CC BY
2512, HâicâMOTO K\ ИК спектры и спектры KP неорганических и координационных соединений, М.: Мир. 200 h 536 с.
13, Химия псеадогалогенилов/Пол ред. A.M. Голуба» X. Кё-яера, В.В. Скопешах Киев: Вища школа. 198L 360 с.
14. Гарновский АД- и др. Жестко-мягкис взаимодействия к координационной химии. Росток н/Д: Изл-во Ростовск. ун-та. 1986. 272 с.
15. Gordon DJ,, Smith D.F, //Spectrochim. acta. 1074. V. A30. N7. P.I953-I955.
Кафедра химии и технологии неорганических веществ
УДК 547,057-7/,8
АЛ. Ильин, В.З. Парчи некий, Ю. И. Перегудова^ А. С Трифиленков, Д В. Кравченко, ICB* Балакищ М.В* Лосева, М.В* Дорогое, A.B. Иващеико
СИНТЕЗ НОВЫХ К АРБ А МОИ Л ЗАМЕЩЕННЫХ ИЗОИНДОЛОВ И БЕН30[/П11,410КСАЗЕПИН0В С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МОДИФИЦИРОВАННОЙ
РЕАКЦИИ УГИ
(Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д.Ушинского, Исследовательский институт химического разнообразия, г\ Химки, Московской обл.)
Описан эффективный метод синтеза новых карбамо ил заме щ с иных производных нзоиндола и бепзои][1л4}оксазепина с использованием модифицированной конденсации Уги. Отличительной особенностью этого синтетического подхода является применение бифункциональных реагентов в классической четырехколгпопентпой конденсации. При помощи разработанных схем синтеза оказалось возможным получение больших комбинаторных рядов соединений, содержащих малоисследованные центральные гетероциклические фрагменты* Обсуждаются области использования разработанных подходовf а также присущие им ограничения.
Различные производные оксоизоиндоли-нов и З-оксо-1,4-окса.зепинов обладают широким спектром физиологической активности, Например, А^гетероарилзамещенные З-оксоизоиндолин-1-карбоксамиды являются частичными антагонистами ГАМК(А) рецепторов [1,2] и обладают нейролептическими свойствами [3], УУ-алкил(арил) замещенные 1-оксоизоиндояины описаны в качестве эффективных ингибиторов секреции аполи-попротеина Б (АроВ) [4], микросомального триг-лицерид-трансферного белка (МТТР) [4] и фактора некроза опухолей (Т№-а1р]1а) [5]. Различные 1,3-оксоиндолины являются ингибиторами фос-фодиэстераз IV и V [6-8], а также перспективными антимикробными агентами [9].
Среди большого количества физиологически активных 1,4-оксазепмнов наибольший интерес представляют их арил(гетероарил^конденсированные аналоги. Так, бензо[£][1,4]-оксазепины являются эффективными ингибиторами протеаз [10], антагонистами аминергических рецепторов, связанных с С-белками (ОРСЯ) [11], антагонистами интегрина [12], ингибиторами сквален-сиитазы
[13] и обратной транекриптазы [14]. В частности, производные 2,3-Дигидро-5Я-бензо[^][ 1,4]окса-зепмн-4-оиа являются эффективными ингибиторами ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) [10], который играет ключевую роль в современных подходах к лекарственной терапии гипертонии, сердечных заболеваний и диабета [15]. Пиридо-114-оксазепиноны представляют перспективный класс соединений, обладающих Н| антигистаминной активностью и успешно используются для лечения некоторых аллергических кожных заболеваний [16,17]. Кроме того, многие арил(гетероарил)-конденсированные 1,4-оксазепи-ноны являются перспективными агентами для лекарственной терапии ВИЧ-1 инфекции [18].
Приведенные многочисленные примеры являются убедительным свидетельством перспективности разработки эффективных синтетических подходов к новым разнообразным производным указанных гетероциклических систем. Развивая синтетическое направление, представленное в серии наших недавних работ, в настоящей статье мы описываем очередные примеры успешного при-
менения модифицированной реакции Уги, связанной с использованием бифункциональных реак-тантов, для синтеза двух больших серий новых карбамоилзамещенных производных изоиндола и беиз[/][1,4]оксазепина (рис. 1).
