CC BY
15ROLULIMUNIZARII ÎN PREVENIREA ANTIBIOTICOREZISTENTEI BACTERIENE (SINTEZA LITERATURII)
CZU: 615.37:615.281.015.8+614.47
Ninel REVENCO12, Olesea GRIN1, Adela HORODIÇTEANU-BANUH1, Dorina SAVOSCHIN1,
4MSP Institutul Mamei si Copilului, 2IP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie
Nicolae Testemitanu
Rezumat
Problema antibioticorezistentei si a mortalitatii asociate rezistentei bacteriene nu este noua. Cu toate acestea, antibioticorezistenta a crescut intr-un ritm alarmant, odata cu aparitia bolilor cauzate de bacterii ce prezinta rezistenta nu doar la un antibiotic, ci la mai multe clase de antibi-otice. Rezistenta antimicrobiana este considerata acum o amenintare majora pentru sanatatea globala, ducand la cresterea mortalitatii si la sporirea costurilor de asistenta medicala. In timp ce dezvoltarea antibioticelor este in scadere, tehnologia vaccinului este in crestere. Vaccinurile sunt mai putin susceptibile de a induce rezistenta. Acest articolprezinta principalele mecanisme prin care vaccinurile (in mod direct sau indirect) pot scadea antibioticorezistenta prin prevenirea infectiilor bacteriene si a celor virale, prin reducerea utilizarii sau a utilizarii gresite a antibioticelor si prin prevenirea infectiilor rezistente la antibiotice.
Cuvinte-cheie: antibioticorezistenta, vaccin, infectii bac-teriene, infectii virale, antibiotice
Summary
The role of immunization in preventing antimicrobial resistance (literature review)
The problem of antimicrobial resistance and the associated morbidity and mortality due to antibiotic resistant bacterial pathogens is not new. However, antimicrobial resistance has been increasing at an alarming rate with appearances of diseases caused by bacteria exhibiting resistance to not just one but multiple classes of antibiotics. Antimicrobial resistance is now considered a key threat to global health, leading to more mortality and increased healthcare costs threatening future conduct of routine medical procedures. While antibiotic development is declining, vaccine technology is growing. Vaccines are less likely to induce resistance. This review shows how vaccines (direct and indirect) can decrease antimicrobial resistance by preventing bacterial and viral infections, thereby reducing the use/misuse of antibiotics, and by preventing antibiotic-resistant infections.
Keywords: antimicrobial resistance, vaccines, bacterial infections, viral infections, antibiotics
Резюме
Роль иммунизации в профилактике антимикробной резистентности (обзор литературы)
Проблема устойчивости к антибиотикам и смертности, связанной с устойчивостью бактерий, не является новой. Тем не менее, устойчивость к противомикроб-ным препаратам растет с угрожающей скоростью с появлением заболеваний, вызванных бактериями,
проявляющими устойчивость не только к одному, но к нескольким классам антибиотиков. Устойчивость к противомикробным препаратам в настоящее время считается главной угрозой для здоровья во всем мире, которая приводит к увеличению смертности и росту расходов на здравоохранение, угрожая будущему. В то время как разработка антибиотиков снижается, технология вакцин развивается. Вакцины с меньшей вероятностью вызывают резистентность. В этом обзоре показано, как вакцины могут снизить устойчивость к антибиотикам, предотвращая бактериальные и вирусные инфекции, тем самым сокращая использование или злоупотребление антибиотиками и предотвращая устойчивые к антибиотикам инфекции.
Ключевые слова: устойчивость к антибиотикам, вакцины, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, антибиотики
Introducere
Problema rezistentei antimicrobiene, morbi-ditátii si mortalitátii asociate cauzate de agentii patogeni rezistenti la antibiotice nu este nouá. Cu toate acestea, antibioticorezistenta germenilor a crescut Într-un ritm alarmant odatá cu aparitia bolilor provocate de bacterii ce prezintá rezistentá nu doar la una, ci la mai multe clase de antibiotice (multidrog-rezistente). Antibioticorezistenta este consideratá actualmente un pericol major pentru sánátatea globalá prin cresterea mortalitátii si a costurilor medicale, amenintând viitoarele proceduri medicale de rutiná. În timp ce dezvoltarea antibioticelor este În scádere, tehnologia vaccinurilor este În crestere. Vaccinurile sunt mai putin susceptibile de a induce rezistentá si aceasta este o directie nouá În mediciná [7, 8].
