороби Борна, борнав!рус (Bornavirus, Borna disease virus (BDV)) - типовий представник родини Борнав!руси (Bornaviridae), що належить до порядку Mononegavirales (Kalinina, 2014). В!рюни в!рус1в мають сферичну форму, розмром до 130 нм дааметром, стрального типу симетрiï. Як генетичний матер!ал в!рус мтстить одностральну лшшну РНК, несегмен-товану, з негативною поляршстю. Геном мае певну тадбшсть до геному шшого представника порядку - родини Рабдов!руси (Rabdoviridae). Транскрипцш та реплжащя борнав!рус1в в!дбу-
ваеться винятково в яда заражено! клпини, що B^pi3rne його вiд бiльшосгi шших РНК-вмюних BipyciB га свщчить про досить давне походження. У процеа реплжацп Bipyc вмонтовуе ДНК копи свого геному в ДНК клпини господаря, яю тд час мгготичного подiлу передаюгься дочipнiм клiгинам (Matsu-moto et al., 2012). Це, можливо, сприяе формуванню пов1льно прогресуючо! або хротчно! шфекци. Проникаюгь боpнавipуси у клiгину хазягна шляхом рецепгорно опосередкованого ендо-цитозу, а залишають шфжовану клiгину шляхом брунькування через ЦПМ у сусiдню клiтину. Здатт поширюватися по мгж-клiтинних зв'язках. Часто при цьому вipуси не проявляють цитопатичного ефекту та не порушують нормального функцю-нування клиин.
Антигент властивостi боpнавipусiв представлен! деюль-кома детермшантами (бшками), як! кодуються в РНК. Це роз-чинний антиген (s-антиген), який мостить бшки нуклеопротегн N (р40), фосфопроте1н P (р24), мембранний глжопротеш M (gp18), мембранний глжопротеш G (gp94), жшмеразу L (р190) та X протеш (p10), функци якого ще не з'ясоваш, серед яких найбшьше значення у даагностищ захворювань, спричинених боpнавipусами, мають р40 та р24 (de la Torre, 1994; Ikuta et al., 2002; Bode and Ludwig, 2003). В оргатзт тварин i, можливо, людини щ детермшанти викликають вщповщну !мунну вщповщь, а антитша до боpнавipусiв залежать вщ виду ура-женого оргатзму та проявляють перехресну реактивтсть.
Боpнавipуси досить стшю у зовшшньому сеpедовищi. Вони здатт залишатися шфекциними за низьких температур упродовж року, близько тижня за к1мнатно1 температури, стй-ю до висушування, але чутлив! до ультрафиолету та низьких значень рН (Planz et al., 1999).
У лабораторних умовах вдаеться культивувати в!рус у культурах кл!тин ембpiоналъного походження (тканина нирок або ЦНС ембрюна людини, глiалънi кл!тини кроля), а також Vero, MDCK, глiома щур1в.
Зг!дно з м1жнародною класифгкап^ею, за даними Мгжна-родного комгтету з таксономл в!рус!в (ICTV), до родини Бор-навipуси (Bornaviridae) належить один рщ, в якому 7 основних вид!В боpнавipусiв:
- Elapid 1 bornavirus (змлний боpнавipус, в!рус уражае представниюв родини Аспгдов! (Elapidae);
- Mammalian 1 bornavirus (типовий представник, уражае представник1в класу Ссавцi (Mammalia), основний збудник хвороби Борна);
- Passeriform 1 bornavirus (пташиний боpнавipус, уражае р!зних пpедставниEiв ряду Гоpобцеподiбнi (Passeriformes);
- Passeriform 2 bornavirus (пташиний боpнавipус, уражае р!зних пpедставниEiв ряду Горобцеподабт (Passeriformes);
- Psittaciform 1 bornavirus (пташиний борнашрус, уражае р!зних пpедставникiв ряду Папугоподiбнi (Psittaciformes);
- Psittaciform 2 bornavirus (пташиний боpнавipус, уражае р!зних пpедставниEiв ряду Папугоподiбнi (Psittaciformes);
- Waterbird 1 bornavirus (пташиний борнаврус, уражае види водоплавних птахiв) (Kuhn et al., 2015; Afonso et al., 2016).
Бюлопчш особливост! 6opHaBipyciB
В!рус хвороби Борна - специфiчний в!рус, високою троптстю до нервово! системи, який переважно вражае тварин (зоонозна шфекщя) (Kinnunen et al., 2013). Природними господарями боpнавipусiв вважаються кот та в!вщ, у яких щ в!руси викликають ч!тк! невpологiчнi ураження - енцефалiти, енпефаломiелiти, що часто закшчуються загибеллю тварин (Richt et al., 1997; Ludwig and Bode, 2000; Tizard et al., 2016). Окр!м коней i овець в!рус здатний iнфiкувати досить широкий спектр шших теплокровних тварин, мае специфiчний цикл pеплiкапil, що спричиняе порушення сигнальних шлях1в у ЦНС виникненням невpопатii, ураженням л!м6!чно! системи (Bonnaud et al., 2015; Liu et al., 2015; Lennartz et al., 2016). Залежно в!д вшу та виду господаря, шода стал та часу зара-
ження, а також особливостей iMyHHOï системи в1русна хвороба Борна може перебиши як безсимптомно (Lundgren et al., 1993; Richt and Rott, 2001), так i спричиняти широкий спектр поведшкових розладiв (Staeheli et al., 2000; de la Torre, 2002; Hornig et al., 2003).
1з того часу, як було встановлено, що ВХБ викликае захво-рювання ЦНС у багатьох видiв хребетних, вiн став моделлю для вивчення персистенцй вiрусноï iнфекцiï ЦНС, оскшьки його одноланцюгова РНК реплжуеться в ядрi клiтин-мiшеней (Feschotte, 2010; Horie et al., 2010). Борнавiруси здатш вражати безпосередньо нейрони, астроцити, клпини гли, а також окрiм клггин ЦНС може бути виявлений у клггинах периферiйноï нервовоï системи, кров!, вилочковоï залози та юсткового мозку (Carbone, 2001). Вш здатен вмонтовувати свiй генетичний ма-терiал у геном хазяша та змiнювати його. Це також призводить до тяжких, часто смертельних, енцефалiтiв у чутливих видiв тварин, може викликати стшке захворювання неврологiчного характеру, пов'язане з рiзними поведiнковими змiнами, а також ретитти та слiпоту (Tizard et al., 2016; Wensman et al., 2016). Хоча мiжвидова передача цього вiрусу остаточно не доведена, стд мати на увазi, що вш може бути й зооантропо-нозом (Bode and Ludwig, 2003; Brnic et al., 2011).
Як основы можливi шляхи передачi вiрусу бiльшiсть авто-рiв вказуе повпряно-крапельний, контактний, особливо через рiзноманiтнi ушкодження шк^рних покривiв, рiзнi видiлення (фекали та сеча тварин, алiментарний, а також вертикальний) (Carbone, 2001; Okamoto et al., 2003; Kerski et al., 2012). Не доведеною залишаеться можливiсть прямоï передачi борна-вiрусiв вiд тварин до людини при догляда, полювант, вирощу-ваннi на фермах чи утримуваннi вдома.
Еколопя та поширення 5орнав1рус1в
Оск1льки природт господарi борнавiрусiв - кои та в1вщ, географiчне поширення хвороби Борна тривалий час було невiдомим або прив'язаним до ареалов поширення саме цих тварин (Hatalski et al., 1997). Як природна шфекщя цей в!рус зареестрований у Центральнш Сврот, Пгвшчнш Америщ, Азiï (Япоия, 1зрать). Таке географiчне обмеження, можливо, було наслщком вщсутносп надшного методу та тест-систем для постановки дагнозу шфекцй або вщмови розглядати в!рус Борна як можливий збудник шфекцй тварин або навiть людини.
Водночас недавнi численнi повiдомлення про можливють безсимптомного природного носшства у тварин свщчать, що в!рус, можливо, навпъ набагато ширше поширений, н!ж вважа-лося. В!рус хвороби Борна (ВХБ) розповсюджений по всьому свт, вражае переважно диких i домашних тварин - крол!в, коней, овець, собак, лисиць, енотв i навiтъ страусов (Kinnunen et al., 2013; Lutz et al., 2015; Kuhn et al., 2015; Bourg et al., 2016).
