CC BY
33ORRM
'MEDICAL SCIENCES
OPEN ACCESS
VACCINAREA: TRECUT, PREZENT SI VIITOR
Ion BERDEU, Diana SPÁTARU, Angela PARASCHIV
Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie „Nicolae Testemitanu", República Moldova
Autor corespondent: Ion Berdeu, e-mail: ion.berdeu@usmf.md
DOI: 10/38045/ohrm.2021.2.04
CZU: 614.47+615.37
Keywords: vaccination, new technologies, viral vectors.
VACCINES: PAST, PRESENT AND FUTURE
Introduction. Vaccination is now entering the third century of its practice and it is the most important medical intervention that has ever been implemented. Due to vaccines, the incidence of infectious diseases, which have killed hundreds of millions throughout the history has been dramatically reduced and made a substantial contribution to life expectancy. Recently, new technologies have emerged in the development of vaccines that are being implemented in the control of the COVID-19 pandemic. The successful im-munoprophylaxis and the better understanding of the immune response mechanisms suggest that vaccination would also help in curing cancer and chronic diseases in the nearest future.
Material and methods. There were analyzed 43 scientific articles on both vaccination and its future potential.
Results. On 8 May 1980, the World Health Organization certified that smallpox had been eradicated globally. For the first time in history, the humankind defeated a disease. It was certainly the greatest medical achievement of the twentieth century. Recently, however, new technologies have emerged in the development of vaccines, based on mRNA, viral vectors and other technologies.
Conclusions. Vaccines are the most important medical achievement ever made with a great impact in eradicating and controlling emerging and re-emerging infectious diseases.
Cuvinte cheie: vacci- Introducere. Vaccinarea intra acum in ce! de-a¡ treilea seco! al uti¡izarii sale si constituie nare, tehnologii noi, cea mai importanta interventie medícala care a fost imp¡ementata vreodata. Datorita vectori virali. vaccinurilor, s-a redus dramatic incidenta bo¡i¡or infectioase, responsabi¡e, de-a lungul
istoriei, de moartea a sute de milioane de oameni, avánd contribuit substantia¡ ¡a creste-rea sperantei de viata. In u¡timu¡ timp au aparut si noi tehno¡ogii in dezvo¡tarea vaccinu-ri¡or, care sunt imp¡ementate si in contro¡u¡ pandemiei COVID-19. Succesele imunoprofi-¡axiei si constientizarea sporita a mecanisme¡or sistemu¡ui imun sugereaza ca, in viitorul apropiat, vaccinarea ar putea, de asemenea, sa combata canceru¡ si bo¡i¡e cronice. Material si metode. Au fost ana¡izate 43 de artico¡e stiintifice cu privire ¡a vaccinare si ¡a eventua¡u¡ potentia¡ a¡ vaccinuri¡or.
Rezultate. La 8 mai 1980, Organizatia Mondia¡a a Sanatatii a confirmat ca vario¡a a fost eradicata ¡a nive¡ g¡oba¡. Pentru prima data in istorie, omenirea cucerise o boa¡a. A fost cu siguranta cea mai mare rea¡izare a medicinei din seco¡u¡ a¡XX-¡ea. In u¡timu¡ timp insa au aparut si noi tehno¡ogii in dezvo¡tarea vaccinuri¡or, bazate pe ARNm, vectori vira¡i si pe alte tehnologii.
Concluzii. Vaccinuri¡e reprezinta cea mai importanta rea¡izare a medicinei din toate tim-puri¡e, avánd un impact deosebit in eradicarea si in contro¡u¡ ma¡adii¡or infectioase emergente si reemergente.
ORRM
INTRODUCERE
Vaccinarea intra acum in cel de-al treilea secol al utilizarii sale si este cea mai importanta inter-ventie medicala care a fost implementata vreo-data. Studii recente raporteaza ca, pana acum, vaccinurile au prevenit peste 100 de milioane de cazuri de boala numai in Statele Unite (1) si in fiecare an acestea previn 2,5 milioane de decese in intreaga lume, ceea ce echivaleaza cu preveni-rea a aproximativ 7.000 de decese in fiecare zi (2). In pofida varstei, stiinta vaccinurilor este in prezent lidera in ceea ce priveste introducerea de tehnologii inovatoare. Vaccinarea are potentialul de a deveni unul dintre cele mai importante instrumente pentru mentinerea bunastarii gene-ratiilor umane prezente si viitoare (3). Primul ra-port despre utilizarea imunizarii pentru a proteja indivizii de o boala contagioasa provine din China, aproximativ din secolul al X-lea (4). Aici, pustulele de la persoane care au suportat o forma usoara de variola erau uscate si introduse in cavitatea na-zala a persoanelor neinfectate sau erau inoculate prin scarificarea pielii pentru a le infecta in mod deliberat cu o forma mai putin severa a bolii, ast-fel incat sa le protejeze de viitoarele expuneri. Aceasta practica, cunoscuta sub numele de „vario-lare", termen provenit din descrierea latina a bolii ca varius (care inseamna „reperat"), a fost folosita si in Africa si a devenit din ce in ce mai populara in Europa in secolul al XVIII-lea, intr-o perioada in care variola provoca jumatate de milion de decese in fiecare an (5).
Ipoteza studiului: Vaccinarea populatiei a condus atat la eradicarea completa a variolei, cat si la era-dicarea aproape completa si tinerea sub control a altor maladii si reprezinta un domeniu care va permite in viitor prevenirea cancerului si a mala-diilor cronice.
