CC BY
14CZU: 616.24-002-084+615.371
PROFILAXIA PNEUMONIEI COMUNITARE: MIT SAU REALITATE?
Nina CHICU12, Virginia SALARU1, Ion SÎRBU1, Sergiu MATCOVSCHI1,
4P Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie
Nicolae Testemitanu, 2IMSP Asociatia Medicala Teritoriala CEnTrU, Centrul Consultativ Diagnostic, mun. Chisinau
Rezumat
Pneumonia comunitara reprezinta si astazi una dintre cele mai importante boli ale adultului, constituind o sursa majora de morbiditate si mortalitate. Managementul complex al bolii si costurile ridicate ale acestuia evidentiaza necesitatea stringenta de identificare a diverselor metode de preventie a acesteipatologii. Scopul studiului a fost analiza dovezilor dis-ponibile in literatura de specialitate in concordanta cu datele epidemiologice, in vederea identificarii oportunitatilor depro-filaxie apneumoniei comunitare la nivel de asistenta medicala primara. Astfel, au fost identificate ca masuri de profilaxie utilizarea vaccinului antipneumococic la copil si la adult, a vaccinului contra Haemofilus influenzae serotipul b la copil si a vaccinurilor contra gripei sezoniere. Eficacitatea acestora variaza in functie de varsta, de riscurile aditionale si de tipul de imunizare aplicat. Totodata, folosirea lor consecventa, cu acoperirea pragului de vaccinare a populatiei, a demonstrat o reducere a incidentei pneumoniei comunitare in randurile populatiei pediatrice si celei adulte.
Cuvinte-cheie: pneumonie comunitara, preventie primara specifica, imunizare, vaccin
Summary
Prophylaxis of community acquired pneumonia: myth or reality?
Community acquired pneumonia is today one of the most important diseases of the adult, being a major source of morbidity and mortality. The complex management of the disease and its high costs highlights the urgent need to identify the various methods of prevention of this pathology. The aim of the study was to analyze the available evidences in concordance with the epidemiological data, in order to identify the opportunities for prophylaxis of community-acquired pneumonia at primary health care level. We identified that prophylaxis measures as use of pneumococcal vaccine in children and adults, Hib vaccine in children and season flu vaccination showed efficiency. Their effectiveness varies according to age, the additional risks and the type of immunization, while their consistent use with the coverage of the target of the population have shown a reduction in the incidence of community pneumonia in the pediatric and adult population.
Keyword: community acquired pneumonia, primary prophylaxis, immunization, vaccine
Резюме
Профилактика внебольничной пневмонии: миф или реальность?
Внебольничная пневмония сегодня является одной из важнейших патологий взрослого населения, являющейся одним из источником заболеваемости и смертности. Комплексное лечение заболевания и его высокая стоимость подчеркивают необходимость определения различных методов профилактики этой патологии. Целью исследования был анализ данных литературы, в соответствии с эпидемиологическими данными, для выявления возможности профилактики внебольничной пневмонии на уровне первичной медико-санитарной помощи. Таким образом, профилактические меры были определены как: использование пневмококковой вакцины у детей и взрослых, вакцины против Haemofilus influenzae серотипа b у детей и вакцин против сезонного гриппа. Их эффективность варьирует в зависимости от возраста, дополнительных факторов риска и типа применяемой иммунизации, в то время как их последовательное использование с охватом порога вакцинации населения показало снижение заболеваемости внебольничной пневмонией в педиатрической и взрослой популяции.
Ключевые слова: внебольничная пневмония, первичная специфическая профилактика, иммунизация, вакцина
Introducere
Pneumoniile reprezintá o grupá de afectiuni in-flamatorii acute ale parenchimului pulmonar de origine infectioasá variatá, caracterizate prin alveolitá exsudativá si/sau infiltrat inflamator interstitial, care provoacá condensare pulmonará si manifestári de impregnare infectioasá. Pneumonia comunitará (PC) - extraspitaliceascá, domesticá -, care prin definitie este o patologie contractatá în afara spitalului de un individ imunocompetent, este si astázi una dintre cele mai importante boli ale adultului, constituind o sursá majorá de mortalitate si de costuri, precum si una dintre cele mai frecvente cauze ale prescrierii de antibiotice [1, 2, 3].