о
ос?-
^о
R'
\
НИ
R'
HN
R3-
R1
со-
о
и
Рис. L Структуры, синтезированные в настоящей работе Fig. I .Siruciures synthesized by the authors of the work,
В современной органической и медицинской химии значительный интерес вызывают синтетические превращения, позволяющие в ходе единичного синтетического эксперимента получать сложные структуры из простых исходных реагентов. Классическим примером является реакция Уги [19-21], позволяющая получать разнообразные соединения пептидомиметического типа в результате конденсации четырех различных реагентов амина, альдегида, карбоновой кислоты и изонитрила. Важнейшей особенностью таких многокомпонентных реакций является высокое потенциальное разнообразие продуктов. Возможность варьирования заместителей вокруг центрального фрагмента содействует эффективной оптимизации первичных активных соединений, что позволяет успешно применять этот синтетический метод в химико-фармацевтической индустрии, на стадии синтеза и биологических испытаний новых соединений,
В литературе известно множество примеров успешного применения реакции Уги для сии« теза гетероциклических соединений. Одной из важных модификаций классической конденсации Уги явилось использование в ней бифункциональных реагентов, например, кето- или альдеги-докислот [22-25]. В частности, сообщалось о синтезе jV-замещенных 2-метил-5-оксопирролидин-2-карбоксамидов с использованием в качестве исходных реагентов 2-формилбензойной кислоты, а также соответствующих первичных аминов и изо-нитрилов [23]. В настоящей работе мы применили сходный подход для синтеза больших рядов соединений.
Как известно, ключевыми компонентами в конденсации Уги являются изонитрилы. Описано несколько методов синтеза изонитрилов путем дегидратации соответствующих формамидов различными реагентами [26], такими как хлорид хлордиметилформиминия [27], хлорокись фосфора [28], фосген [29] или дифосген [30], DABCO [31], хлортионоформиат [32], полимерсвязанные
сульфонилхлориды [33] и цианурхлорид [34]. Следует отметить, что все эти методы в той или иной степени ограничивают возможность синтеза изонитрилов, содержащих в своей структуре различные функциональные группы, В настоящей работе мы использовали метод, впервые описанный в работе [2В] (схема 1). На первом этапе взаимодействие серии различных первичных аминов 1а-у с этилформиатом 2 привело к соответствующим формамидам За-у, Последние затем обрабатывали хлорокисыо фосфора в среде пиридина, получая с хорошими выходами изонитрилы 4а-у.
R'-NH^ + Ji^
(3)
1а-у
Н "OEt 2
Н
Я
т
■ R'-NC i-y 67-72%
fa) Дг 2 ч
¿6) РОСЦ, Д5 20-30 мин
а; R-4-Мй в: П'1
б: а=2>дя-Ме г: 2
д: п-3 е; п«4
О
ж; R=2-Me к
з: Г^ЗД-ди-Ме и: Я=3>5-ди-Ме
г^ У
(
HjC
л
сн,
и
и
о о
JL- О. ОС
N
п: R=H й
р: R-3,4-ди-О Me
Схема 1т Синтез и структуры изонитрилов 4а-у, использованных в настоящей работе
Далее мы обнаружили, что взаимодействие зквимолярных количеств изонитрила 4а-у, амина 5(1-53} и 2-формилбензойной кислоты 6 в присутствии каталитических количеств хлорной кислоты в среде метанола приводит к соответствующим дизамещенньщ 3-оксоизоиндолин-1 -карбоксамидам 7{1-298} (схема 2). Контроль реакции проводили при помощи ТСХ. Репрезентативные примеры соединений из библиотеки 7/7-298} представлены в табл. 1. Время полной конверсии исходных реагентов может весьма существенно изменяться в зависимости от строения аминов Кг-ЫН2> Так? ароматические и гетероаромати-ческие амины в обоих описанных типах конденсаций реагируют медленнее, чем алифатические амины. Вероятными причинами являются их пониженная нуклеофильность, а также стерическая затрудненность соответствующих целевых продуктов. В качестве изонитрияьного компонента в этой реакции могут быть использованы самые разнообразные соединения, в том числе обладающие объемистыми К1-заместителями, такими как циклооктил и циклогептил (рис, 1), Однако определенным ограничением является малая синтетическая и коммерческая доступность различных изонитрилов, а также отмеченные выше проблемы, связанные с их синтезом.