MATERIAL SI METODE
Reviul literaturii. A fost realizata o analiza a surselor informationale de pe Internet utilizand baza de date PubMed, Google, prin aplicarea urmatoarelor cuvinte cheie: vaccinuri, tehnologii noi, covid-19, ARNm, vectori virali. Bibliografia fi-nala a inclus 43 de referinte.
REZULTATE
La 8 mai 1980, Organizatia Mondiala a Sanatatii a confirmat ca variola a fost eradicata la nivel global. Pentru prima data in istorie, omenirea
cucerise o boala. A fost cu siguranta cea mai mare realizare a medicinei din secolul al XX-lea (6).
Istoria vaccinurilor confirma faptul ca ele au re-prezentat interventia medicala cu cel mai mare impact benefic asupra sanatatii si longevitatii umane. Vaccinurile au redus dramatic incidenta bolilor infectioase, care au ucis de-a lungul timpu-lui sute de milioane de oameni si au contribuit substantial la cresterea sperantei de viata care, în secolul trecut, în tarile dezvoltate a crescut de la 47 la 80 de ani. În ultimii 30 de ani, îmbunatatirile în constientizarea rolului pe care îl prezinta imu-nologia progresul tehnologic cu privire la ADN-ul recombinant, tehnologia de conjugare genomica, a permis elaborarea unor vaccinuri împotriva bolilor, care nu au putut fi obtinute anterior de tehnologiile conventionale de vaccinare. În cele din urma, tehnologiile noi, mai puternice, inclusiv adjuvantii proiectati rational si biologia sisteme-lor, ofera posibilitatea unor vaccinuri noi, mai eficiente, care sa permita un control mai bun al boli-lor existente si sa extinda beneficiile vaccinarii atât în combaterea bolilor infectioase, cât si a bolilor netransmisibile aparute recent (7, 8, 9).
Contributiile-cheie aduse de vaccinare includ era-dicarea variolei de pe planeta noastra, eliminarea aproape completa a poliomielitei si o scadere cu peste 95% a incidentei unor boli, precum difteria, tetanosul, tusea convulsiva, rujeola, oreionul si rubeola. Mai nou, vaccinurile împotriva hepatitei A, hepatitei B, Haemophilus influenzae tip b si pneumococ au redus si mai mult mortalitatea cauzata de bolile infectioase (10).
Debutul epocii de aur a vaccinurilor a fost marcat de Pasteur, Koch, Ramon si Mérieux, care au sta-bilit teoria germenilor si au elaborat vaccinuri ba-zate pe agenti patogeni vii atenuati sau inactivati si pe toxine inactivate (toxoizi). Aceste vaccinuri protejau populatia împotriva rabiei, difteriei, tetanosului, tusei convulsive si a tuberculozei la sugari. Ulterior epoca de aur a vaccinurilor a continuat cu inovatia în tehnologiile de cultura celu-lara din a doua jumatate a secolului XX. „Revolutia culturii celulare" a permis obtinerea de vaccinuri inactivate, eficiente pentru prevenirea polio-mielitei (IPV), a hepatitei A si vaccinurilor vii atenuate împotriva poliomielitei (OPV), oreionului, rubeolei, rujeolei (MMR), rotavirusului si varicelei.
Progresele în microbiologie au condus la dezvol-tarea vaccinurilor polizaharidice împotriva unor tulpini de pneumococ si de meningococ. Cu toate
ORRM
acestea, vaccinurile respective nu au fost eficiente la copii. Pentru a îmbunatati imunogenitatea, po-lizaharidele antigenice, care induc în primul rând un raspuns imun dependent de celulele B, au fost legate covalent de proteinele purtatoare, asigu-rând astfel activarea celulelor T helper. Vaccinu-rile glicoconjugate rezultate au indus un raspuns mai bun de anticorpi si au fost eficiente la toate grupele de vârsta. Astazi sunt disponibile vacci-nuri glicoconjugate foarte eficiente pentru Haemophilus influenzae, pneumococ si meningococul de tip A, C, W si Y. Virusul hepatitei B (VHB) si pa-pilomavirusul uman (HPV) nu pot fi cultivate cu usurinta in vitro pentru producerea vaccinului si vaccinul HBV de prima generatie a constat din antigen de suprafata HBV purificat, din sângele do-natorilor infectati. Progresele în biologia moleculara au permis perfectionarea vaccinului împo-triva VHB si, mai recent, dezvoltarea unui nou vaccin, care previne HPV. Ambele vaccinuri sunt fabricate din antigene proteice recombinante purificate, care formeaza o particula virala nein-fectioasa (VLP). În ultimul deceniu, progresele în genetica au contribuit, de asemenea, la dezvol-tarea vaccinului împotriva HPV. Spre deosebire de ceilalti meningococi, Neisseria meningitidis tip B (MenB) este acoperita de o polizaharida capsulara, similara polizaharidei prezente în tesuturile umane si, prin urmare, slab imunogena. Ca ur-mare, polizaharida capsulara MenB nu poate fi utilizata într-un vaccin glicoconjugat, spre deose-bire de acea care s-a dovedit a fi eficienta pentru tipurile A, C, W si Y (11).