Scopul studiului realizat este de a prezenta principalele mecanisme prin care vaccinurile (În mod direct sau indirect) pot scádea antibioticorezistenta prin prevenirea infectiilor bacteriene si a celor virale, prin reducerea utilizárii sau a utilizárii gresite a antibioticelor si prin prevenirea infectiilor rezistente la antibiotice.
Impactul socioeconomic al fenomenului de
antibioticorezistenta si al vaccinárii
* »
Antibioticorezistenta este una dintre cele 10 mari amenintári globale si are un impact socioeconomic urias (OMS, 2018). Dezvoltarea rezistentei bacteriilor la antibiotice se observá frecvent dupá
introducerea noilor clase de antibiotice. De exem-plu, dupä introducerea penicilinei in anul 1943 pentru tratamentul infectiilor bacteriene, adesea fatale la acel moment, in 1948 s-a observat aparitia rezistentei bacteriene la tulpina de Staphylococcus aureus. Avand in vedere tendinta actualä de crestere a antibioticorezistentei, se estimeazä cä panä in 2050 anual pot fi pierdute 10 milioane de vieti din cauza acestui fenomen, cifrä care depäseste 8,2 milioane de vieti pierdute anual in prezent din cauza cancerului.
Actualmente, cel putin 25.000 oameni la nivel european si, respectiv, 700.000 la nivel global mor de infectii rezistente in fiecare an, ceea ce este mai mult decat decesele provocate de tetanos, holerä si rujeolä luate impreunä. Mortalitatea provocatä de infectii antibioticorezistente nu este departe de cea cauzatä de diaree si de diabetul zaharat. Pe langä amenintarea semnificativä pentru sänätate, antibioticorezistenta constituie si o povarä economi-cä majorä pentru sistemele de sänätate. ín Uniunea Europeanä, costurile pentru tratamentul infectiilor rezistente alcätuiesc anual circa 1,5 miliarde euro, iar in SUA - circa 20 miliarde dolari (de notat cä in SUA sunt inregistrate anual aproximativ 2 milioane infectii rezistente la antibioticele de primä linie) [7-10, 12].
Vaccinurile sunt, färä indoialä, una dintre cele mai bune investitii in sänätate. Programele de imuni-zare au contribuit enorm la reducerea sarcinii bolilor infectioase si la scäderea ratelor de morbiditate si mortalitate la nivel global. Organizatia Mondialä a Sänätätii estimeazä cä programele de vaccinare sal-veazä anual 2-3 milioane de vieti pe glob. Pe langä protectia individualä, programele de vaccinare se bazeazä, de asemenea, pe populatia sau pe imuni-tatea„efectivului": imunizarea unor portiuni mari din populatie pentru a proteja persoanele nevaccinate, imunocompromise, si imunologic - prin reducerea numärului de gazde sensibile la un nivel sub pragul necesar pentru transmitere.
ín decembrie 2010, liderii in sänätate la nivel mondial s-au angajat sä facä urmätorii 10 ani Decada vaccinurilor, pentru a asigura descoperirea, dezvol-tarea si livrarea vaccinurilor cu scopul de salvare a vietii la nivel global, in special in cele mai särace täri. Abordarea inovativä a vaccinurilor este in curs de dezvoltare si este prioritizatä pentru a tinti unele dintre cele mai mari amenintäri - antibioticorezistenta bacterianä. Pentru a reduce impactul bolilor care pot fi prevenite prin vaccin, au fost elaborate mai multe planuri de actiune, printre care: Planul canadian de actiune privind cercetarea, inovarea si dezvoltarea vac-
cinului; Planul global de actiune pentru vaccin; Planul european de actiune împotriva rezistentei antimicro-biene si multe alte eforturi internationale.
Printre vaccinurile cu prioritate ridicatä de cer-cetare si dezvoltare sunt mai multi agenti patogeni antibioticorezistenti, printre care: C. difficile, S. aureus, S. pneumoniae, M. tuberculosis, N. gonorrhoeae, HIV si gripa. Trendul actual global este declinul erei antibioticelor si ascensiunea imunizáriiprin vaccinuri (figura 1) [7, 8, 11, 12].