Migrarea populatiei, cresterea sperantei de viatá a populatiei generale si, nu în ultimul rând, a persoanelor cu multiple comorbiditáti au determinat modificarea spectrului etiologic al pneumoni-ilor si al manifestárilor clinice. O altá explicatie ar
fi antibioticorezistenta microbianä, care capätä o amploare tot mai mare. Apar noi agenti etiologici ai pneumoniilor, iar implementarea metodelor contemporane de diagnostic a condus la revederea importantei unor patogeni mai „vechi" [4]. Managemente complex al bolii si costurile ridicate ale acestuia evidentiazä necesitatea stringentä de identificare a diverselor metode de preventie a acestei patologii.
Scopul studiului a fost analiza dovezilor dis-ponibile în literatura de specialitate, în concordantä cu datele epidemiologice, în vederea identificärii oportunitätilor de profilaxie a pneumoniei comuni-tare la nivel de asistentä medicalä primarä.
Materiale si metode
ß
Au fost analizate sursele bibliografice din baza de date Pubmed, datele statistice de la Biroul National de Statisticä (BNS) al Republicii Moldova si de la Agentia Nationalä de Sänätate Publicä cu privire la incidenta si prevalenta pneumoniei comunitare, informatiile despre acoperirea vaccinalä a copiilor si a adultilor în Republica Moldova, precum si metodele de profilaxie specifice ale PC la nivel de asistentä medicalä primarä.
Rezultate si discutii
# *
Pneumonia comunitarä determinä o varietate largä de entitäti clinice - de la regresarea rapidä a simptomelor pänä la complicatii severe si decesul pacientilor, în special la persoanele vârstnice si la cele cu comorbiditäti [5]. Cel mai frecvent, pneu-moniile sunt cauzate de bacterii, dar printre cauzele etiologice pot fi si virusurile, fungii sau parazitii. Au fost identificate mai multe microorganisme care pot provoca PC, dar predominä Streptococcus pneumoniae si Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis [6, 7]. Acesti agenti patogeni sunt responsabili de circa 85% din pneumonii [8].
Conform datelor epidemiologice, incidenta anualä a pneumoniei comunitare la populatia adultä a fost raportatä ca fiind de 5-11 la 1000 de locuitori [9]. În Republica Moldova, incidenta PC la adulti se mentine între 40 si 50 de cazuri la 10.000 locuitori pe an, dar cu valori crescute în 2009 si 2011, probabil pe seama pneumoniilor virale din perioadele de epidemii sezoniere, ceea ce va putea fi aplicabil si în anul 2020, marcat de pandemia COVID-19. Cu toate cä anual se efectueazä vaccinarea populatiei adulte din grupurile de risc contra gripei sezoniere, tendinta infectiilor respiratorii acute este una în crestere (figura 1).
Figura 1. Morbiditatea populatiei prin infectii respiratorii acute superioare si gripa, la 100.000 locuitori (BNS) [10]
Conform datelor statistice, incidenta pneumoniilor în populatia generalâ variazâ mult (cu o tendintâ spre majorare) [1, 10]. În pofida accesibilitâtii consul-tului medical, aparitiei noilor tehnologii si preparate antibacteriene, incidenta PC în Republica Moldova nu scade [1]. Conform BNS, în 2018 au fost înregistrate 523,9 cazuri noi de maladii ale aparatului respirator, fatâ de 518,0 în 2017 si 474,9 în 2016 (figura 2), iar PC sunt diagnosticate în fiecare al zecelea caz de boalâ a aparatului respirator (5-15%). În acelasi timp, circa 35% din cazurile de deces din cauza unor asemenea maladii se datoreazâ pneumoniilor [10].