Elaborarea unui vaccin pe baza de proteine recombinante a fost, de asemenea, o provocare, din cauza variatiei antigenice extreme, observate în tulpinile MenB circulante. Problema a fost rezol-vata printr-o selectie rationala a antigenelor, pe baza informatiilor genomice, numita „vaccinolo-gie inversa"(12) Prin acest proces, trei antigene protective, care sunt comune mai multor tulpini MenB, au fost exprimate ca proteine recombinate si combinate cu o membrana exterioara vezicu-lara MenB (OMV), rezultând primul vaccin universal împotriva meningococului de tip B (12) Toate vaccinurile descrise mai sus sunt administrate persoanelor sanatoase pentru a preveni in-fectiile. În plus, unele vaccinuri previn cancerul asociat cu infectia cronica, HPV si VHB (13, 14).
O situatie oarecum extrema este în cazul vaccinu-rilor gripale sezoniere (un virus care se modifica rapid), care, desi sunt multivalente, trebuie sa fie
reamenajate in fiecare an, incorporänd antigeni de suprafata gripali ai variantelor de virus circulante prevazute. In plus, se crede ca majoritatea vaccinurilor autorizate previn infectiile prin ge-nerarea de anticorpi neutralizanti sau opsoni-zanti. Cu toate acestea, exista o contributie cru-ciala a celulelor T. De exemplu, celulele T helper contribuie la activarea eficienta a celulelor B, in-fluenteaza comutarea izotipica a anticorpilor si activarea celulelor-tinta (macrofage, neutrofile si eozinofile). De exemplu, inducerea diferentiata a celulelor Th1/Th17, in comparatie cu celulele Th2, asigura o protectie imbunatatita in cazul vac-cinurilor bacteriene cu celule intregi, cum ar fi pertussis (15). De asemenea, s-a demonstrat ca o contributie directa asupra imunitatii celulare o prezinta celulele T citotoxice CD8 si CD4, utilizate in vaccinurile vii atenuate. Tehnologiile conventionale au avut un succes limitat in prevenirea infectiilor, care sunt controlate, in special, de celulele T, cum ar fi tuberculoza. Provocarea pen-tru viitor este si mai mare, deoarece unele infectii, cauzate de agenti patogeni foarte variati, nu vor putea fi prevenite doar de anticorpi si vor necesita combinatia corecta si calitatea raspunsu-rilor imune umorale si celulare (16).
In ultimul timp insa au aparut si tehnologii noi in dezvoltarea vaccinurilor. De exemplu, in ultimul deceniu, inovatia tehnologica majora si inves-titiile in cercetare au permis ca ARNm sa devina un instrument terapeutic promitator in domeniul dezvoltarii vaccinurilor si al terapiei de substi-tutie a proteinelor. Utilizarea ARNm are mai multe caracteristici benefice, in comparatie cu vaccinurile bazate pe virus subunitar, omorät si viu atenuat, precum si cu vaccinurile pe baza de ADN. In primul ränd, un beneficiu este siguranta: deoarece ARNm este o platforma neinfectioasa, care nu se integreaza in genom, nu exista un risc potential de infectie sau de mutageneza insertio-nala. In plus, ARNm este degradat de procese celulare normale, iar timpul sau de injumatatire in vivo poate fi reglat prin utilizarea diferitelor modificari si metode de livrare (17-20).
Domeniul vaccinurilor ARNm se dezvolta extrem de rapid; in ultimii ani s-au acumulat un numar considerabil de date preclinice si au fost initiate mai multe studii clinice . Datele sugereaza ca vac-cinurile ARNm au potentialul de a raspunde multor dintre provocarile vizänd dezvoltarea vacci-nurilor atät pentru bolile infectioase, cät si pentru cancer. Diverse platforme de vaccinuri ARNm au
ORRM
fost dezvoltate si validate in ultimii ani in cadrul studiilor de imunogenitate si eficacitate. Ingineria secventierii ARN a facut ca ARNm sintetic sa fie mai translabil decát oricánd. S-au dezvoltat purtatori de ARN extrem de eficienti si netoxici care, in unele cazuri, permit exprimarea prelun-gita a antigenului in vivo. Unele potentiale vacci-nuri contin adjuvanti noi, in timp ce altele pro-voaca raspunsuri puternice, in absenta adju-vantilor cunoscuti (21). De exemplu, pentru a produce vaccinuri impotriva COVID-19 sunt utilizate mai multe abordari, inclusiv vectori pe baza de acid nucleic, virusuri inactivate sau atenuate vii, proteine recombinante si particule asemanatoare virusului (22). Insa vaccinurile pe baza de ARNm sunt foarte usor de dezvoltat. O gena complet sintetica este clonata intr-un vector plasmidic, care este apoi utilizat ca sablon pentru sinteza in vitro a vaccinului ARN (23). Exista doua tipuri de vaccinuri ARN: cele care codifica numai antigenul si cele care codifica atát antigenul, cát si componen-tele enzimatice necesare pentru replicarea co-dului ARN dupa vaccinare (ARN autoamplifi-cat)(24). Avánd in vedere ca vaccinurile cu ARN sunt pe deplin sintetice si nu au nevoie de o faza biologica, s-a reusit sa se ajunga la studii clinice intr-un timp record, de 66 de zile, trecándu-se de la faza I la faza II din studiile clinice in mai putin de 5 luni (25) si inregistrándu-se date pro-mitatoare de imunogenitate si eficacitate la oameni in 10 luni (26, 27).