2020 2010 2000 1990 1980 1970 1960
<1
1950 1940
1930 1920 (1)1910
Antibiotice licentiate Vaccinuri licentiate
Figura 1. Declinul dezvoltàrii antibioticelor comparativ cu dezvoltarea în ascensiune a vaccinurilor (Bloom et al., 2018)
Exemple de succès privind eficienta vaccinarii în antibioticorezistenta bacteriana
Existé date bazate pe dovezi cä vaccinarea reduce prevalenta tulpinilor antibioticorezistente. Infectia cu S. pneumoniae este una dintre cauzele principale ale mortalitätii infantile, spitalizärii si utilizärii antibioticelor si a devenit una dintre tulpi-nile rezistente la mai multe grupe de antibiotice. În SUA, în anul 2000 a fost introdus de rutinä vaccinul conjugat PCV7 (contine sapte cele mai frecvente serotipuri ale pneumococului). În 2007 s-au atestat urmätoarele rezultate: incidenta bolilor pneumo-cocice invazive cauzate de toate serotipurile (asa ca bacteriemia, meningita) a scäzut cu 76% la copiii cu vârsta pänä la 5 ani si cu 37% la persoanele >65 de ani (cele mai afectate grupe de värstä), pe când cele cauzate de serotipurile vaccinului au scäzut cu 100% si, respectiv, 92% la aceleasi categorii de värstä. Anterior introducerii vaccinului Hib, pänä la 30% din infectiile cu Haemophilus influenzae de tip b (cauzä a meningitei la copiii de värstä fragedä) erau rezistente la amoxicilinä. De la initierea imunizärii cu Hib, prevalenta infectiilor cu H. influenzae de tip
b s-a diminuât cu 96% la copiii sugari si la cei de vârstâ fragedä.
S-a demonstrat cä vaccinurile nu ajutä numai la prevenirea unei infectii vizate, ci pot preveni si infectiile oportuniste asociate. Efectul imunizärii asupra morbiditätii si mortalitätii asociate cu infectii oportuniste, multe dintre acestea fiind microbi antibioticorezistenti, are un impact considerabil asupra sänätätii publice, de exemplu prevenirea pne-umoniei bacteriene în urma infectiilor cu gripä. Ne-cesitatea redusä de a trata aceste infectii oportuniste are, de asemenea, un impact direct asupra dezvoltärii în continuare a microbilor rezistenti la antibiotice si a incidentei crescute a microbilor antibioticorezistenti în comunitätile noastre. [3]
Mecanisme prin care imunizarea reduce antibio-ticorezistenta bacteriana
• Prin prevenirea bolii si a proliferarii bacteriene
Dacä antibioticorezistenta bacterianä este un efect predictibil dupä utilizarea antibioticelor, apoi aparitia rezistentei la vaccinuri este un fenomen extrem de rar. În acest sens, existä mai multe motive posibile. Unul este acela cä vaccinurile, de obicei, restrictioneazä capacitatea agentului patogen de a invada celulele gazdei prin conferirea imunitätii îna-inte de infectia cu agentul patogen [1, 2, 3]. Concen-trându-se pe preventie, si nu pe tratament, vaccinurile sunt capabile sä previnä aparitia bolilor imediat dupä expunerea la agentul patogen, reducând astfel sansa ca unele bacterii sä sufere mutatii, sä devinä rezistente, si astfel se reduce si sansa räspändirii genei rezistente altor bacterii. Nivelul ridicat de acoperire cu vaccinäri oferä protectie indirect, micsorând riscul de infectie în
10 9 S 1 5 5
3 2 1
comunitate si astfel protejând persoanele vulnerabile care nu pot fi vaccinate, pacientii imunocompromisi, persoanele în vârstâ, nou-nâscutii etc. [1, 10, 11].
Mecanisme de actiune mai putin predispozante la inducerea rezistentei
Microbiomul intestinal uman este cunoscut ca un rezervor important de gene antibioticorezisten-te. Expunerea la antibiotice afecteazâ microbiota intestinalâ prin reducerea diversitâtii organismelor (inclusiv pierderea organismelor susceptibile ce asi-gurâ rezistentâ naturalâ prin concurenta cu agentii patogeni pentru spatiu si nutrienti), afecteazâ procesele fiziologice, cresterea sensibilitâtii la infectii si sporirea selectivitâtii pentru bacteriile rezistente. Numârul mare si densitatea bacteriilor din intestin asigurâ un mediu pentru transferul orizontal între bacteriile cu gene rezistente ca urmare a disbiozei intestinale, rezultate în urma administrârii antibioticelor. Nu existâ date ce ar demonstra câ vaccinurile influenteazâ microbiomul intestinal uman [1, 9]. • Prin reducerea utilizarii antibioticelor
Prin prevenirea aparitiei sau a râspândirii infectiilor bacteriene în populatie, vaccinarea reduce utilizarea de antibiotice care ar fi fost folosite pentru tratarea infectiilor si, prin urmare, indirect diminuea-zâ riscul de dezvoltare a antibioticorezistentei. Un exemplu este infectia cu S. pneumoniae - o bacterie cu peste 90 de serotipuri, care în anii 2008-2009 a devenit o bacterie multidrog-rezistentâ. Dupâ crea-rea vaccinului PCV7, ulterior PCV13, pentru cele mai frecvente serotipuri ale pneumococului s-a obtinut reducerea antibioticorezistentei acestei bacterii si, ca urmare, a cazurilor de boli pneumococice invazive, precum si a mortalitâtii (figura 2) [1, 3, 6, 10, 11].