Figura 2. Morbiditatea populatiei prin cazuri noi inre-gistrate de boli ale aparatului respirator [10]
Actualmente se observá cresterea ponderii formelor grave, a cazurilor cu evolutie trenantá, cu resorbtie incompletá a infiltratelor, cu evolutie in pneumofibrozá severá, ceea ce are un impact con-siderabil asupra pacientilor, dar si asupra sistemelor de sánátate. Povara economicá a PC este estimatá la 8,4-10 miliarde dolari in spitalele din SUA si la 10 mi-liarde euro in Europa [11]. Conform rezultatelor pre-zentate de Kosar F. si coaut., costurile pentru pacientii
spitalizati si cei tratati ambulatoriu ráman destul de inalte, constatandu-se subestimarea impactului bolii asupra populatiei adulte tratate ambulatoriu. Autorii inainteazá unele ipoteze de reducere a costurilor prin: acuratetea deciziei de spitalizare, utilizarea antibioticelor conform ghidurilor, imunoprofilaxie la persoanele din grupele de risc, dar toate acestea necesitá studii suplimentare [12].
Politicile de sánátate din Republica Moldova ce tin de pneumoniile comunitare au menirea sá reglementeze actiunile din cadrul sectorului sánátátii orientate spre prevenire, diagnosticare si tratament al persoanelor ce suferá de aceastá maladie. Con-duita pacientilor cu PC se realizeazá la mai multe nivele de prestare a serviciilor medicale. Conform Protocolului clinic national Pneumonia comunitará la adult (PCN-3), acestea includ: asistenta medicalá primará, asistenta medicalá specializatá de ambulatoriu (ftiziopneumolog) si asistenta medicalá spitaliceascá. ín conditii de ambulatoriu vor fi realizate atat activitáti ale medicului de familie, cat si ale medicului-ftiziopulmonolog din asistenta medicalá specializatá de ambulatoriu [13]. La nivelul medicului de familie se realizeazá profilaxia primará, confirma-rea diagnosticului de PC si evaluarea severitátii bolii, deciderea consultului specialistului si/sau spitalizárii si tratamentul la domiciliu - atat nemedicamentos, cat si medicamentos, supravegherea si recuperarea pacientilor in conditii de ambulatoriu.
Conduita cazului in practica medicului de familie va fi influentatá de agentul etiologic al PC. La nivel de comunitate, cea mai frecventá cauzá bacterianá a PC la adult rámane Streptococcus pneumoniae, care poate provoca, de asemenea, meningitá si septicemie, cu evolutie mai gravá la copiii sub varsta de doi ani si la varstnici [7]. Aceastá bacterie este prezentá permanent pe mucoasá in cavitatea bucalá, naza-lá, faringianá, nazofaringianá, reprezentand flora obisnuitá a tractului respirator superior, iar infectia se transmite pe calea aerului in timpul respiratiei, tusei si stránutului prin picáturi exteriorizate de persoana infectatá. Compozitia polizaharidicá a capsulei aces-tei bacterii grampozitive distinge peste 93 de seroti-puri, ceea ce si determiná manifestári eterogene ale bolii [14]. Colonizarea tractului respirator superior deseori survine in copilárie si in mod obligatoriu precedá infectia [15]. Invazia tisulará este declansatá, in general, de inflamatia localá, asa cum are loc in prezenta infectiilor virale, si poate fi prevenitá atunci cand sunt prezenti anticorpi anticapsulari specifici serotipului cu capacitate opsonofagocitará [16].