Astazi, vaccinurile cu ARN se numara printre cele mai promitatoare si, foarte probabil, vor fi una dintre cele mai importante platforme ale viito-rului. Necesitatea de de a face fata problemelor generate de COVID-19 in regim de urgenta ne obliga sa dam curs unei oportunitati fara precedent: aceleia de a accelera aceasta tehnologie si maturarea ei, prin depasire de cátiva ani (28). Pentru a produce vaccinuri se utilizeaza si tehnici bazate pe vectori virali. Insa, in cazul vectorilor virali, gena sintetica, care codifica proteina spike a coronavirusului, este inserata intr-unul din multele virusuri care au fost, de obicei, proiectate ast-fel incát sa nu se poata replica in gazda umana. Vi-rusul este apoi crescut pe culturi celulare si este utilizat pentru a elibera gena sintetica in timpul vaccinarii. Exista multe virusuri care pot fi utilizate in acest scop. Cele mai frecvente sunt ade-novirusurile (adenovirusul cimpanzeului, ade-novirusurile umane 5 si 26), virusul rujeolic, vi-rusul vaccinia Ankara modificat, virusul
stomatitei veziculare (VSV), citomegalovirusul (CMV) si altele (29, 30).
Pâna la pandemia COVID-19, singurele vaccinuri licentiate, bazate pe vectori virali, erau vaccinurile Ebola pe baza de VSV si de adenovirusul uman 26. De asemenea, este important sa subliniem ca imunitatea vectoriala este o problema ce tine de vectorii virali si bacterieni. Folosirea ca booster a aceluiasi vector are limitari, iar acest lucru ar putea avea un impact, în cazul utilizarii aceluiasi vector pentru un agent patogen diferit, o problema care ar trebui luata în calcul cu multa atentie (28). Raspunsul la pandemia Covid-19 este un prim exemplu relevant de viteza cu care se pot concepe acum noi vaccinuri. Pâna în mo-mentul în care OMS a declarat Covid-19 pandemie, pe 11 martie 2020, cel putin 37 de grupuri de la diverse companii de biotehnologie si institutii academice lucrau asupra vaccinurilor candidate, care includ un virus viu atenuat, inactivat, ADN, ARN mesager, vector viral si a vaccinurilor pe baza de proteine spike. La mai putin de 1 an, pri-mele studii privind eficacitatea vaccinului împo-triva Covid-19 au fost finalizate, iar primele vacci-nuri sunt autorizate pentru utilizare de urgenta (31).
Pentru a testa vaccinul BNT162b2 (Vaccinul Pfi-zer-BioNTech COVID-19), bazat pe tehnologia ARNm, un total de 43.548 de participanti au fost inclusi într-un studiu clinic randomizat, dintre care 43.448 au primit urmatoarele preparate: 21.720 - BNT162b2 si 21.728 - placebo. Au existat 8 cazuri de Covid-19, cu debut la cel putin 7 zile, dupa a doua doza, în rândul participantilor carora li s-a administrat BNT162b2 si 162 de cazuri în rândul celor carora li s-a administrat placebo; a fost stabilit ca BNT162b2 are o eficienta de 95% în prevenirea Covid-19 (CI 95%, 90,397,6). O eficacitatea similara a vaccinului (în general 90-100%) a fost observata la toate subgru-purile definite, în functie de vârsta, sex, rasa, et-nie, indicele de masa corporala si prezenta co-morbiditäfilor existente. Dintre 10 cazuri de Co-vid-19 sever, cu debut dupa prima doza, 9 au aparut la pacientii carora li s-a administrat placebo si 1 la cei care au luat BNT162b2. Reactiile adverse ale BNT162b2 au fost: dureri pe termen scurt, usoare pâna la moderate, la locul injectarii, oboseala si cefalee. Incidenta evenimentelor adverse grave a fost scazuta si a fost similara atât în grupurile cu vaccin, cât si cu placebo (32).
ORRM
Un alt vaccin, mRNA-1273, contra COVID-19, ba-zat de asemenea pe tehnologia ARNm este cel elaborat de compania Moderna. In studiul respectiv au fost inclusi 30.420 de voluntari, care au fost re-partizati aleatoriu intr-un raport 1:1, pentru a primi fie vaccin, fie placebo (15.210 participanti in fiecare grup). Mai mult de 96% dintre participanti au primit ambele injectii si 2,2% au pre-zentat dovezi (serologice, virologice sau ambele) ale infectiei cu SARS-CoV-2 la momentul initial. Maladia simptomatica Covid-19 a fost confirmata la 185 de participanti din grupul placebo si la 11 participanti din grupul mRNA-1273, eficacitatea vaccinului a fost de 94,1% (CI 95%, 89,3-96,8%; P<0,001). Eficacitatea a fost similara si in cadrul analizelor secundare-cheie, inclusiv evaluarea la 14 zile dupa prima doza, analizele care au inclus participanti care au prezentat dovezi ale infectiei cu SARS-CoV-2 la momentul initial si analize la participantii cu värsta de 65 de ani sau peste. Ma-ladia Covid-19 severa a aparut la 30 de participanti, cu 1 deces; toti cei 30 erau in grupul placebo. Vaccinul respectiv a prezentat o reactogeni-tate moderata, tranzitorie dupa vaccinare si a aparut mai frecvent in grupul mRNA-1273. Eve-nimentele adverse grave au fost rare, iar inci-denta a fost similara in cele doua grupuri (33).