У природних умовах захворювання встановлене також у великоï рогато худоби та к1шок (Caplazi et al., 1994; Lundgren et al., 1995; Lutz et al., 2015). В останнк спостерпжться явище спонтанного негншного енцефаломiепiту, порушення ходи («хитка хворобам»), змши у поведшщ, втрата нюху. При цьому ризик заразитися в котв у сты^ий мюцевосп набагато вищий, н!ж у тсьюй. Це, очевидно, пов'язано з великою юльюстю рiзноманiтних дабних гризушв. Крш того, автори як можливий фактор поширення та передачi борнавiрусiв у даному випадку розглядають клщ1в, як! паразитують на землерийках та шших комахощних. Основы прояви ВХБ у велики рогатоï худоби -важкий прогресуючий розлад ЦНС !з виявленням в!русу в нейронах головного мозку тварин та високим титром антитш у сироватц кров!. Як вказують самi автори, це був випадок природного шфшування тварин (Caplazi et al., 1994).
В експериментальних умовах до в!русу також чутлив! багато р!зних тварин: в!д пгах1в до гризушв та приматов (Stitz et al., 1980; Dittrich et al., 1989; Berg et al., 2001). Серед можливих представник1в диких птаив як природний резервуар автори вказують диких качок або крижшв (Anas platyrhynchos) i галок
(Corvus monedula). У лабораторних шур!в за умов експеримен-тального заражения BipycoM хвороби Борна спостершали icTOTHe зниження здатносп до навчання у лабipингi, уникати бiль, змшу поведшки. За внутршньомозкового iнфiкyвання в лабораторних умовах макак-резуов суспенз!ею мозку крол!в, яка мстила бор-навipyc, у тварин спостершали ознаки енцефалотешту та рети-нопатто. Це пгдтверджувалося за допомогою шуноелектро-форезу з виявленням в!русспециф!чних антитш у сировапц кpoвi та спинномозковш рдат щддослдаих тварин. У природ! piзнi птахи (горобщ, папуги, чайки, голуби, водоплавт птахи) -природт резервуари, вони сам можуть хворпи пташиними видами бopнавipyciв (Passeriform, Psittaciform i Waterbird bornavirus) !з розвитком енцефаломелпу (Staeheli et al., 2010). Крш ураження ЦНС (л!мфоцитарний енцефашт) у таяв, зокрема, з ряду Папугоподбт, може спостерншися ураження шлунково-кишкового тракту, порушення травлення, i, як наст-док, виснаження, втрата апетиту та ваги, часто з летальним завершенням. А часто незаконна торговля р!зними видами цих таяв спричинюе неконтрольоване поширення шфекци серед шших видв, у тому чист домашньо! птиц! (Berg et al., 2001). Серед представниюв ряду Папугоподбт встановлено можливють вертикально! пepeдачi бopнавipyciв вщ заражених батък1в до потомства (Kerski et al., 2012). Це щдтверджено виявленням РНК пташиного бopнавipycy в головному мозку, сировапц кров! та mp'i як у батьюв, так i потомства.
Нeшoдавнi достдження також показали здатнicтъ в!русу Борна циркулювати серед представник1в рукокрилих та комахо-!дних - кажанв та бшочеревих бшозубок (Dacheux et al., 2014; Durrwald, 2014). Оск1льки кажани - природний резервуар багатьох в!русних шфекцш, вони часто перебувають у тюному кoнгактi з людиною. Дослщження популяций комахоИдних кажанв у Франци показало наявнicтъ у !х организм! пpeдcтавникiв багатьох родин в!рус!в, у тому чист бopнавipyciв. Тому дослщ-ники зробили висновок про значну роль цих тварин у поширенн зоонозних в!русних шфекцш. Водночас, бiлoчepeвi бшозубки виявилися одним !з потенц1йних peзepвyаpiв бopнавipyciв в ендемчних peгioнах Центрально! Свропи (Швейцары, ННмеччи-на). У вщбраних для достдження тварин !з високою в!ропдт-стю п^дтверджено наявтсть ВХБ i його багатopiчнy циркуляц1ю серед цих тварин. Робиться висновок про важливу роль даного виду тварин як природного господаря в!русу хвороби Борна.
Також чутлив! до бopнавipyciв гризуни, зокрема, миш1, яю заражаються цим в!русом i, можливо, передають шфекщю як одне одному, так i спадково (Okamoto et al., 2003). Останне доведено експериментально за внутршньоочеревинного зара-ження вагiтних мишей штамом в!русу хвороби Борна. Дослщ-ники встановили, шо хpoнiчна шфекцш ВХБ може шдукувати вертикальну передачу в!русу п!д час вагiтнocтi.
Виявлення 6opHaBipyciB у бiологiчному матерiалi
Сучасна наука мае у своему аpceналi р!зш методи та спо-соби для виявлення р!зних патoгeнiв у дослщжуваному матepi-алi. Особливо це стосуеться в!рус!в, адже для !х виявлення та iдeнгифiкацii потр!6но витрачати набагато больше часу та ре-сурс!в, н!ж для !нших патогенв (бактepiй, гри6!в, найпpocтi-ших тощо). Кр!м того, тут необх^дна висока точтсть та м!н!-мум часу. Адже рання диагностика сприяе швидкому встанов-ленню eтioлoгiчнoгo фактора та дозволяе своечасно вжити пpoфiлактичнi заходи. У випадку дослщження збудникгв зоонозних шфекцш, особливо тих, що мають прихований пepeбiг, виникають певт труднош^ у п!д6ор! матepiалy та адекватних мeтoдiв лабораторно! диагностики. За биьшосп в!русних !н-фекц1й основна увага вiдвoдигъcя експрес-методам диагностики, серолопчним i мoлeкyляpнo-бioлoгiчним методам.
1з метою виявлення бopнавipyciв для дослщження найчас-тiшe беруть зразки кров! тварин (Dacheux et al., 2014; Durrwald, 2014; Lutz et al., 2015; Kuhn et al., 2015) або людини (Amsterdam et al., 1985; Takahashi et al., 1997; Patti et al., 2008;
Flower et al., 2008; Barrantes et al., 2012; Zhang et al., 2014; Liu et al., 2015; Mazaheri-Tehrani et al., 2014; Zaliunaite et al., 2016). Також дослщжуваним матер!алом може бути спинномозкова рщина (Rott et al., 1991; de la Torre et al., 1996; Zhang et al., 2014), бюптати головного мозку (Kinnunen et al., 2013; Hoffmann et al., 2015; Lutz et al., 2015) як тварин, так i людини. Кр!м цього, в!д тварин можна брати шший матеpiал - пр'я та яйця птахiв (Dittrich et al., 1989; Berg et al., 2001; Staeheli et al., 2010; Kerski et al., 2012), бюптати вилочково! залози та юсткового мозку (Carbone, 2001; Bode and Ludwig, 2003), випорожнення та сечу комахощних кажатв (Dacheux et al., 2014), гризушв (Lutz et al., 2015), а також мазки з ротоглотки, органи загиблих тварин та шший матер!ал.
Основн! методи дослiдження матеpiалу вщ тварин !з метою виявлення власне боpнавipусiв можуть бути: електронномжро-скотчний (Richt et al., 1997; Ludwig, Bode, 2000; Kinnunen et al., 2013; Kuhn et al., 2015) !з виявленням в!русних включень у заражених клiтинах головного мозку (de la Torre et al., 1996; Ikuta et al., 2002; Staeheli et al., 2010; Matsumoto et al., 2012; Hoffmann et al., 2015), пстолопчний або !мунопстолопчний (de la Torre et al., 1996; Richt et al., 1997; Durrwald et al., 2014; Bourg et al., 2016; Wensman et al., 2016) чи в!русолопчний !з зараженням чутливих лшш клпин, таких як Vero, MDCK, нервова та ниркова тканина ембpiона людини, ембpiоналънi тальт клпини кролика, глiома щургв (Lundgren et al., 1995; Ludwig and Bode, 2000; Carbone, 2001; Bode and Ludwig, 2003; Kinnunen et al., 2013). 1нший важливий метод для встановлення боpнавipусiв у матеpiалi - визначення наявностi 1х РНК !з використанням ПЛР (de la Torre et al., 1996; Takahashi et al., 1997; Iwahashi et al., 1997; Planz et al., 1999; Carbone, 2001; Nakamura et al., 2000; Brnic et al., 2011; Barrantes et al., 2012; Kinnunen et al., 2013; Dacheux et al., 2014; Bonnaud et al., 2015; Hoffmann et al., 2015; Liu et al., 2015).