Infectia pneumococicá este clasificatá in invazi-vá si neinvazivá. Infectia neinvazivá se referá la siturile
nesterile, precum sinusurile, urechea medie, si PC nebacteremicá. Este de mentionat ca pneumococii cauzeazá aproximativ fiecare al patrulea caz de PC la adulti [14]. Boala pneumococicá invazivá este confir-matá prin izolarea S. pneumoniae intr-un mediu care in mod obisnuit este steril, asa ca sangele si lichidul cerebrospinal. Conform datelor epidemiologice, incidenta formelor invazive variazá considerabil; astfel, circa 38% din acestea survin la copiii de paná la doi ani si 54% - la adultii >50 de ani [17].
Conform datelor din literatura de specialitate, una dintre cele mai eficiente metode de preventie a PC cauzate de S. pneumoniae este vaccinarea. ín Republica Moldova, vaccinarea antipneumococicá s-a inceput in 2013, fiind prevázutá in Programul national de imunizári pentru anii 2011-2015, aprobat prin Hotárarea Guvernului nr. 1192 din 23 decem-brie 2010. Acest vaccin a fost administrat copiilor in primul an de viatá (sugari) la varstele de 2, 4 si 6 luni. ín programul de vaccinári este utilizat vaccinul pneumococic polizaharidic conjugat cu 13 serotipuri de S. pneumoniae. ín conformitate cu Programul national de imunizári pentru anii 2016-2020 (aprobat prin Hotárarea Guvernului nr. 1113 din 06.10.2016), vaccinarea antipneumococicá este planificatá la varstele de 2, 4 si 12 luni. Conform evidentelor, pe langá efectele pozitive de reducere a incidentei si a complicatiilor la copii, se estimeazá si o micsorare indirectá a morbiditátii in randul adultilor, prin diminuarea circulárii agentilor patogeni si a infec-tárii adultilor de la copii [18]. Vaccinarea obligatorie contra infectiei pneumococice a categoriilor cu risc sporit din randul adultilor nu este prevázutá in calen-darul imunizárilor si nu este disponibilá in Republica Moldova, desi e recomandatá de PCN-3 Pneumonia comunitará la adult [13].
ín populatia generalá, vaccinurile pneumo-cocice polizaharidice (PPV) scad incidenta bolii pneumococice invazive, in timp ce impactul asupra prevenirii bolilor pneumococice neinvazive este mai putin clar. ín comparatie cu PPV, vaccinurile pneumococice conjugate (PCV) provoacá un ráspuns imun mai mare, de duratá mai lungá. Centrul de Control al Bolilor din SUA recomandá adultilor, inclusiv celor de peste 65 de ani, vaccinarea cu 23 de serotipuri (PPSV23), iar pentru persoanele cu probleme ale sistemului imunitar, cu implant cohlear, sau dacá nu au primit niciodatá o dozá de vaccin antipneumo-cocic, vaccinarea ar trebui sá debuteze cu vaccinul polizaharidic cu 13 serotipuri (PCV13), ulterior cu ad-ministrarea unei doze de PPSV23 la distantá de un an [19]. Pentru adultii imunocompromisi (de exemplu, cu infectie HIV, cancer, boalá renalá cronicá, splen-ectomie) este recomandatá administrarea PCV13,
urmatä de PPSV23 dupä cel putin opt säptämäni [20], iar pacientilor care au fost anterior imunizati cu PPSV23, li se recomandä administrarea unei doze de vaccin PCV13 la cel putin un an dupä doza pre-cedentä de PPSV23. O a doua dozä de PPSV23 este recomandatä dupä cinci ani de la doza precedentä la persoanele din categoria de värstä 19-64 de ani. Pacientii cu afectiuni ale sistemului imun, precum artrita reumatoidä, lupusul eritematos sistemic, alcoolismul cronic, pot sä nu dezvolte anticorpi la vaccinul pneumococic si rämän a fi a susceptibili la PC pneumococicä [21].