In timpul pandemiei actuale COVID-19, au fost elaborate si testate vaccinuri bazate pe vectori virali, precum vaccinul ChAdOx 1 nCoV-19, produs de compania AstraZeneca si Gam-COVID-Vac (Sputnik V), produs de catre Institul Gamaleya.
Pentru testarea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19, in perioada 23 aprilie - 4 noiembrie 2020, au fost inscrisi 23 848 de participanti (7548 in Marea Britanie, 4088 in Brazilia) si 11 636 de voluntari au fost inclusi in analiza interimara a eficacitatii primare. La participants carora li s-au administrat doua doze standard, eficacitatea vaccinului a fost de 62,1%, iar la voluntarii care au primit o doza mica, urmata de o doza standard, eficacita-tea a fost de 90,0%. Eficacitatea globala a vaccinului in ambele grupuri a fost de 70,4%. Peste 21 de zile dupa prima doza, au existat zece per-soane spitalizate cu COVID-19, toate din lotul de control; doua persoane au dezvoltat COVID-19 forma severa, inclusiv s-a inregistrat un deces. Pe parcursul studiului, 175 evenimente adverse severe au aparut la 168 de participanti: 84 evenimente in cadrul grupului ChAdOx1 nCoV-19 si 91 in grupul de control. Trei evenimente au fost
clasifícate ca fiind posibil legate de vaccinare: unul în grupul ChAdOxl nCoV-19, unul în grupul de control si un participant care a ramas mascat (34).
Testarea vaccinului Gam-COVID-Vac s-a efectuat în perioada 7 septembrie - 24 noiembrie 2020, 21 977 adulti au fost repartizati aleatoriu în grupul de vaccinare (n = 16 501) sau în grupul placebo (n = 5476) Circa 19 866 au primit doua doze de vaccin sau placebo si au fost inclusi în analiza rezul-tatului primar. De la 21 de zile dupa prima doza de vaccin (ziua dozei 2), 16 (0,1%) din 14 964 participanti în grupul de vaccinare si 62 (1,3%) din 4902 din grupul placebo au fost confirmati cu COVID-19; eficacitatea vaccinului a fost de 91,6% (CI 95% 85,6-95,2). Cele mai multe evenimente adverse raportate au fost de gradul 1 (7485 [94,0%] din 7966 evenimente totale), iar 45 (0,3%) din 16427 participanti din grupul de vaccinare si 23 (0,4%) din 5435 participanti din grupul placebo au avut evenimente adverse grave; ni-ciunul nu a fost considerat asociat cu vaccinarea, confirmarea fiind din partea comitetului independent de monitorizare a datelor. Au fost raportate patru decese în timpul studiului (trei [<0,1%] din 16 427 participanti din grupul de vaccin si unul [<0,1%] din 5435 voluntari din grupul placebo), dintre care niciunul nu a fost asociat cu vaccinul. Aceasta analiza intermediara a studiului de faza 3 al Gam-COVID-Vac a demonstrat o eficacitate, de 91,6% împotriva COVID-19, fiind bine tolerat într-o cohorta mare (35).
Vaccinologia inversa, proiectarea bazata pe struc-turi, biologia sintetica si adjuvantii sunt instrumentele pe care le avem astazi pentru a proiecta vaccinuri, care pot fi administrate ca antigeni pu-rificati sau prin ARN si vectori virali. Pandemia COVID-19 a accelerat maturarea tehnologiei ARN si a vectorilor virali cu cel putin un deceniu, facând aceste noi platforme disponibile nu numai pentru infectiile emergente, ci si pentru celelalte prioritati de sanatate, cum ar fi rezistenta antimicrobiana (RAM), infectiile cronice si cancerul, cu care omenirea va trebui sa se confrunte imediat ce amenintarea COVID-19 va disparea (28).
Un exemplu elocvent în acest context, îl prezinta bacteriile rezistente la antibiotice si cele respon-sabile de infectii recurente. Rezistenta antimicrobiana este o pandemie care evolueaza lent, având consecinte predictibil catastrofale pentru sanata-
ORRM
te si economie in urmatorii 10-20 de ani (36). Vac-cinurile pot ajuta la combaterea rezistentei anti-microbiene (37). Avem nevoie urgent de vacci-nuri impotriva Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Clostridium, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella typhi, Shigella, Acinetobacter baumannii, Enterococcus faecium si Campylobacterium. Vacci-nurile experimentale impotriva unora dintre acesti agenti patogeni se bazeaza pe proteine sau pe polizaharide, care induc un raspuns normal sau scazut la prima vaccinare, atunci cänd sunt testate pe soareci, urmate de un raspuns mai bun la a doua si a treia vaccinare. Cu toate acestea, cänd voluntarii adulti au fost imunizati cu aceleasi vaccinuri, s-a observat un raspuns puternic deja dupa prima imunizare, fara raspuns crescut la a doua vaccinare (cel putin pe termen scurt). Prin-cipalul motiv pentru aceasta este ca voluntarii adulti au fost deja colonizati de aceste bacterii sau de bacteriile inrudite lor si au deja celule B si T de memorie, care le recunosc si raspund la vaccinare. In acest context, adjuvantii nu au reusit sa mareasca raspunsul anticorpilor. Astfel ca, in ma-joritatea cazurilor, se face alegerea de a dezvolta un vaccin cu o singura doza, fara adjuvant (38). Cu toate acestea, nu suntem siguri daca aceasta este alegerea corecta pentru protectia pe termen lung, iar unele dintre vaccinuri nu au reusit sa inde-plineasca nici macar obiectivul principal de efica-citate (39). Desi nu intelegem inca pe deplin me-canismele de sistem imunitar, avem suficiente tehnologii si cunostinte empirice pentru a dezvolta noi vaccinuri pentru rezistenta antimicrobiana. In mod similar, avem suficiente cunostinte pentru a dezvolta vaccinuri pentru unele boli virale, cum ar fi virusul sincitial respirator, Dengue si virusul Zika, chiar si pentru adulti si värstnici, la care sistemul imunitar deja a fost antrenat de infectiile naturale (28).