R1-€N + R*-NH2 +
4a-у 5f?-53?
Me OH
25 °C, 48-56 ч
35-68% о H
Схема 2, Синтез ЗчжсоизоиндолинП-карбоксамидов
7/7-ЭД
Таблица L
Структура и выход репрезентативных 3-оксоизоиндолин-1-карбоксамидов 7{1-298}, синтезированных в настоящей работе Table 1. Structure and the yield of 3~o%oisoindoline-1-carboxamides 7(1-298) synthesized by the authors of
№ Rf R1 Выход, %
1 2 3 4
1(1} •Л} 55
1(2} ^...........^ ^—F 52
1(3} НХ сн* 3 \_/ 3 J * Нзс сн3 68
1(4} ■о 64
1(5} 65
1(6} сн3 --f~CH3 сн3 49
1(7} ■43 CI 51
7 {8} -о сн3 60
1(9} -о \---- ^^ 40
1{10} -о 66
1{П} сн3 54
1(12} сн. гЧ Вг ОМе 39
1{Щ сн3 OEt 44
1(14} ■о -< 62
1(15} сн3 "*хх> 49
1{Щ о •^о-сн, 'ХЪО 35
1{17} Ч^О о 52
1(18} МеО ^Ч!} 50
1(19} * СН2 47
1(20} '"О , сн сн3 62
Для осуществления другого типа конденсации Уги мы вначале синтезировали бифункциональные реагенты 10 и 13а-в (схема 3). Для этого на первом этапе соответствующие производные 2-формилфенола 8 и 11а-в алкилировали этиловым эфиром бромуксусной кислоты в присутствии карбоната и иодида калия в среде ДМФА. Полученные в результате эфиры 9 и 12а-в подвергали мягкому щелочному гидролизу в среде этанола, с высоким выходом приводящему к целевым альдегид окис лотам 10 и 13а-в.
(а)
(а)
S- 9: R=Et
^10: R-Ht 93% О
<Г:
11а-в
a; R^H 6. R3-6-OMe в: R^4-8r
О.
C12a-»:R-£t О 13а-в: R=H, 90-95%
{а) ДМФА, этялбромаметат, K2C03t Ki, 50-Й) "С, 1 ч {6)EtOHlKOH,SOflC
Схема 3> Синтез бифункциональных реагентов 10, 13а-в
Полученные бифункциональные реагенты были использованы для синтеза соответствующих больших серий ^замещенных-1?4-оксазепин-5-карбоксамидов 14{1-294} и 15{1-842} (схема 4), по аналогии с методом, описанным в работе [35]. Для этого метанольный раствор соответствующей алъ-дегидокислоты 10 или 13а-в кипятили с амином 5/7-53/ и изонитрилом 4в,н в течение 18 ч. В ряде случаев целевые продукты удавалось выделить из
реакционной массы путем добавления некоторого количества воды с последующей фильтрацией полученного осадка и его перекристаллизацией. Однако в наиболее общем случае для выделения чистого продукта требовались водная обработка реакционной массы, экстракция подходящим органическим растворителем и последующее хромато-графическое разделение на колонке с скликаге-лем. В результате этих процедур в исследованных нами случаях нам удалось выделить целевые продукты с выходом 40-75 %* Структура и выходы репрезентативных соединений из библиотек 14/7-294} и \5{1-842} представлены в табл. 2,
R1-NC 4а,н R^NH2 5 {1-53}
ОН ШОИ, 18 h
40-60%
R1 \
NH
О^/
F^-NC 4в*н R2-NH25ff-53;
ОН л. МеОН, 18 h
R4
<х>
45-75%
Схема 4. Синтез 1,4-океазепйн-5-кар6оксамидов
\4{1-294} и 15{1-842}
В оптимизированных условиях для проведения данного типа конденсации (кипячение эк-вимолярных количеств исходных реактантов в среде метанола) время полной конверсии исходных продуктов практически не зависит от структур исходных реагентов. Как следует из примеров, приведенных в таблице 2, в этой реакции могут быть использованы разнообразные соединения, в том числе содержащие алифатические, ароматические и гетероароматические группы, атомы галогенов, простые и сложные эфиры (включая тио-эфиры), ароматические и алифатические аминогруппы, кетогруппы и ряд других.