Vaccinarea cu PCV13 stimuleazä räspunsurile bune la anticorpi, precum si imunitatea mucoasei, si suprimä colonizarea. Inclusiv, determinä un räspuns dependent de celulele T în ceea ce priveste afinita-tea, maturizarea anticorpilor cu expunere repetatä, inducerea memoriei imunologice si imunitatea de lungä duratä [16]. Vaccinul PCV13 a demonstrat toate aceste caracteristici la copii, iar eficacitatea la adulti este în prezent evaluatä. Astfel, vaccinul anti-pneumococic reduce incidenta PC prin pneumococ, numärul de spitalizäri si mortalitatea la persoanele cu factori de risc pentru evolutia severä a bolii - vârst-nicii cu boli asociate.
O altä modalitate de a reduce povara pneu-moniei comunitare este vaccinarea antigripalä, de asemenea recomandatä ca metodä de profilaxie primarä a PC, dar nu se regäseste în calendarul vacci-närilor obligatorii. În Republica Moldova, vaccinarea populatiei adulte împotriva gripei sezoniere este efectuatä categoriilor cu risc sporit de nmbolnävire, în functie de situatia epidemiologicä. Conform rezul-tatelor prezentate de Talbot H.K. si coaut., vaccinarea populatiei adulte cu vaccin trivalent are o eficacitate de 71,4% (95% CI, 17,1-94,9%) în prevenirea spita-lizärilor asociate gripei la adultii cu vârsta de peste 50 de ani [22]. Vaccinarea antigripalä pare sä reducä, de asemenea, si evenimentele cardiovasculare acute asociate infectiei gripale [23]. Acestea sunt determinate de diverse mecanisme patogenetice, în principal de sindromul inflamator acut, care poate precipita ruptura pläcii aterosclerotice, declansând cascada de coagulare [24]. Rezultatele unei metaanalize asupra acestui subiect au confirmat cä utilizarea vaccinului antigripal este asociatä cu un risc mai mic de eveni-mente cardiovasculare acute [25]. Astfel, vaccinarea antigripalä a redus evenimentele cardiovasculare majore la pacientii cu sindrom coronarian acut, de aceea aceasta ar trebui recomandatä si cu scop de preventie secundarä la aceastä grupä de pacienti.
Serotipul b (Hib) Haemophilus influenzae mmâ-ne o cauzä frecventä a PC, în special în copiläria tim-
purie. Utilizarea pe scarä largä a vaccinurilor conjugate Hib a condus la o scädere esentialä a incidentei bolii Hib invazive la copii. Astfel, în 2016, în Republica Moldova au fost raportate 3 cazuri (0,07%000) de forme invazive ale infectiei cu Hib la copii cu vârsta sub 6 ani [26]. Haemophilus influenzae sunt bacterii gramnegative ce colonizeazä în mod obisnuit si infecteazä tractul respirator uman, ele fiind divizate în tulpini encapsulate si forme fárá capsuló. Printre tulpinile încapsulate, serotipul b este cel mai virulent. Susele färä capsulä tind sä fie mai putin virulente decât Hib si cel mai frecvent provoacä infectii de-a lungul mucoasei respiratorii, inclusiv otitä medie, rinosinuzitä acutä, bronsitä acutä, exacerbäri acute ale bolii pulmonare obstructive cronice si pneumonie [27]. Vaccinarea Hib este recomandatä, conform calendarului de imunizäri, copiilor în primul an de viatä respectiv la 2, 4 si 6 luni. Centrul de Control al Bolilor din SUA relateazä cä copii mai mari si adultii nu necesitä vaccinare Hib, totodatä mentioneazä cä vaccinarea printre adulti este necesarä persoanelor cu anumite afectiuni medicale (de exemplu, asplenie, stäri de imunodeficientä, transplant de celule stem) [19]. Datele despre rolul vaccinärii Hib în profilaxia PC la adult râmân controversate si problema necesitä studiere ulterioarä.