Для серолопчно! даагностики з метою виявлення специ-ф!чних антитл до боpнавipусiв чи 1х антигенiв у сироватщ кров! як у тварин, так i людини найчастше використовують 1ФА (Amsterdam et al., 1985; Rott et al., 1985, 2001; Waltrip et al., 1995; Bode et al., 1996; Carbone, 2001; Hornig et al., 2012), !муноблотинг (Iwahashi et al., 1997; Carbone, 2001), вестерн-блот (Waltrip et al., 1995; Flower et al., 2008; Zhang et al., 2014), визначення концентраци циркулюючих !мунних комплекс до ВХБ (Bode and Ludwig, 2003; Donfrancesco et al., 2008; Patti et al., 2008; Scholbach and Bode, 2008; Mazaheri-Tehrani et al., 2014; Liu et al., 2015; Zaliunaite et al., 2016), РЕМА (ELISA) (Carbone, 2001; Zhang et al., 2014), радЫмунний аналiз (Matsunaga et al., 2008).
Значення 6opHaBipyciB у патолоп1 людини
Питання про шфекщйтсть в!русу Борна для тварин не за-лишае сумЩвгв. Його здатнiстъ викликати невpологiчнi та поведiнковi розлади у свiйсъких тварин (кот, вгвщ) також показана для шших видв хребетних тварин, у тому числ! лабо-раторних (пацюки, мишг) (Ikuta et al., 2002). Численн! досл!д-ження з вивчення його циркуляцц серед диких i домашних тварин, вплив на повед!нков! реакци, порушення з боку сенсорних систем, зм!ну повед!нки та шше з'являються чи не щороку (Kinnunen et al., 2013; Bonnaud et al., 2015; Kuhn et al., 2015; Lennartz et al., 2016).
Кpiм того, остантми роками з'являються Бщомосп про наявтсть самого в!русу Борна чи антитш до нього у кров! людей, як! страждають порушеннями псих1ки (шизофpенiя, бь полярн! розлади, тривожн! розлади, синдром хроншно! втоми, pозсiяний склероз, б!чний амiотpофiчний склероз, недоумкува-т!сть, глюбластома i навiтъ депpесiя). Серолопчн! та моле-кулярно-еп!дем!олог!чн! дослщження показали, що ВХБ може шфжувати людей, викликаючи вказан! нейропсинчн! порушення. Пеpшi дан! про наявн!сть антитш у сироватщ кров! до в!русу Борна в людей описан! ще у 1985-1999 pp.
Дослщження зразкв сироватки кров! 265 пацiентiв !з де-преаею та 105 здорових волонтеpiв виявило вipусоспепифiчнi антитiла до ВХБ лише у хворих (12 пащентв) i у жодного здорового тддослщного (Amsterdam et al., 1985). Антшша також виявляли за допомогою методу непрямо! !мунофлуо-pесценцii в сироватщ кров! психiатpичних пацiентiв (16 з 979 обстежених), що стало поштовхом для подальших досл!д-жень роль ВХБ у патологii людини (Rott et al., 1985). Згодом аналопчш ангитiла виявленi в сироватщ кров! 4-7% пацiентiв !з псих!чними розладами пiд час скриншгового обстеження понад 5 000 хворих у Шмеччит, США та Японii (Rott et al., 1991). Кр!м того, навтсть борнав!русу у цих пащентв дослщники пiдгвеpдили шляхом iноEуляцii спинномозково! рщини хворих у культуру клпин кроля.
Використання непрямо! шунофлуоресценци та вестерн-блоту дозволило встановити наявтсть специф!чних антитiл до бiлкiв ВХБ у хворих на шизофреню в США (Waltrip et al., 1995). Дослщження стосувалося 90 падiентiв i контрольно! групи, що складалася з 20 здорових добровольцев. У 13 з 90 хворих (14,4%) щдтверджено наявнiстъ антитш до борнавь русу, чого не спостер!гали в контрол!. Гiстопатологiчнi змши п!д час аутопсii мозку пащенпв !з психiчними розладами, втратою пам'яп та депреаею корелювали з наявн!стю антигенiв та РНК борнав!русу в чотирьох !з п'яти папiенгiв, що щдтверджено iмунопитохiмiчно та за допомогою ПЛР (de la Torre et al., 1996).
1нфекц1йний борнав!рус видлений також вiд пацiентiв психiатpичних клiнiк у мононуклеарних клиинах периферич-но! кров! (Bode et al., 1996). Дослщникам вдалося не лише показати наявнiсть у 33 псих!чно хворих пацiентiв антитiл до ВХБ, а й видшити та щентифжувати в!рус, заразити ним експериментальних тварин. Генетичн! та бiологiчнi власти-восп вказаного борнав!русу схож! з тваринними, проте мають певн! унiкалънi властивосп в кожному дослщженому випадку. 1ншими дослщженнями показано наявтсть антитл у сироватщ кров!, що реагують з! специф!чними антигенами ВХБ, у пащенriв !з нервово-псих!чними розладами (Richt et al., 1997). Проте автори пишуть, що не виявили н! РНК борнав!русу, н! його антигенв у цих пащентв, а саме захворювання, на кню думку, спричинене опосередкованою Т-л!мфоцитами !мунною вщповщдю.
Суттеве скриншгове дослщження серед 67 пацiентiБ з ши-зофрен!ею в Япон!! показало наявтсть антитл до борнав!русу у 45% обстежених (Iwahashi et al., 1997). Хоча дослщники не встановили етдемюлогто збудника у даних хворих, вони припускають Бщсуттсть внугpiшнъолiкаpняного зараження, а також вщсуттсть зв'язку м!ж в!русом i в!ком пацiентiБ, процедур переливання кров! чи особливостями лжування. Окр!м того, виявлено за допомогою ПЛР в!русну РНК борнав!русу та його антигени шляхом !мунопстох!шчного досл!дження в мозковш тканин!, яку отримали в результат! аутопси вщ псих!чно хворих пацiентiБ !з шизофретею та здорових людей посмертно (Nakamura et al., 2000). У подальшому дослщники заразили гомогенатом мозково! тканини пацiентiБ п!щанок i щургв шляхом внутршньомозково! ш'екци, а також шфжу-вали культуру клпин Vero для подальшо! iдентифiкацil в!русу. Досл1дникам удалося ведтворити !нфекц1ю та п^дтвердити гшотезу стосовно рол! ВХБ у розвитку псих!чних захвоpюванъ людини.
1нш! достдження, проведен! в Япон!!, стосувалися вивчення зразкв сироватки кров! 304 пащенriв псих!атричних кл!н!к з р!зними розладами та 378 зразктв в!д здорових донор!в на предмет виявлення в них специф!чних !муноглобул!н!в IgM та IgG до ВХБ за допомогою радю!мунного анал!зу (Matsunaga et al., 2008). Специф!чн! антитша (IgG) до ВХБ, виявлен! в обох групах досл!дження, були нижче середнього р!вня та досто-в!рно не в!др!знялися м!ж собою, а ось вм!ст IgM не зменшу-вався тривалий час. Останне автори пояснюють можливою затримкою !мунно! в!дпов!д! до борнав!русу та, можливо, шир-шим поширенням останнього серед населення, н!ж передбача-лося ран!ше. У прац!вник!Б ферм !з розведення коней у м!ст!
Саппоро (Япоия) вщсоток виявлення РНК ВХБ суттево вищий, нж по шших регюнах краïни та вщносно здорових донор!в кров! (Takahashi et al., 1997). Виявлення шфекци в людей при цьому тгсно корелюе з аналопчною ситуащею у хворих тварин, тому дослщники припускають можливють передач! борнав!русу горизонгалъно в!д шфжованих коней до людини тд час тгсних контакт1в.