Таблица 2.
Структура и выход репрезентативных î,4-оксазепйн-5-карбокеамидов 14{1-294} и \5{1-842}> синтезированных в настоящей работе Table 2,Structure and the yîeid of l,4-oxazepin-5-carboxamides 14{1-294} и 15{1-842} synthesized hy the
R1 R2 Выход, %
Î 2 3 4 5
14(1} тс - 48
14{2} ■о —ос:: - 54
Ы{3} -о - 58
î m ■с - 46
Н/5/ •с - 57
14/6/ сн3 xxxr0* - 51
14/7/ сн3 н3с^ « 42
ЩЩ ОН, --- s сн3 - 54
14/9/ сн3 - 40
14{10} сн3 k СН3 - 58
15/// •-С Br •о H 45
15/2/ £ ^ СН3 H 75
15 {3} н,с н:,с 6-ОМе 51
15(4} -о S-CH, 4-Вг 53
15/5/ •-с то 6-ОМе 59
15/6/ сн3 H 44
15/7/ сн3 -Ou 4-Вг 55
15 {8} сн3 H 51
15 {9} сн, F *— 4-Вг 53
15 {10} СН3 ^........N ^ \_/ СН3 H 72
В спектрах *Н ЯМР 1?4-оксазелин-5-карбоксамидов 14{1-294} и 15{1-842} наблюдается ряд характерных сигналов, которые могут быть использованы для идентификации этого типа соединений. В частности, в спектре присутствует
характерный синглет атома водорода в положении 5 оксазепинона в интервале 4,89-5,65 м.д.; сигналы атомов водорода метиленовой группы в положении 2 цикла в виде АВ-системы с химическими сдвигами в диапазоне 4,89-5,05 и 4,22-4,63 м.д. и константой спин-спинового взаимодействия У = = 15,1-16,0 Гц.
Существенной особенностью разработанных экспериментальных процедур является их совместимость с высокопроизводительными схемами параллельного комбинаторного синтеза в растворе, что убедительно показано в настоящей работе на примере синтеза больших комбинаторных рядов соединений (в сумме более 1400 структур). Подобные процедуры являются незаменимыми в процессе поиска и оптимизации новых физиологически активных соединений в современной химико-фармацевтической индустрии.
Синтезированные соединения представляют собой новые примеры циклических пепти-домиметиков с ограниченной конформационной подвижностью, вызывающих повышенный интерес исследователей в качестве перспективных фармацевтических агентов [36,37]. В настоящее время описанные в этой работе соединения проходят биологические испытания на активность по отношению к ряду фармакологически значимых биомишеней киназной и протеазной групп.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Первичные амины R'NH2 1а-у и 5 {1-53}, альдегидокисдота 6, альдегидофенолы 8 и 11 а в, этилбромацетат и пиридин - реактивы фирмы "Acras" и "ChemDiv". Все остальные реактивы и растворители - отечественного производства марки "ч".
Спектры 'Н ЯМР 5%-ных растворов соединений в ДМСО-г4+СС14 с внутренним стандартом ТМС записаны при температуре 27 °С на приборе "Varian-400" в Исследовательском институте химического разнообразия, г. Химки, Московской обл.
Методика получения изо нитрил о в 4а-у.