PCV13
\
/- > / V
/ / \ %
1 \
y Î****** • 4M* V V * \ v
: 5 à X ^ \
\
i i i i i 1 1 1 1
Macrolide^,63% ■Cefa I os po rine Tetrad cl ¡ne4-Sl% »Fenidline
ZOOS 2006 2007 2006 2009 2010 2011 2012 2013
Figura 2. Influenta introducerii vaccinului PCV13 asupra ratei infectiilor cu pneumococ multidrog-rezistent în SUA (Tomczyk et al., 2016)
• Prin prevenirea aparitiei si räspändirii tulpi-
nilor rezistente
Impactul vaccinurilor nu este limitat doar asu-pra tulpinilor sensibile la antibiotice. Unele tulpini din PCV7 sunt antibioticorezistente. Introducerea PCV7 a dus la reducerea numärului de imbolnäviri de boli pneumococice invazive penicilino-rezistente cu 64% la copiii cu varsta panä la 5 ani si cu 45% la adultii de la 65 de ani. Odatä cu introducerea PCV in Africa de Sud, s-a obtinut reducerea numärului de cazuri de infectare cu S. pneumoniae rezistente la penicilinä, ceftriaxonä si multidrog la copiii cu varsta de panä la 2 ani.
S-a observat cä unele tulpini de S. pneumoniae se pot adapta prin inlocuirea unui serotip de vaccin cu un serotip färä vaccin prin mecanisme precum comutarea capsularä [1, 3, 5, 6, 7, 10, 11].
• Prin prevenirea utilizarii necorespunzatoare
a antibioticelor
ín multe täri din Asia, febra tifoidä, cauzatä de serotipul Typhi al S. enterica, este endemicä. Dacä nu este tratatä, poate provoca o ratä a mortalitätii de panä la 25%. Se estimeazä cä, in fiecare an, se inregistreazä 12-20 milioane de cazuri si peste 150.000 de decese. Sensibilitatea si specificitatea testului de diagnosticare sunt limitate, iar hemocul-tura adesea nu este disponibilä sau e prea scumpä in multe täri cu venituri mici sau medii. Pentru a evita complicatiile, inclusiv decesele, se practicä prescrierea de antibiotice empirice pentru febra tifoidä suspectä, färä confirmare de laborator. ín unele regiuni, antibioticele sunt disponibile färä retetä medicalä.
Datele au arätat insä cä adevärata incidentä a febrei tifoide (confirmatä de hemoculturä) este semnificativ mai micä, cu un caz adevärat la 3-25 de cazuri suspecte, rezultand peste 50 milioane de prescriptii inutile de antibiotice in fiecare an. Totodatä, existä date ce au arätat cä multe cazuri de boli febrile care pot imita unele dintre simptomele febrei tifoide sunt adesea cauzate de virusuri, la care utilizarea antibioticelor este inadecvatä. ín fine, aceastä folosire excesivä si/sau gresitä a antibioticelor exercitä presiune selectivä asupra bacteriilor in general, ceea ce faciliteazä cresterea si transmiterea rezistentei.
Odatä cu aparitia vaccinului conjugat impo-triva febrei tifoide, administrat copiilor de 6 luni, se asteaptä micsorarea numärului de cazuri, dar si
schimbarea obiceiurilor de prescriptie. OMS reco-mandä ca vaccinurile sä fie administrate prioritar in tärile endemice si unde sunt cele mai mari rate de antibioticorezistentä [1, 2, 3, 10, 11, 12].
• Prin prevenirea bolilor virale predispuse
la coinfectii bacteriene sau suprainfectii ce
necesita antibiotice
Existä dovezi de coinfectie viralä si bacterianä in mai multe boli. De exemplu, in Marea Britanie, la adultii spitalizati cu pneumonii comunitare, testärile moleculare au demonstrat prezenta infectiilor mixte virale si bacteriene (de obicei, Streptococcus pneumoniae si Haemophilus influenzae). Aceste infectii secundare pot avea evolutie severä, ceea ce duce la cresterea morbiditätii si a mortalitätii, si necesitä utilizarea de antibiotice, care ar fi putut fi prevenite de PCV, Hib [1-6].