Достатньо об'емн експериментальн! дослщження, проведен! в Кмеччин стосовно рол! борнав!рус1в у патологiï людини показали, що часто тд час виявлення в клгтанах кров! (гранулоцити) пащенпв !з псиичними розладами (шизофреня та депрес!я) РНК в!русу не супроводжуеться гуморальною та клгтанною !мунною вщповщдю (Planz et al., 1999). При цьому достдники не вщкидають певного значення ВХБ у розвитку псих!чних захворювань людини, проте припускають, що наяв-н!сть в!русу в оргащзт таких людей може супроводжуватися суттевим !мунодепресивним ефектом i загальним зниженням !мунореактивност1 На думку автор!в дослщження, виявлення ними борнав!русу в клпинах периферичноï кров! може пояс-нити труднощ! попереднх достджень !з виявлення шфекцш-ного ВХБ в органзт хворих тварин i пащенпв !з псимчними розладами, а подабносп послщовностей видшених в!рус!в вщ тварин i людей можуть свщчити про спiлънiсть ïх i необхщ-н!сть подальших достджень.
Один !з можливих шляив передач! багатьох в!русних !н-фекцш - транстсивний. Тому дослщження, як! стосуються наявносп в!русу хвороби Борна у кров! хворих i здорових людей, проводили неодноразово. Одне з таких масових дослщ-жень, проведене в Авсгралiï, стосувалося вивчення зразйв кров! не лише псимчно хворих пац1ент1в (290 проб вщ пащенпв !з депреаею), а i здорових донор!в (219 проб) та 214 ваптних жзнок (Flower et al., 2008). В 11 псиматричних пащенпв за допомогою 1ФА, вестерн-блоту, Р1Ф тдтверджено наявнють в!русних антигенв у сироватц! кров!. Водночас серед ваптних тдтверджено лише три позитивт результата та два позитивт результата у здорових донор1в. Окремо обсте-жено групу па^ентв, яю мали багаторазов! процедури перели-вання кров!: з! 168 зразйв у 21 випадку тдтверджено наяв-шсть антигенв ВХБ. На думку дослщниив, багаторазове пере-ливання кров! може бути одним !з фактор!в можливого зара-ження борнав!русами. Тому вони пропонують проводити ретелънiше обстеження донорга>ко1 кров!.
1нше важливе питання стосовно етдемюлоги борнав!руов серед людей - поширетсть серед дитячого населення, адже це важливо з огляду того, що дли часто контактують !з р!зними тваринами (домашнми чи свшськими), досить часто можуть заражатися зоонозними шфекцями (Scholbach and Bode, 2008). 1з приводу цього численн дослщження дтей провели р!зн групи достдниыв в Iталiï (Donfrancesco et al., 2008; Patti et al., 2008; Scholbach and Bode, 2008). Вивчено зразки кров! понад
2 000 дтей !з р!зних репонв 1тали, як здорових, так i з псимчними розладами (бтолярщ розлади, депреоя). У сиро-ватц кров! вивчали так! маркери iнфекцiï як циркулюют !мунн! комплекси та антитша до основних бшйв борнав!руов (N (p40) i P (p24)) !з використанням !муноферментного анал!зу. Отриман р!зними групами дослщникв результата свщчать, що майже у половини обстежених здорових пащенпв наявт в сироватц! кров! маркери ВХБ. Водночас не виявлено ютотно1 р!знигц аналопчних показникв м!ж псимчно хворими дш>ми та здоровими. Хоча автори не проводять ттких паралелей м!ж борнав!русами, псимчними розладами у дтей, а також дорос-лих, проте вони пропонують проводити подальш! дослщження
3 метою з'ясування рол! борнав!рус!в у розвитку псимчних захворювань у дитячому вшг
Також про можливу роль в!русу Борна у розвитку психо-невротичних патологш у людини пишуть дослщники в останш роки. У перюд 2011-2013 рр. !з симптомами енцефалту померло трое селекщонер!в бшок. Вказан тварини також мали енцефалти з аналопчними клтчними ознаками та загинули в
досить короткий перюд (2-4 мюящ) тсля появи клЫчних симптомов. Застосування метагеномного щдходу дослщження з використанням пол!меразно1 ланцюговоï реакци (ПЛР) дало змогу виявити наявн!сть ран!ше невщомого борнав!русу у зраз-ках головного мозку вщ цих трьох пащенпв, який в!дпов!дав аналог!чному в!русу вщ досл!джуваних тварин !з майже 80% щентичтстю (HofFmann et al., 2015). Одними з можливих шля-х!в передач! в!русу в!д тварин до людини автори вказують укуси та подряпини в!д б!лок. 1нш! дослщження, проведен! в дек!лькох пров!нц!ях Китаю серед хворих на р!зт психоневро-тичн! розлади та здорових пащенпв !з виявлення зразк!в РНК в!русу хвороби Борна в церебральн!й рщит (1 481 проба) та перифершнш кров! (1 679 проб) (Zhang et al., 2014), показали ïï наявтсть у значно1 кшькосп патента !з в!русним енцефал!-том (6,7%), шизофретею (9,9%) i нав!ть синдромом хрон!чно1 втоми (12,7%). У багатьох обстежених пащенпв виявлено ан-титша до ВХБ при таких захворюваннях як розс!яний склероз (25,0%) та хвороба Паркшсона (22,7%). Це дослщження доводить наявн!сть в!русу хвороби Борна серед населення декшькох пров!нц!й Китаю та показуе значення цього в!русу у патологи людини (при шизофрени, розс!яному склероз! та нав!ть хвороб! Паркшсона).
Група дослщнимв !з Китаю також виявила наявн!сть ВХБ у пащентгв !з важкою депрес!ею та психоневротичними розладами (Liu et al., 2015). Проведене ними скриншгове дослщ-ження стосувалося визначення наявносп середньомолекуляр-них циркулюючих !мунних комплекс!в, РНК в!русу та специи-ф!чних антитш у сироватц! кров! з 1 529 проб. 1з них 534 проби в!д!брано у хворих на депресивш стани, 615 проб взято вщ медичного персоналу, який контактував !з цими хворими, та 380 проб - вщ практично здорових волонтер!в. Р!вень Ц1К у пац^ентв в!рог!дно перевищував аналог!чний р!вень у здорових людей (18,2% проти 11,1%), а у медичного персоналу цей вщсоток складав аж 21,8%. Аналопчна тенденц!я спостер!гала-ся також стосовно виявлення антитш i РНК в!русу. Така поширен!сть ВХБ серед медичних прац!вник!в може свщчити про циркуляц!ю в!русу серед сп!вроб!тник!в псих!атричних кл!н!к без розвитку в них симптом!в захворювання, а подабнсть РНК в!русу у пац!ент!в i медпрац!вник!в може св!дчити про високий ризик профес!йного зараження у процеа тривалого сп!лкування.
В!рус хвороби Борна спричинюе !мунопатолопчт ураження центрально! нервово1 системи (Т-кл!тинно-опосередкована цитотокситасть, надмрне вид!лення циток!н!в у м!крогл!1, «глутамшовий шторма» !з надлишковим вид!ленням глутамату. Ус! ц! процеси призводять до загибет нейрон!в та кл!тин rniï у багатьох вид!в тварин. Проте виявити антитша до нього у людини вкрай важко (антит!ла виявляються лише в 0,5% населення). Це може бути зумовлено низьким р!внем вiрусемiï у псих!чно хворих пащенпв i здорових людей. Оскшьки наявш дан! св!дчать про асоц!ац!ю з щею в!русною !нфекц!ею таких захворювань як бшолярт розлади та шизофреня, проведене скрин!нгове досл!дження 76 зразыв в!д людей: 51 пац!ент !з б!полярним розладом i 25 здорових добровольцв (Barrantes et al., 2012). У дев'яти пац!ент!в !з розладами результата позитивн! для р!зних бшйв в!русу хвороби Борна (p24 i р40), у здорових донор!в - негативна Виявлено високий вм!ст анало-г!чних б!лк!в серед обстежених домашЩх тварин (кон!), у зв'язку з чим автори роблять висновок про значну можлив!сть зв'язку захворювань у людини та в!русом хвороби Борна.