Этилформиат 2 (266 мл, 3,52 мол) медленно добавляют к амину 1а-у (4 мол) при охлаждении на ледяной бане. После прекращения экзотермической реакции реакционную смесь кипятят в течение 2 ч. ЛГ-замещенные формамиды За-у получают путем перегонки из реакционной массы на колонке Вигро (длина 25 см).
К раствору соответствующего формамида За-у (1 мол) в 500 мл пиридина и 300 мл петро-лейного эфира (т. кип. 40-60 °С) добавляют при охлаждении в течение 30-40 мин 150 мл (0,6 мол) РОС13. Раствор нагревают до кипения и перемешивают в течение 20-30 мин, затем охлаждают до
0-5 °С. Далее при интенсивном перемешивании и охлаждении медленно прибавляют холодную воду (800 мл) до полного растворения всех осадков в реакционной массе. Органический слой отделяют, а полученный водный слой экстрагируют петро-лейным эфиром (3x60 мл). Объединенные органические слои промывают водой (3x100 мл) и высушивают над М§304 (20 г). Петролейный эфир удаляют путем упаривания в вакууме водоструйного насоса при 30-40 °С, Остаток перегоняют на колонке Вигро (длина 40 см), получая соответствующие изонитрилы 4а-у в виде жидкостей с резким запахом (выход 67-72 %),
Общая методика синтеза 3-оксоизоин-долин-1-карбоксамидов 1{1-298). К раствору изонитрила 4а-у (3 ммол), первичного амина 5/7-53} (3 ммол) и 2-формилбензойной кислоты 6(3,1 ммол) в сухом метаноле (20 мл) добавляют 1 каплю 70 %-ной НСЮ4 и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 48-56 ч. Реакционную массу выливают в 30 мл холодной воды и экстрагируют дихлорметаном (3x20 мл). Органический слой промывают холодной водой (10 мл), 2 %-ным раствором Ка2С03 (10 мл) и 2 %-ным раствором соляной кислоты (10 мл). Растворитель упаривают в вакууме, полученный остаток растирают с эфиром (15-20 мл). Образующийся осадок отфильтровывают и л ере кри стал л изовы -вают из метанола, получая соответствующие 3-оксоизоиндолин-1-карбоксамиды 1(1-298} с выходом 35-68 %.
Аналитические данные для репрезентативных соединений:
7/3/. Спектр ЯМР !Н, 5, мд (У, Гц): 0,87 (т, У = 6,8 Гц, ЗН, СН3), 0,87 (д, У = 7,2 Гц, ЗН, СН3), 0,94 (д, У = 7,2 Гц, 6Н, 2СН3), 0,55-2,0 (м, ЮН, 2СН+4СН2), 3,2-3,6 (м, 1Н, СН), 3,8-4,22 (м, 1Н, СН), 4,96-5,15 (к, У = 12,5 Гц, 1Н, СН), 7,33-7,9 (м, 4Н, АгН), 8,15 (уш. с, 1Н, ЫН).
1{Щ. Спектр ЯМР 'Н, 5, мд (У, Гц): 0,91 (с, ЗН, СН3), 0,99 (с, ЗН, СН3), 1,1-1,61 (м, 8Н, 2СН+ЗСН2), 1,33 (т, У = 7,8 Гц, ЗН, СН3), 1,36 (т, У = 7,8 Гц, ЗН, СН3), 2,2-2,4 (м, 2Н, СН2), 2,56 (к, У = 7,8 Гц, 2Н, СН2), 2,7-2,9 (м, 2Н, СН2), 3,0 (к, У = 7,8 Гц, 2Н, СН2), 3,2 (к, У = 7,8 Гц, 1Н, СН2), 3,8-4,2 (м, 4Н, 2СН2), 4,81 (с, Ш, СН), 6,7 (с, 1Н, АгН), 6,75 (д, У = 7,6 Гц, 2Н, АгН), 7,36-7,52 (м, ЗН, АгН), 7,67 (д, У = 7,8 Гц, 1Н, АгН), 8,1 (уш. с, 1Н, ЫН).