Dificultatea de a obtine vaccinuri creste atunci cänd sistemul imunitar nu numai ca a fost deja ex-pus la agentul patogen, dar, intr-o anumita masura, a si fost deja invins de acesta. Sistemul imunitar nu a reusit sa elimine agentul patogen, care a produs o infectie cronica pe tot parcursul vietii. In unele cazuri, odata instalate infectiile cronice, sistemul imunitar este in continuare ca-pabil sa suprime agentul patogen pentru majori-tatea timpului. Acesta este cazul pentru virusurile herpetice (zoster, HSV1 si HSV2, EBV si CMV) si
pentru bacterii precum Mycobacterium tuberculosis. Agentul patogen declanseazâ o infectie latentâ si persistâ în organism, fârâ a provoca maladia. Cu toate acestea, din cauza infectiilor concomitente, a tratamentelor medicamentoase imunosupre-soare sau a îmbâtrânirii, sistemul imunitar slâbeste, iar agentul patogen preia controlul, pro-vocând maladii. Pânâ acum câtiva ani, nu am avut niciun exemplu de vaccin de succes împotriva infectiilor cronice. Au fost necesari 20 de ani de cer-cetare pentru a începe sâ cucerim unele dintre ele. Primul pas în aceastâ directie a fost licentierea vaccinului viu atenuat împotriva herpesului zoster în 2006 (40). Desi acest vaccin nu a reusit eli-minarea infectiei cronice, a fost apt sâ tinâ virusul suprimat si sâ evite reactivarea în 60% dintre cazuri. Recent, un nou vaccin, compus dintr-un antigen proteic si adjuvantul puternic AS01 (un li-pozom care contine un agonist TLR4 si o sapo-ninâ), a demonstrat o eficacitate de 97% împotriva herpesului zoster (41). Acest lucru a fost ur-mat de rezultate încurajatoare împotriva tubercu-lozei, unde combinatia dintre un antigen proteic si adjuvantul AS01 a fost capabilâ sâ previnâ reactivarea si boala la 50% dintre persoanele infectate cronic (42).
Vaccinurile de succes împotriva herpesului zoster si rezultatele încurajatoare împotriva tubercu-lozei reprezintâ o etapâ incredibilâ în istoria vac-cinârii, deoarece, pentru prima data, am reusit sâ realizâm vaccinuri eficiente împotriva infectiilor cronice (28).
Existâ cazuri în care sistemul imunitar a fost ex-pus agentilor patogeni si a fost complet învins. Ca exemple servesc infectiile cronice, cum ar fi HIV, papiloma virus, virusul hepatitei C (VHC), virusul hepatitei B (VHB) si cancerul, în care sistemul imunitar nu este capabil sâ controleze agentul patogen sau celulele canceroase, care continuâ sâ se replice pentru totdeauna. Pânâ în prezent, nu s-a reusit obtinerea unor vaccinuri de succes împo-triva acestor boli si nu existâ încâ suficiente cunostinte în domeniu pentru a le realiza. Cu toate acestea, nu suntem lipsiti de sperantâ, deoarece progresul înregistrat de imunoterapie în dome-niul cancerului a arâtat câ sistemul imunitar în-vins este caracterizat de celule T reglatoare inactive, care pot fi activate folosind anticorpi împo-triva inhibitorilor punctului de control, eliminând constrângerile impuse asupra sistemului imun (43).
ORRM
DISCUTII
Istoria confirma faptul ca vaccinurile au fost in-terventia medícala cu cel mai mare impact benefic asupra sanatatii si longevitatii umane. Tehnolo-giile noi, emergente, perfectionate, inclusiv adju-vanti proiectati rational si biologia sistemelor, deschid calea unor vaccinuri noi, avansate, care sa permita un control mai eficient al bolilor existente si sa extinda beneficiile vaccinarii si asupra atât a bolilor infectioase, cât si a bolilor netrans-misibile, recent aparute (7 - 9).
Prima perioada în epoca de aur a vaccinurilor a început atunci când Pasteur, Koch, Ramon si Mé-rieux au stabilit teoria germenilor si au dezvoltat vaccinuri bazate pe agenti patogeni vii, atenuati sau inactivati si pe toxine inactivate (toxoizi). Aceste vaccinuri protejau populatia împotriva ra-biei, difteriei, tetanosului, tusei convulsive si a tu-berculozei la sugari. A doua perioada în epoca de aur a vaccinurilor se datoreaza inovatiei în tehno-logiile de cultura celulara, din a doua jumatate a secolului XX. În ultimul deceniu, progresele în
genetica au contribuit, de asemenea, la dezvol-tarea vaccinului împotriva HPV, Neisseria meningitidis tip B (MenB) si a altor infectii (11).