1нше досл!дження стосовно поширеност! шфекци, спричи-нено1 в!русом хвороби Борна в людини, проведене на Близь-кому Сход! (1ран) i спрямоване на виявлення специф!чних антит!л, циркулюючих !мунних комплекс!в i антиген!в в!русу в сироватц! кров! пац!ент!в !з гострими псих!атричними розладами та здорових оаб !з використанням !муноферментного анал!зу (Mazaheri-Tehrani et al., 2014). Вивчено 314 зразкв (в!д 114 псиматричних пац!ент!в, 69 донор!в кров! та 131 здорово1 людини). Середньомолекулярт циркулююч! !мунн! комплекси
виявлено у третит (29,5%) штактних зразкв: 27,5% здорових людей i 33,3% донор1в. У псимчно хворих концентрация анало-гiчних циркулюючих iмунних комплексгв вища (40,4%), тюно корелювала з клЫчними симптомами бшолярних розлад!в. У жшок обох груп цей показник також вiрогiдно вищий. На думку дослщниюв, це може свiдчиги про високу пошире-нiсть субклiнiчних шфекцш хвороби Борна у людини в 1рат, а подальш! дослщження повинш враховувати ризик розвитку хвороби у здорових носив, особливо жшочо1 стап.
Скриингове дослiдження наявностi антигенв борнавiрусiв та циркулюючих iмунних комплекс!в у пащенлв псиматрич-них клшж i здорових доноргв кровi проведене в Литм з метою тдавердження чи спростування ролi ВХБ у розвитку псимч-них розладв (Zaliunaite et al., 2016). Кров узято у 106 пащенпв iз гострим психозом, яю перебували на стационарному лжуван-нi, та 98 практично здорових донор!в кровi. Отриманi резуль-тати показали, що циркулюю^ iмуннi комплекси до ВХБ частше виявляються у хворих (39,6%), шж у здорових людей (22,4%), а вмст антигенних маркерiв в обох групах практично не вщлзнявся. Вiдповiдно, робиться висновок про хроычну ВХБ-iнфекцiю у псимчно хворих пацiенгiв, що тдтверджуе, на думку авторiв, попереднi дослiдження стосовно ролi борна-вiрусiв у розвитку псиичних розладiв у людини.
Отже, практично бiльшiсть авторiв пишуть про виявлення як антитш до цього вiрусу у сироватщ кров!, так i його РНК i антигенв у дослщжуваних матерiалах вiд пащенпв (кров, спинномозкова рщина, бiоптати мозку), що мають певнi пси-мчт зрушення - шизофрен1ю, депресiю, синдром тривало1 втоми, розсiяний склероз тощо. Хоча шфекщйшсть вiрусу хвороби Борна для людини ще чпко не з'ясована, описанi випадки показують можливiсть його потрапляння в оргатзм людини (можливо, вiд домашнiх чи диких тварин) та вплив на ïï пси-хiчне здоров'я.
Одне з досить численних дослiджень, спрямованих на з'я-сування зв'язку мiж психiчними захворюваннями (шизофре-нiя, афективт розлади) та вiрусом хвороби Борна проведет в Туреччит Karakose et al. (2011). Обстежено 207 пащенпв рiзного вiку та стап iз залишковою шизофренiею, 137 практично здорових пащенпв групи пор!вняння на наявтсть РНК в!русу хвороби Борна у периферичнш кров! з використанням ПЛР i специф!чних антитш (IgG) до антигенв ВХБ (р24 i р40) за допомогою РЕМА. Встановлено суттеву р!зницю (Р < 0,001) мйж обома групами обстежених по кшькосп антитш у сироват-щ кров!, проте не встановлено чттких вщмшностей вмтсту РНК в!русу. Також повщомляетъся про вщсуттсть чпкого зв'язку м1ж розвитком шизофренй та молекулярних методв дослщ-ження з використанням регресшного анал!зу, тому пропону-еться проведення подальших доследжень, як клЫчних, так i експериментальних, для встановлення рол! борнав!рус!в у розвитку шизофренй.
Дослщницька група з Институту Роберта Коха (Берлш) проводила дослщження можливого впливу в!русу Борна на органзм людини серед мешканпгв, яю утримують вдома до-машнх тварин (коттв), займаються фермерством або полю-ванням (Lutz et al., 2015). Серед багатьох видв домашнх та свшських тварин виявлено наявтсть як РНК в!русу, так i антитш до нього у сироватщ кров! (кот, в!вщ, страуси, коти та собаки). Зокрема, у домашнх котв спостерггаються чгт кличн ознаки захворювання, яке викликае ВХБ - негншний менiнгоенпефалiт, ураження нюхових нерв!в, хитка хода, атаксш, змша поведшки. Проте у власникв цих та шших тварин навиь тсля тривалого та ткного контакту не виявлено не лише жодних ознак захворювання, а i наявносп вiрусноï РНК чи антитш до ВХБ. Вщповщно автори роблять висновок про вадсутнють суттевого значення в!русу хвороби Борна в розвитку псимчних захворювань людини.
Велике скриншгове достдження проведене в США на предмет ато^али псимчних захворювань з антитшами до в!ру-су хвороби Борна (Hornig et al., 2012; Horning, 2016): дослщили
396 зразюв сироватки кров! хворих на р!зт псимчт розлади (шизофреня, бтоляры розлади, депресш) вжом 20-75 рокв i практично здорових людей. Ва дослужен зразки кров! пащенпв i здорових людей ретельно вщбрано з урахуванням вшу, стап, перюду захворювання та обстежено на РНК в!русу за допомогою ПЛР i специф!чних антитш за допомогою !муно-ферментного анал!зу. Отриман! результата, на думку автор!в, переконливо доводять вiдсутнiсгъ такоï залежносп мтж наявт-стю антитш у сироватц! кров! до в!русу Борна та псимчних розладв. Проте достдники не вщкидають можливосп наяв-носп вiрусноï РНК чи антитш до в!русу у спинномозковш радин деяких папiентiв !з психоневролопчними розладами, що потребуе подальших дослщжень.
Нещодавно отриман результата р!зних наукових дослщ-жень, як! показують ще одну важливу бюлопчну роль борна-в!рус!в - iнтеграпiя в геном хребетних тварин у ход! еволюци (Belyi et al., 2010; Horie et al., 2010; Horie et al., 2013; Gilbert et al., 2014). ni дослщження стосувалися вивчення послщовносп ДНК ргзних видв хребетних тварин, у тому числ! примапв, на предмет наявносп в них ендогенних ретров!рус!в та шших еле-менпв, як! могли бути «вмонтованими» в геном у ход! еволюци. Кр!м власне ретров!рус!в у геном! багатьох вид!в тварин присутт також геноми !нших представнишв родин в!рус!в, зокрема, порядку Mononegavirales (Dürrwald et al., 2014; Temmam et al., 2014). Найчаст!ше це фшов!руси (зокрема, в!рус Ебола) та борнав!руси (в!рус хвороби Борна). Одним !з можливих механ!зм!в реалiзапiï цих ендогенних борнав!рус!в може бути ïх роль у регуляпiï функц!й клпини, ïï неконтро-льованого розмноження (протфераци) та загибел! (апоптоз!) (He et al., 2016). Адже саме борнав!руси мають унжальну здатн!сть !нтегруватися у процеа своеï реплiкапiï в геном господаря, тому автори припускають набагато ширше коло при-родних господар!в цих в!рус!в, а ïх б!олог!чне значення потребуе подальшого вивчення.
Висновки
Як показав аналгз л!тературних даних, можна стверджува-ти суттеву роль борнав!рус!в у розвитку р!зних псих!чних i поведшкових зрушень у тварин (як диких, так i домашЩх). Проте велика кшьюсть суперечливих даних ще не дае чгшм в!дпов!д! про значення цього в!русу в патологiï людини. З одного боку - це чгтю дан! про наявн!сть РНК в!русу хвороби Борна й антитш до нього у хворих гз психоневротичними порушеннями. З шшого - у науков!й л!тератур! немае однозначного уявлення про шфекцштсть цього в!русу для людини.
Вщсутш дан! про можлив!сть передач! в!русу в!д тварин до людини, а також вщ людини до людини. Це питання потребуе подальших дослщжень, зокрема, на територи Укра1ни. Кр!м цього, подальших досл!джень потребуе питання значення пред-ставник!в порядку Mononegavirales у функщонувант геному хребетних тварин i людини, ïх можливе значення в еволюци.