Concluzii
ín acest articol sunt evidentiate cateva dintre istoriile de succes in care programele de vaccinare au contribuit la prevenirea bolilor provocate de infectiile bacteriene, inclusiv a celor cauzate de agenti pato-geni rezistenti la antibiotice.
OMS si Alianta Globalä pentru Vaccinuri si Imunizäri (GAVI) au elaborat cateva metode de prevenire a antibioticorezistentei: imbunätätirea continuä a igienei; elaborarea de cätre societätile medicale a ghidurilor specifice de prevenire a bolilor; perfectionarea mecanismelor de finantare pentru cercetarea si dezvoltarea vaccinurilor intru combaterea fenomenului de antibioticorezistentä; desfäsurarea programelor de educatie continuä pentru medicii care prescriu antibiotice; initiative la nivel global pentru a reduce/elimina utilizarea de rutinä a antibioticelor in agriculturä si acviculturä [1, 11].
Vaccinurile si antibioticele sunt considerate douä dintre cele mai mari realizäri ale medicinei moderne. De fapt, declinul erei antibioticelor stimu-leazä dezvoltarea industriei vaccinurilor - interventia medicalä care a salvat cele mai multe vieti la nivel mondial.
Concentrarea industriei de medicamente, a guvernelor pe cercetarea, dezvoltarea si acordarea licentelor de vaccinuri noi pentru a preveni diverse boli umane si animale, precum si de medicamente contra infectiilor rezistente, vor asigura succesul lup-tei impotriva antibioticorezistentei la nivel global.
Bibliografie
1. Buchya P., Ascioglua S., Buissonb Y., et al. Impact of vaccines on antimicrobial resistance. In: International Journal of Infectious Diseases. 2020, nr. 90, pp. 188-196.
2. Jansen K., Anderson A. The role of vaccines in fighting antimicrobial resistance (AMR). In: Human Vaccines & Immunotherapeutics. 2018, vol. 14, nr. 9, pp. 2142-2149.
3. Lipsitch M., Siber G. How can vaccines contribute to solving the antimicrobial resistance problem? In: mBio. 2016, vol. 7, issue 3. Disponibil pe: doi: 10.1128/ mBio.00428-16
4. Mallory M., Lindesmith L., Baric R. Vaccination-Induced Herd Immunity: Successes and Challenges. In: J. Allergy Clin. Immunol. 2018, vol. 142(1), pp. 64-66. Disponibil pe: doi: 10.1016/j.jaci.2018.05.007
5. Olarte L., Kaplan S.L., Barson W.J., et al. Emergence of multidrug-resistant pneumococcal serotype 35B among children in the United States. In: J. Clin. Microbiol. 2017, vol. 55(3), pp. 724-734.
6. Tomczyk S., Lynfield R., Schaffner W., et al. Prevention of antibiotic-nonsusceptible invasive pneumococcal disease with the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine. In: Clin. Infect. Dis. 2016, vol. 62(9), pp. 1119-1125.
7. The World Bank. Drug-resistant infections: a threat to our economic future. 2017. Disponibil pe: http://documents.worldbank.org/curated/ en/323311493396993758/final-report
8. World Health Organization. Draft thirteenth general programme of work, 2019-2023. 2018. Disponibil pe: http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/ WHA71/ A71_4-en.pdf?ua=1
9. World Health Organization. Ten threats to global health in 2019. Disponibil pe: https://www.who.int/emergen-cies/ten-threats-to-global- health-in-2019
10. An tibiotic Resistance Threats in the United States, 2019. Disponibil pe: https://www.cdc.gov/drugresistance/ pdf/threats-report/2019-ar-threats-report-508.pdf
11. GAVI Vaccine Alliance. Haemophilus influenzae type b vaccine support. 2019. Disponibil pe: https://www. gavi.org/support/nvs/hib/
12. Immunization Coverage. World Health Organization: Media Centre, 7, 2017. Disponibil pe: http://www. who.int/mediacentre/factsheets/fs378/en/
Olesea Grin, cercetätor stiintific stagiar, Laboratorul stiintific Pediatrie, IMSP Institutul Mamei si Copilului, tel.: 068913637; e-mail: oleseamitco@gmail.com