Pneumonia comunitarä rômâne o cauzä comunä de morbiditate si mortalitate. De obicei, organismul cauzal nu este identificat si tratamen-tul râmâne empiric. Desi studiile epidemiologice confirmä prevalenta Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza si Moraxella catarrhalis, apar noi date care schimbä viziunea specialistilor despre ceea ce cauzeazä PC, în special despre rolul agentilor patogeni virali sau asocierea mai multor asemenea agenti. Tratamentul optim râmâne un subiect de dezbatere, în special la pacientii cu forme grave si/ sau comorbiditäti, iar programele de profilaxie nu îsi pierd actualitatea. Astfel, preventia primarä specificä prin vaccinarea atât a copiilor, cât si a populatiei adulte, constituie o oportunitate cost-eficientä, care trebuie aplicatä si în Republica Moldova. Controlul bolilor prevenibile prin vaccinäri, ca obiectiv al Pro-gramului national de imunizäri, prevede reducerea/ eliminarea prin vaccinäri a morbiditätii provocate de infectiile prevenibile, ca rezultat al asigurärii unei cuprinderi înalte (peste 95%) cu vaccinäri a grupelor-tintä de populatie. Conform datelor disponibile pentru 2016, acoperirea cu imunizare antipneumococicä în Republica Moldova a constituit 76,7% pentru populatia pediatricä [26], ceea ce este insuficient, dar reprezintä un prim pas în reducerea incidentei PC si a formelor complicate ale acesteia. Acoperirea cu vaccin antigripal variazä, pentru cä este adminis-
trat de cätre asistenta medicalä primarä populatiei cu risc sporit - cifre care variazä în functie de anul de raportare si nu includ datele despre vaccinare în institutiile private.
Concluzii
Pneumonia comunitarä reprezintä a mare po-varä medico-socialä la nivel mondial. Managementul complex al bolii necesitä implicarea multiplelor resurse si costuri la nivel individual si la nivel de sistem, de aceea oportunitatea profilaxiei primare a bolii este indiscutabilä. În acest context, pot fi aplicate vaccinurile antipneumococice, anti-Hemofilus infleuenza, cu examinarea posibilitätii utilizärii lor inclusiv la adult. De asemenea, trebuie efectuatä o acoperire mai mare cu vaccin antigripal, în vederea reducerii formelor complicate sau a aparitiei bolii la pacientii din grupele de risc.
Bibliografie
1. Brocovschi V., Botnaru V., Rusu D. s.a. Factorii care influenteazä managementul pneumoniilor comuni-tare. In: Sánátate Publicó, Economie si Management în Medicinó. 2015, nr. 2(59), pp. 86-91.'
2. Cilloniz C., et al. Community-acquired pneumonia in outpatients: etiology and outcomes. In: Eur. Respir. J.
2012, nr. 40, pp. 931-938.
3. Miyashita N., et al. Community-acquired pneumonia in Japan: a prospective ambulatory and hospitalized patient study. In: Journal of Medical Microbiology. 2005, nr. 54, pp. 395-400.
4. Mandell L.A., et al. Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. In: Clin. Infect. Dis. 2003, nr. 37, pp. 1405-1433.
5. Brar N.K., Niederman M.S. Management of community-acquired pneumonia: a review and update. In: Ther. Adv. Respir. Dis. 2011, vol. 5(1), pp. 61-78.
6. Gadsby N.J., et al. Comprehensive molecular testing for respiratory pathogens in community-acquired pneumonia. In: Clin. Infect. Dis. 2016, vol. 62(7), pp. 817-823.
7. Jain S., et al. Community acquired pneumonia requiring hospitalization among U.S. Adults. In: N. Engl. J. Med. 2015, vol. 373(5), pp. 415-427.
8. Howard L.S., et al. Microbiological profile of community-acquired pneumonia in adults over the last 20 years. In: J. Infect. 2005, vol. 50(2), pp. 107-113.