În ultimul timp au aparut si alte noi tehnologii de dezvoltare a vaccinurilor. De exemplu, domeniul vaccinurilor ARNm se dezvolta extrem de rapid; în ultimii ani s-au acumulat un numar impunator de date preclinice si au fost initiate mai multe stu-dii clinice. Datele sugereaza ca vaccinurile ARNm au posibilitatea de a raspunde multor dintre pro-vocarile aparute în sfera dezvoltarii vaccinurilor atât pentru bolile infectioase, cât si pentru cancer. S-au dezvoltat purtatori de ARN extrem de efi-cienti si netoxici care, în unele cazuri, permit ex-primarea prelungita a antigenului in vivo (21).
Un alt domeniu al vaccinarii îl reprezinta vaccinu-rile de succes împotriva herpesului zoster si re-zultatele încurajatoare împotriva tuberculozei, care reprezinta o etapa incredibila în istoria vac-cinarii, deoarece, pentru prima data, s-a reusit realizarea unor vaccinuri eficiente împotriva in-fectiilor cronice (28).
CONCLUZII
1. Vaccinurile au contribuit la eradicarea variolei de pe planeta noastra, eliminarea aproape completa a poliomielitei si o scadere cu peste 95% a incidentei unor boli precum: difteria, tetanosul, tusea convulsiva, rujeola, oreionul si rubeola.
2. Mai recent, vaccinurile impotriva hepatitei A, hepatitei B, Haemophilus influenzae tip b si pneumococ au scazut si mai mult mortalitatea cauzata de bolile infectioase.
3. Vaccinurile au redus dramatic incidenta bolilor infectioase, responsabile, de-a lungul timpului, de moartea a sute de milioane de oameni, contribuind substantial la sporirea la sperantei de viata care, in secolul trecut, in tarile dezvoltate a crescut de la 47 la 80 ani.
4. In ultimii 30 de ani, imbunatatirile in domeniul constientizarea rolului pe care il prezinta imunolo-gia si progresul tehnologic cu privire la ADN-ul recombinant, tehnologia de conjugare si cea geno-mica, au asigurat elaborarea vaccinurilor impotriva bolilor, care nu au putut fi obtinute anterior de tehnologiile conventionale de vaccinare.
5. Succesul imunoterapiei in domeniul cancerului si nivelul sporit de constientizare a mecanismelor sistemului imun ne permit sa sustinem ca, in viitorul apropiat, vaccinarea ar putea, de asemenea, sa previna cancerul si bolile cronice.
CONFLICT DE INTERESE
Autorii declara ca nu exista conflicte de interese financiare sau nefinanciare.
REFERINTE
1. van Panhuis WG, Grefenstette J, Jung SY, Chok NS, Cross A, Eng H, et al. Contagious Diseases in the United States from 1888 to the Present. N Engl J Med. 2013;369(22):2152-8.
2. Global Vaccine Action Plan. Vaccine. 2013;31:B5-31.
3. De Gregorio E, Rappuoli R. From empiricism to rational design: A personal perspective of the evolution of vaccine development. Nature Reviews Immunology. 2014;4:505-14.
4. Needham J. China and the origins of immunology. 1980.
5. Bernoulli D, Blower S. An attempt at a new analysis of the mortality caused by smallpox and of the
ORRM
advantages of inoculation to prevent it. Rev Med Virol. 2004;14(5):275-88.
6. Rosengard AM. Smallpox: the fight to eradicate a global scourge. J Clin Invest. 2003;112(12):1775-1775.
7. Rappuoli R, Pizza M, Del Giudice G, De Gregorio E. Vaccines, new opportunities for a new society. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2014;111:12288-93.
8. Pulendran B. Systems vaccinology: Probing humanity's diverse immune systems with vaccines. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2014;111:12300-6.
9. Maisonneuve C, Bertholet S, Philpott DJ, De Gregorio E. Unleashing the potential of NOD- and tolllike agonists as vaccine adjuvants. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2014;111:12294-9.
10. Rappuoli R, Mandl CW, Black S, De Gregorio E. Vaccines for the twenty-first century society. Nature Reviews Immunology. 2011;11:865-72.
11. Pace D. MenACWY-CRM, a novel quadrivalent gly-coconjugate vaccine against Neisseria meningiti-dis for the prevention of meningococcal infection. Current Opinion in Molecular Therapeutics. 2009;11:692-706.
12. Pizza M, Scarlato V, Masignani V, Giuliani MM, Arico B, Comanducci M, et al. Identification of vaccine candidates against serogroup B meningococ-cus by whole-genome sequencing. Science (80- ). 2000;287(5459):1816-20.
13. Pineau P, Tiollais P. La vaccination atout majeur dans la lutte contre le cancer du foie induit par le virus de l'hépatite B. Pathologie Biologie. 2010;58:444-53.
14. Romanowski B. Long term protection against cervical infection with the human papillomavirus: Review of currently available vaccines. Human Vaccines. 2011;7:161-9.
15. Ross PJ, Sutton CE, Higgins S, Allen AC, Walsh K, Misiak A, et al. Relative Contribution of Th1 and Th17 Cells in Adaptive Immunity to Bordetella pertussis: Towards the Rational Design of an Improved Acellular Pertussis Vaccine. PLoS Pathog. 2013;9(4).
16. Delany I, Rappuoli R, De Gregorio E. Vaccines for the 21st century. EMBO Mol Med. 2014;6(6):708-20.
17. Kariko K, Muramatsu H, Welsh FA, Ludwig J, Kato H, Akira S, et al. Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Mol Ther. 2008;16(11):1833-40.