References
Afonso, C. L., Amarasinghe, G. K., Banyai, K., Bào, Y., Basler, C. F., Bavari, S., Bejerman, N., Blasdell, K. R., Briand, F. X., Briese, T., Bukreyev, A., Calisher, C. H., Chandran, K., Chéng, J., Clawson, A. N., Collins, P. L., Dietzgen, R. G., Dolnik, O., Domier, L. L., Dürrwald, R., Dye, J. M., Easton, A. J., Ebihara, H., Farkas, S. L., Freitas-Astua, J., Formenty, P., Fouchier, R. A., Fù, Y., Ghedin, E., Goodin, M. M., Hewson, R., Horie, M., Hyndman, T. H., Jiang, D., Kitajima, E. W., Kobinger, G. P., Kondo, H., Kurath, G., Lamb, R. A., Lenardon, S., Leroy, E. M., Li, C. X., Lin, X. D., Liù, L., Longdon, B., Marton, S., Maisner, A., Mühlberger, E., Netesov, S. V., Nowotny, N., Patterson, J. L., Payne, S. L., Paweska, J. T., Randall, R. E., Rima, B. K., Rota, P., Rubbenstroth, D., Schwemmle, M., Shi, M., Smither, S. J., Stenglein, M. D., Stone, D. M., Takada, A., Terregino, C., Tesh, R. B., Tian, J. H., Tomonaga, K., Tordo, N., Towner, J. S., Vasilakis, N., Verbeek, M., Volchkov, V. E., Wahl-Jensen, V., Walsh, J. A., Walker, P. J., Wang, D., Wang, L. F., Wetzel, T., Whitfield, A. E., Xiè, J. T., Yuen, K. Y., Zhang,
Y. Z., & Kuhn, J. H. (2016). Taxonomy of the order Mononegavirales: update 2016. Archives of Virology, 161(8), 2351-2360.
Amsterdam, J. D., Winokur, A., Dyson, W., Herzog, S., Gonzalez, F., Rott, R., & Koprowski, H. (1985). Borna disease virus. A possible etiologic factor in human affective disorders? Archives of General Psychiatry, 42(11), 1093-1096.
Barrantes-Rodriguez, X., Silva, S., Macaya, G., & Bonilla, J. A. (2012). Detection of borna virus disease by real-time RT-PCR in Costa Rican equines and humans. Archives of Clinical Microbiology, 3(1), 1-5.
Belyi, V. A., Levine, A. J., & Skalka, A. M. (2010). Unexpected inheritance: Multiple integrations of ancient bornavirus and ebolavirus/marburgvirus sequences in vertebrate genomes. PLoS Pathogens, 6(7), e1001030.
Berg, M., Johansson, M., Montell, H., & Berg, A.-L. (2001). Wild birds as a possible natural reservoir of Borna disease virus. Epidemiology and Infection, 127(1), 173-178.
Bisyuk, I. Y. (2014). Suchasnyj stan i problemy kontrolju transkordonnyh emerdzhentnyh infekcij tvaryn v Ukrai'ni i sviti [Current status and problems of emergent control of transboundary animal infections in Ukraine and the world]. Veterynarna Medycyna Ukrai'ny, 220, 7-10 (in Ukrainian).
Bode, L., Durrwald, R., Rantam, F. A., Ferszt, R., & Ludwig, H. (1996). First isolates of infectious human Borna disease virus from patients with mood disorders. Molecular Psychiatry, 1(3), 200-212.
Bode, L., & Ludwig, H. (2003). Borna disease virus infection, a human mental-health risk. Clinical Microbiology Reviews, 16(3), 534-545.
Bonnaud, E. M., Szelechowski, M., Betourne, A., Foret, C., Thouard, A., Gonzalez-Dunia, D., & Malnou, C. E. (2015). Borna disease virus phosphoprotein modulates epigenetic signaling in neurons to control viral replication. Journal of Virology, 89(11), 5996-6008.
Bourg, M., Nobach, D., Herzog, S., Lange-Herbst, H., Nesseler, A., Hamann, H. P., Becker, S., Hoper D., Hoffmann, B., Eickmann, M., & Herden, C. (2016). Screening red foxes (Vulpes vulpes) for possible viral causes of encephalitis. Virology Journal, 13(1), 151.
Brnic, D., Stevanovic, V., Cochet, M., Agier, C., Richardson, J., Montero-Menei, C. N., Milhavet, O., Eloit, M., & Coulpier, M. (2011). Borna disease virus infects human neural progenitor cells and impairs neurogenesis. Journal of Virology, 86(5), 2512-2522.
Caplazi, P., Waldvogel, A., Stitz, L., Braun, U., & Ehrensperger, F. (1994). Borna disease in naturally infected cattle. Journal of Comparative Pathology, 111(1), 65-72.
Carbone, K. M. (2001). Borna disease virus and human disease. Clinical Microbiology Reviews, 14(3), 513-527.
Christou, L. (2011). The global burden of bacterial and viral zoonotic infections. Clinical Microbiology and Infection, 17(3), 326-330.
Dacheux, L., Cervantes-Gonzalez, M., Guigon, G., Thiberge, J.-M., Vandenboga-ert, M., Maufrais, C., Caro, V., & Bourhy, H. (2014). A preliminary study of viral metagenomics of french bat species in contact with humans: identification of new mammalian viruses. PLoS ONE, 9(1), e87194.
de la Torre, J. C. (1994). Molecular biology of borna disease virus: Prototype of a new group of animal viruses. Journal of Virology, 68(12), 7669-7675.
de la Torre, J. C. (2002). Bornavirus and the Brain. The Journal of Infectious Diseases, 186(2), 241-247.
de la Torre, J. C., Gonzalez-Dunia, D., Cubitt, B., Mallory, M., Mueller-Lantzsch, N., Crasser, F. A., Hansen, L. A., & Masliah, E. (1996). Detection of borna disease virus antigen and rna in human autopsy brain samples from neuropsychiatric patients. Virology, 223(2), 272-282.
Dittrich, W., Bode, L., Ludwig, H., Kao, M., & Schneider, K. (1989). Learning deficiencies in borna disease virus-infected but clinically healthy rats. Biological Psychiatry, 26(8), 818-828.
Donfrancesco, R., Gregori, P., Vulcano, A., Candelori, E., Ronchetti, R., Miano, S., Pagani, J., Villa, M. P., & Patti, A. M. (2008). Borna disease virus infection in children with psychiatric disorders. Acta Pathologica, Microbiologica et Immunologica Scandinavica, 116, 80-82.
Durrwald, R., Kolodziejek, J., Weissenbock, H., & Nowotny, N. (2014). The bicolored white-toothed shrew Crocidura leucodon (Hermann, 1780) is
an indigenous host of mammalian Borna disease virus. PLoS ONE, 9(4), e93659.
Feschotte, C. (2010). Virology: Bornavirus enters the genome. Nature, 463(7277), 39-40.
Flower, R. L., Kamhieh, S., McLean, L., Bode, L., Ludwig, H., & Ward, C. M. (2008). Human Borna disease virus infection in Australia: Serological markers of infection in multi-transfused patients. Acta Pathologica, Microbiologica et Immunologica Scandinavica, 116, 89-93.
Fotin, A. I., Panasenko, O. S., Panasenko, O. A., Pedan, V. A., & Risovanij, V. I. (2010). Analiz potencijnih nebezpek zarazhennja virusnimi infekcijami strausiv v Ukraini [Analysis of the potential risk of infection viral infection ostrich in Ukraine]. Visnyk Sums'kogo Nacional'nogo Agrarnogo Universytetutu. Serija Veterynarna Medycyna, 26, 126-131(in Ukrainian).
Gilbert, C., Meik, J. M., Dashevsky, D., Card, D. C., Castoe, T. A., & Schaack, S. (2014). Endogenous hepadnaviruses, bornaviruses and circoviruses in snakes. Procedings of the Royal Society B. Biological Sciences, 281(1791), 1122-1131.