9. Broulette J., et al. The Incidence Rate and Economic Burden of Community-Acquired Pneumonia in a Working-Age Population. In: Am. Health Drug Benefits.
2013, vol. 6(8), pp. 494-503.
10. Biroul National de Statisticä al Republicii Moldova. www.statistica.md
11. Mertz D., Johnstone J. Modern management of community-acquired pneumonia: Is it cost-effective and are outcomes acceptable? In: Curr. Infect. Dis. Rep. 2011, vol. 13(3), pp. 269-277.
12. Korsar F., et al. Burden of community-acquired pneumonia in adults over 18 y of age. In: Human Vaccines & Immunotherapeutics. 2017, vol. 13(7), pp. 1673-1680.
13. Protocol Clinic National. Pneumonia comunitarâ la adult. Chisinau, 2014.
14. Drijkoningen J.J., Rohde G.G. Pneumococcal infection in adults: burden of disease. In: Clin. Microbiol. Infect. 2014, vol. 20(5), pp. 45-51.
15. Bogaert D., De Groot R., Hermans P.W. Streptococcus pneumoniae colonization: the key to pneumococcal disease. In: Lancet Infect. Dis. 2004, nr. 4, pp. 144-154.
16. Aliberti S., Mantero M., Mirsaeidi M., et al. The role of vaccination in preventing pneumococcal disease in adults. In: Clin. Microbiol. Infect. 2014, vol. 20(5), pp. 52-58.
17. Verhaegen J., et al. Epidemiology and outcome of invasive pneumococcal disease among adults in Belgium, 2009-2011. In: EuroSurveill. 2014, nr. 19, pp. 14-22.
18. Bonten M.J., et al. Polysaccharide conjugate vaccine against pneumococcal pneumonia in adults. In: N. Engl. J. Med. 2015, vol. 372(12), pp. 1114-1125.
19. Center for Disease Control and Prevention. Recommended Vaccines by Age. Disponibil pe: https://www. cdc.gov/vaccines/vpd/vaccines-age.html
20. Kim D.K., et al. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), ACIP Adult Immunization Work Group. Advisory Committee on Immunization Practices Recommended Immunization Schedule for Adults Aged 19 Years or Older - United States, 2016. In: Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2016, vol. 65(4), pp. 88-90.
21. Kobayashi M., et al. Intervals between PCV13 and PPSV23 Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). In: Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2015, vol. 64(34), pp. 944947.
22. Talbot H.K., et al. Effectiveness of influenza vaccine for preventing laboratory-confirmed influenza hospitalizations in adults, 2011-2012 influenza season. In: Clin. Infect. Dis. 2013, vol. 56(12), pp. 1774-1777.
23. Phrommintikul A., et al. Influenza vaccination reduces cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome. In: Eur. Heart J. 2011, vol. 32(14), pp. 17301735.
24. Madjid M., et al. Influenza and cardiovascular disease: is there a causal relationship? In: Tex. Heart Inst. J. 2004, nr. 31, pp. 4-13.
25. Udell J.A., et al. Association between influenza vaccination and cardiovascular outcomes in high-risk patients: a meta-analysis. I n: JAMA. 2013, vol. 310(16), pp. 1711-1720.
26. Supravegherea si controlul bolilor prevenibile prin vaccinari în Republica Moldova, anul 2016. Disponibil pe: https://ansp.md/wp-content/uploads/2017/08/ Supravegherea-si-controlul-BP-prin-Vaccinari-in-RM-2016.pdf
27. St. Geme J.W., Takala A., Esko E., Falkow S. Evidence for capsule gene sequences among pharyngeal isolates of nontypeable Haemophilus influenzae. In: J. Infect. Dis. 1994, nr. 169, p. 337.
Virginia Salaru, conferentiar universitar, IP USMF Nicolae Testemitanu, tel.: 069721205,
e-mail: virginia.salaru@usmf.md