18. Kauffman KJ, Webber MJ, Anderson DG. Materials for non-viral intracellular delivery of messenger RNA therapeutics. J Control Release. 2016; 240:227-34.
19. Guan S, Rosenecker J. Nanotechnologies in deliv-
ery of mRNA therapeutics using nonviral vector-based delivery systems. Gene Therapy. 2017; 24:133-43.
20. Thess A, Grund S, Mui BL, Hope MJ, Baumhof P, Fotin-Mleczek M, et al. Sequence-engineered mRNA Without Chemical Nucleoside Modifications Enables an Effective Protein Therapy in Large Animals. Mol Ther. 2015;23(9):1456-64.
21. Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. mRNA vaccines-a new era in vaccinology. Nature Reviews Drug Discovery. 2018;17:261-79.
22. Krammer F. SARS-CoV-2 vaccines in development. Nature. 2020;586:516-27.
23. Maruggi G, Zhang C, Li J, Ulmer JB, Yu D. mRNA as a Transformative Technology for Vaccine Development to Control Infectious Diseases. Molecular Therapy. 2019;27:757-72.
24. Geall AJ, Verma A, Otten GR, Shaw CA, Hekele A, Banerjee K, et al. Nonviral delivery of self-amplifying RNA vaccines. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(36):14604-9.
25. Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, Roberts PC, Makhene M, Coler RN, et al. An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 — Preliminary Report. N Engl J Med. 2020;383(20):1920-31.
26. Sahin U, Muik A, Derhovanessian E, Vogler I, Kranz LM, Vormehr M, et al. COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and TH1 T cell responses. Nature. 2020;586(7830):594-9. doi:10.1038/s41586-020-2814-7
27. Anderson EJ, Rouphael NG, Widge AT, Jackson LA, Roberts PC, Makhene M, et al. Safety and Immu-nogenicity of SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccine in Older Adults. N Engl J Med. 2020;383(25):2427-38.
28. Rappuoli R, de Gregorio E, Giudice G Del, Phogat
5, Pecetta S, Pizza M, et al. Vaccinology in the post-COVID-19 era. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(3). doi:10.1073/pnas.2020368118
29. Bloom DE, Black S, Rappuoli R. Emerging infectious diseases: A proactive approach. Vol. 114, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2017; 114:4055-9.
30. Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, Angus B, Becker S, Belij-Rammerstorfer S, et al. Safety and immuno-genicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2020;396(10249):467-78.
31. Gerberding JL, Haynes BF. Vaccine Innovations -Past and Future. N Engl J Med. 2021;384(5):393-
6. doi:10.1056/NEJMp2029466
32. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020;383(27):2603-15. doi:10.1056/ NEJMoa2034577
ORRM
33. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2021;384(5):403-16. doi:10.1056/NEJMoa2035389
34. Voysey M, Ann S, Clemens C, Madhi SA, Weckx LY, Folegatti PM, et al. Safety and efficacy of the ChA-dOxl nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet. 2021;397:99-111.
35. Logunov DY, Dolzhikova I V, Shcheblyakov D V, Tukhvatulin AI, Zubkova O V, Dzharullaeva AS, et al. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet. 2021;0(0).
36. Resistance I on A. No Time To Wait: Securing the Future From Drug-Resistant Infections Report To the Secretary-General of the United Nations. World Health Organisation. 2019. Disponibil: https://www.who.int/antimicrobial-resistance/ interagency-coordination-group/IACG_final_re-port_EN.pdf?ua=1 [Accesat 6 februarie 2021].
37. Bloom DE, Black S, Salisbury D, Rappuoli R. Antimicrobial resistance and the role of vaccines. Vol. 115, Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America. National 2018;115:12868-71.
38. Harro CD, Betts RF, Hartzel JS, Onorato MT, Lipka J, Smugar SS, et al. The immunogenicity and safety of different formulations of a novel Staphylococcus aureus vaccine (V710): Results of two Phase I studies. Vaccine. 2012;30(9):1729-36.
39. Fowler VG, Allen KB, Moreira ED, Moustafa M, Is-gro F, Boucher HW, et al. Effect of an investiga-tional vaccine for preventing Staphylococcus au-reus infections after cardiothoracic surgery: A randomized trial. JAMA - J Am Med Assoc. 2013;309(13):1368-78.
40. Davidson HE. A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults: Commentary. Consult Pharm. 2006;21(2):149-50. doi:abs/10.1056/NEJMoa051016
41. Lal H, Cunningham AL, Godeaux O, Chlibek R, Diez-Domingo J, Hwang S-J, et al. Efficacy of an Ad-juvanted Herpes Zoster Subunit Vaccine in Older Adults. N Engl J Med. 2015;372(22):2087-96.
42. Tait DR, Hatherill M, Van Der Meeren O, Ginsberg AM, Van Brakel E, Salaun B, et al. Final Analysis of a Trial of M72/AS01 E Vaccine to Prevent Tuberculosis. N Engl J Med. 2019;381(25):2429-39.
43. Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science (80-). 2015;348(6230):56-61.
Date of receipt of the manuscript: 02/02/2021 Date of acceptance for publication: 18/03/2021
Ion BERDEU, ORCID ID: 0000-0001-7526-7306 Diana SPATARU, ORCID ID: 0000-0002-9938-3173 Angela PARASCHIV, ORCID ID: 0000-0003-0817-8316