Gorohov, V. V., Uspenskij, A. V., Malysheva, N. S., Samofalova, N. A., Malysheva, E. V., Vlasov, E. A., & Gladkih, K. A. (2012). Parazitarnye zoonozy: Sostojanie problemy [Parasitic zoonoses: Status of the problem]. Scientific Notes: The Online Academic Journal of Kursk State University, 21, 56-61 (in Russian).
Grynevych, O. I., Markovych, I. G., & Markovych, I. F. (2012). Epidemiologichnyj nagljad za infekcijamy spil'nymy dlja ljudej ta tvaryn v Ukrai'ni [Epidemiological surveillance for infecious diseases common to humans and animals in Ukraine]. Veterynarna Medycyna, 96, 209-212 (in Ukrainian).
Grynevych, O. I., Markovych, I. G., & Markovych, I. F. (2012). Rol' monito-ryngu za infekcijamy, spil'nymy dlja ljudej i tvaryn, u zabezpechenni biobezpeky naselennja Ukrai'ny [The monitoring's role of infections common to humans and animals in the biosafety of the Ukrainian population]. Ukrai'ns'kyj Medychnyj Chasopys, 91, 111-114 (in Ukrainian).
Hasnatinov, M. A., & Danchinova, G. A. (2011). Sovremennye sposoby monitoringa virusnyh patogenov i perspektivy sozdanija sistemy jekologo-jepidemiologicheskogo monitoringa virusov v okruzhajushhej srede [Modern approaches to the surveillance of viral pathogens and prospects of development of the eco-epidemiological network for survey of the viruses in the environment]. Bjulleten' Vostochno-Sibirskogo Nauchnogo Centra Sibirskogo Otdelenija Rossijskoj Akademii Medicinskih Nauk, 5, 195-198 (in Russian).
Hatalski, C. G., Lewis, A. J., & Lipkin, W. I. (1997). Borna Disease. Emerging Infectious Diseases, 3(2), 129-135.
He, P., Sun, L., Zhu, D., Zhang, H., Zhang, L., Guo, Y., Liu, S., Zhou, J., Xu, X., & Xie, P. (2016). Knock-Down of endogenous bornavirus-like nucleoprotein 1 inhibits cell growth and induces fpoptosis in human oligodendroglia cells. International Journal of Molecular Sciences, 17(4), 435-448.
Hoffmann, B., Tappe, D., Höper, D., Herden, C., Boldt, A., Mawrin, C., Niederstraßer, J., Müller, T., Jenckel, M., van der Grinten, E., Lutter, C., Abendroth, B., Teifke, J.P., Cadar, D., Schmidt-Chanasit, J., Ulrich, R.G., & Beer, M. (2015). A variegated squirrel bornavirus associated with fatal human encephalitis. The New England Journal of Medicine, 373, 154-162.
Horie, M., Honda, T., Suzuki, Y., Kobayashi, Y., Daito, T., Oshida, T., Ikuta, K., Jern, P., Gojobori, T., Coffin, J. M., & Tomonaga, K. (2010). Endogenous non-retroviral RNA virus elements in mammalian genomes. Nature, 463(7277), 84-87.
Horie, M., Kobayashi, Y., Suzuki, Y., & Tomonaga, K. (2013). Comprehensive analysis of endogenous bornavirus-like elements in eukaryote genomes. Philosophical Transaction of the Royal Society B. Biological Sciences, 368(1626), 499-499.
Hornig, M. (2016). Borna disease virus. In: Reiss, C. S. (Ed.) Neurotropic viral infections. Springer International Publishing, p. 315-336.
Hornig, M., Briese, T., Licinio, J., Khabbaz, R. F., Altshuler, L. L., Potkin, S. G., Schwemmle, M., Siemetzki, U., Mintz, J., Honkavuori, K., Kraemer, H. C., Egan, M. F., Whybrow, P. C., Bunney, W. E., & Lipkin, W. I. (2012). Absence of evidence for bornavirus infection in schizophrenia, bipolar disorder and major depressive disorder. Molecular Psychiatry, 17, 486-493.
Hornig, M., Briese, T., & Lipkin, W. I. (2003). Borna disease virus. Journal of NeuroVirology, 9(2), 259-273.
Ikuta, K., Ibrahim, M. S., Kobayashi, T., & Tomonaga, K. (2002). Borna disease virus and infection in humans. Frontiers in Bioscience, 7, 470-495.
Iwahashi, K., Watanabe, M., Nakamura, K., Suwaki, H., Nakaya, T., Naka-mura, Y., Takahashi, H., & Ikuta, K. (1997). Clinical investigation of the relationship between Borna disease virus (BDV) infection and schizophrenia in 67 patients in Japan. Acta Psychiatrica Scandinavica, 96(6), 412-415.
Kalinina, O. S. (2014). Suchasna klasyfikacija i nomenklatura virusiv hrebetnyh [Modern classification and nomenclature of viruses in vertebrates]. Naukovyj Visnyk L'vivs'kogo Nacional'nogo Universytetu Veterynarnoi' Medycyny ta Biotehnologij im. S. Z. G'zhyc'kogo, 16(3), 125-130 (in Ukrainian).
Karakose, A. R., Yuksel, P., Turan, N., Ziver, T., Sariba§, S., Alpay, N., & Kocazeybek, B. (2011). Does Borna disease virus (BDV) have a role in the etiopathogenesis of schizophrenia? African Journal of Microbiology Research, 5(9), 1062-1069.
Kerski, A., De Kloet, A. H., & De Kloet, S. R. (2012). Vertical transmission of avian bornavirus in Psittaciformes: Avian bornavirus RNA and anti-avian bornavirus antibodies in eggs, embryos, and hatchlings obtained from infected sun conures (Aratinga solstitialis). Avian Diseases, 56(3), 471-478.
Kinnunen, P. M., Palva, A., Vaheri, A., & Vapalahti, O. (2013). Epidemiology and host spectrum of Borna disease virus infections. Journal of General Virology, 94, 247-262.
Kuhn, J. H., Durrwald, R., Bao, Y., Briese, T., Carbone, K., Clawson, A. N.. deRisi, J. L., Garten, W., Jahrling, P. B., Kolodziejek, J., Rubbenstroth, D., Schwemmle, M., Stenglein, M., Tomonaga, K., Weissenbock, H., & Nowotny, N. (2015). Taxonomic reorganization of the family Bornaviridae. Archives of Virology, 160(2), 621-632.
Lennartz, F., Bayer, K., Czerwonka, N., Lu, Y., Kehr, K., Hirz, M., Steinmetzer, T., Garten, W., & Herden, C. (2016). Surface glycoprotein of Borna disease virus mediates virus spread from cell to cell. Cellular Microbiology, 18(3), 340-354.
Liu, S., Bode, L., Zhang, L., He, P., Huang, R., Sun, L., Chen, S., Zhang, H., Guo, Y., Zhou, J., Fu, Y., Zhu, D., & Xie, P. (2015). GC-MS-based metabonomic profiling displayed differing effects of borna disease virus natural strain Hu-H1 and laboratory strain V infection in rat cortical neurons. International Journal of Molecular Sciences, 16(8), 19347-19368.
Liu, X., Bode, L., Zhang, L., Wang, X., Liu, S., Zhang, L., Huang, R., Wang, M., Yang, L., Chen, S., Li, Q., Zhu, D., Ludwig, H., & Xiecor, P. (2015). Health care professionals at risk of infection with Borna disease virus - evidence from a large hospital in China (Chongqing). Virology Journal, 12, 39.
Ludwig, H., & Bode, L. (2000). Borna disease virus: New aspects on infection, disease, diagnosis and epidemiology. Revue Scientifique et Technique, 19(1), 259-288.
Lundgren, A.-L., Czech, G., Bode, L., & Ludwig, H. (1993). Natural Borna disease in domestic animals others than horses and sheep. Zentralbl Veterinarmed B, 40(1-10), 298-303.
Lundgren, A.-L., Zimmermann, W., Bode, L., Czech, G., Gosztonyi, G., Lindberg, R., & Ludwig, H. (1995). Staggering disease in cats: Isolation and characterization of the feline Borna disease virus. Journal of General Virology, 76, 2215-2222.
Lutz, H., Addie, D. D., Boucraut-Baralon, C., Egberink, H., Frymus, T., Gruffydd-Jones, T., Hartmann, K., Horzinek, M. C., Hosie, M. J., Lloret, A., Marsilio, F., Pennisi, M. G., Radford, A. D., Thiry, E., Truyen, U., & Mostl, K. (2015). Borna disease virus infection in cats: ABCD guidelines on prevention and management. Journal of Feline Medicine and Surgery, 17, 614-616.
Makarov, V. V., 2011. Sinantropizacija, veterinarnaja jepidemiologija i zoonozy [Synanthropization, veterinary epidemiology and zoonoses]. Veterinarnaja Patologija, 4, 7-19 (in Russian).
Markovych, I. G., & Grynevych, O. Y. (2013). Analiz epidemichnoi' sytuacii' shhodo zooantropnoziv v Ukrai'ni za 2011-2012 roky [Analysis of epidemic situation on zooanhtroponoses in Ukraine in 2011-2012]. Ukrai'na. Zdorov'ja Nacii', 26, 125-129 (in Ukrainian).
Matsumoto, Y., Hayashi, Y., Omori, H., Honda, T., Daito, T., Horie, M., Ikuta, K., Fujino, K., Nakamura, S., Schneider, U., Chase, G., Yoshimori, T., Schwemmle, M., & Tomonaga, K. (2012). Bornavirus closely associates and segregates with host chromosomes to ensure persistent intranuclear infection. Cell Host and Microbe, 11(5), 492-503.
Matsunaga, H., Tanaka, S., Fukumori, A., Tomonaga, K., Ikuta, K., Amino, N., & Takeda, M. (2008). Isotype analysis of human anti-Borna disease virus antibodies in Japanese psychiatric and general population. Journal of Clinical Virology, 43(3), 317-322.
Mazaheri-Tehrani, E., Maghsoudi, N., Shams, J., Soori, H., Atashi, H., Motamedi, F., Bode, L., & Ludwig, H., 2014. Borna disease virus (BDV) infection in psychiatric patients and healthy controls in Iran. Virology Journal, 11, 161.
Nakamura, Y., Takahashi, H., Shoya, Y., Nakaya, T., Watanabe, M., Tomonaga, K., Iwahashi, K., Ameno, K., Momiyama, N., Taniyama, H., Sata, T., Kurata, T., de la Torre, J. C., & Ikuta, K. (2000). Isolation of Borna disease virus from human brain tissue. Journal of Virology, 74(10), 4601-4611.
Okamoto, M., Hagiwara, K., Kamitani, W., Sako, T., Hirayama, K., Kirisawa, R., Tsuji, M., Ishihara, C., Iwai, H., Kobayashi, T., Tomonaga, K., Ikuta, K., & Taniyama, H. (2003). Experimental vertical transmission of Borna disease virus in the mouse. Archives of Virology, 148(8), 1557-1568.
Patti, A. M., Vulcano, A., Candelori, E., Ludwig, H., & Bode, L. (2008). Borna disease virus infection in the population of Latium (Italy). Acta Pathologica, Microbiologica et Immunologica Scandinavica, 116(124), 74-76.
Patti, A. M., Vulcano, A., Candelori, E., & Travali, S. (2008). Serological evidence for Borna disease virus infection in children, cats and horses in Sicily (Italy). Acta Pathologica, Microbiologica et Immunologica Scandinavica, 116(124), 77-79.
Planz, O., Rentzsch, C., Batra, A., Batra, A., Winkler, T., Büttner, M., Rziha, H.J., & Stitz, L. (1999). Pathogenesis of Borna disease virus: Granulocyte fractions of psychiatric patients harbor infectious virus in the absence of antiviral antibodies. Journal of Virology, 73(8), 6251-6256.
Richt, J. A., Pfeuffer, I., Christ, M., Frese, K., Bechter, K., & Herzog, S. (1997). Borna disease virus infection in animals and humans. Emerging Infectious Diseases, 3(3), 343-352.
Richt, J. A., & Rott, R. (2001). Borna disease virus: A mystery as an emerging zoonotic pathogen. The Veterenary Journal, 161(1), 24-40.
Rosenberg, R. (2015). Detecting the emergence of novel, zoonotic viruses pathogenic to humans. Cellular and Molecular Life Sciences, 72(6), 1115-1125.
Rott, R., Herzog, S., Bechter, K., & Frese, K. (1991). Borna disease, a possible hazard for man? Archives of Virology, 118(3-4), 143-149.
Rott, R., Herzog, S., Fleischer, B., Winokur, A., Amsterdam, J., Dyson, W., & Koprowski, H. (1985). Detection of serum antibodies to Borna disease virus in patients with psychiatric disorders. Science, 228(4700), 755-756.
Scholbach, T., & Bode, L. (2008). Borna disease virus infection in young children. Acta Pathologica, Microbiologica et Immunologica Scandinavica, 116(124), 83-88.
Sidorchuk, A. A. (2012). Sovremennye predstavlenija o zoonozah [Modern conceptions of zoonoses]. Sel's'kohozjajstvennye Zhivotnye, 4, 6-7 (in Russian).
Staeheli, P., Rinder, M., & Kaspers, B. (2010). Avian bornavirus associated with fatal disease in psittacine birds. Journal of Virology, 84(13), 6269-6275.
Staeheli, P., Sauder, C., Hausmann, J., Ehrensperger, F., & Schwemmle, M. (2000). Epidemiology of Borna disease virus. Journal of General Virology, 81, 2123-2135.
Stegnij, B. T., Gerilovych, A. P., Bisjuk, I. J., Moroz, D. A., & Mandryga, M. S. (2014). Epizootychnyj monitoryng, prognozuvannja, reaguvannja pry transmisyvnyh hvorobah tvaryn i naukovyj suprovid problemy v Ukrai'ni [International experience monitoring, forecasting, response in vector-borne diseases of animals and scientific support problems in Ukraine]. Veterynarna Medycyna, 98, 5-11 (in Ukrainian).
Stitz, L., Krey, H., & Ludwig, H. (1980). Borna disease in rhesus monkeys as a model for uveo-cerebral symptoms. Journal of Medical Virology, 6(4), 333-340.
Takahashi, H., Nakaya, T., Nakamura, Y., Asahi, S., Onishi, Y., Ikebuchi, K., Takahashi, T. A., Katoh, T., Sekiguchi, S., Takazawa, M., Tanaka, H., & Ikuta, K. (1997). Higher prevalence of Borna disease virus infection in blood donors living near thoroughbred horse farms. Journal of Medical Virology, 52(3), 330-335.
Temmam, S., Davoust, B., Berenger, J.-M., Raoult, D., & Desnues, C. (2014). Viral metagenomics on animals as a tool for the detection of zoonoses prior to human infection? International Journal of Molecular Sciences, 15(6), 10377-10397.
Tizard, I., Ball, J., Stoica, G., & Payne, S. (2016). The pathogenesis of bornaviral diseases in mammals. Animal Health Research Reviews, 17(2), 92-109.
Waltrip, R. W., Buchanan, R. W., Summerfelt, A., Breier, A., Carpenter, W. T. Jr., Bryant, N. L., Rubin, S. A., & Carbone, K. M. (1995). Borna disease virus and schizophrenia. Psychiatry Research, 56(1), 33-44.
Wang, L.-F., & Crameri, G. (2014). Emerging zoonotic viral diseases. Revue Scientifique et Technique, 33(2), 569-581.
Wensman, J. J., Leuchowius, K. J., Yan, J., Berg, A. L., Bode, L., Ludwig, H., & Berg, M. (2016). Visualization of Borna disease virus protein interactions with host proteins using in situ proximity ligation assay. British Journal of Virology, 3(1), 11-23.
Zaliunaite, V., Steibliene, V., Bode, L., Podlipskyte, A., Bunevicius, R., & Ludwig, H. (2016). Primary psychosis and Borna disease virus infection in Lithuania: A case control study. BMC Psychiatry, 16(1), 369-377.
Zhang, L., Xu, M.-M., Zeng, L., Liu, S., Liu, X., Wang, X., Li, D., Huang, R.-Z., & Zhao, L.-B. (2014). Evidence for Borna disease virus infection in neuropsychiatric patients in three western China provinces. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 33(4), 621-627.