1(14}. Спектр ЯМР !Н, б, мд (У, Гц): 0,6-0,9 (м, 4Н, 2СН2), 1,1-1,9 (м, ЮН, 5СН2), 2,71 (уш. к, У = 6,8 Гц, 1Н, СН), 3,57 (уш. к, У = 6,8 Гц, 1Н, СН), 4,93 (с, Ш, СН), 7,4-7,51 (м, ЗН, АгН), 7,6 (д, 3-7,6 Гц, Ш, АгН), 8,15 (д, У = 8,1 Гц, Ш, ЫН).
7{17}. Спектр ЯМР 'Н, 5, мд (У, Гц): 2,75 (т, У = 7,6 Гц, 2Н, СН2), 3,25-3,5 (м, 2Н, СН2), 4,0
(д, /= 12,5 Гц, 1Н, СН2), 4,8 (с, 1Н, СН), 5,16 (д, 3 = 12,5 Гц, 1Н, СН2), 6,16 (д, 7= 7,2 Гц, 1Н, АгН), 6,28 (д, 7,2 Гц, Ш, АгН), 7,05-7,2 (м, 5Н, АгН), 7,35-7,5 (м, 4Н, АгН), 7,72 (д, 7 = 7,8 Гц, Ш, АгН), 8,23 (т, 7=6,4 Гц, Ш, ОТ).
1(18}. Спектр ЯМР 'Н, мд (3, Гц): 2,77 7,6 Гц, 2Н, СН2), 3,22-3,51 (м, 2Н, СН2), 4,21 (д, ./ = 12,4 Гц, 1Н, СН2), 4,77 (с, 1Н, СН), 5,12 (д, 3 = 12,4 Гц, Ш, СН2), 6,75-6,9 (м, 2Н, АгН), 7,08-7,22 (м, 7Н, АгН), 7,4-7,5 (м, ЗН, АгН), 7,7 (д, 3 =
7.6 Гц, 1Н, АгН), 8,16 (т, У= 6,2 Гц, 1Н, ЫН).
1(18}. Спектр ЯМР !Н, 5, мд (3, Гц): 0,9 (с, ЗН, СНз), 0,95 (с, ЗН, СНз), 1,4-1,66 (м, ЗН, СН+СН2), 2,9-3,1 (м, 1Н, СН2), 3,9-4,1 (м, Ш, СН2), 4,3 (т, 3 = 6,4 Гц, 2Н, СН2), 5,07 (с, Ш, СН), 7,26 (т, 3 — 7,6 Гц, Ш, АгН), 7,4-7,52 (м, 4Н, АгН),
7.7 (д, /= 7,8 Гц, 1Н, АгН), 8,35 (с, 1Н, АгН), 8, 39 (д, 3= 7,8 Гц, Ш, АгН), 8,66-8,8 (уш. с, Ш, 1ЯН).
Общая методика синтеза |(1-формил-2-нафтил)окси]кислоты 10 и (2-формилфенокси)-кислот 13а-в. К раствору альдегидокислоты 8 или 11а-в (20 г, 0,1 мол) в 50 мл осушенного ДМФА добавляют 21 г карбоната калия и 3,3 г иодида калия. К полученной смеси приливают 11,6 мл этилбромацетата и перемешивают реакционную массу при 50-60 °С в течение 1 ч, Затем выливают охлажденную реакционную смесь в 250 мл воды, экстрагируют хлороформом (2x100 мл), органические экстракты сушат над Ыа2304 и упаривают, Выходы соответствующих этилатов 9 и 12а-в составляют 90-93 %.
К раствору 9 или 12а-в (0,1 мол) в 150 мл этанола приливают водный раствор КОН (7 г, 20 мл НоО). Реакционную массу кипятят при перемешивании в течение 1 ч, растворитель упаривают наполовину, добавляют 100 мл холодной воды и соляной кислоты до рН = 3. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат над М§Б04. Получают соответствующие альдегидо-кислоты 10 и 13а~в с выходом 90-95 %.
Общая методика синтеза Д'-замещен-н ы х-1,4-оксазен и н-5-карбокса\1 идо в 14/7-294/ и 15{1-842}. Эквимолярные (1 ммол) количества 10 или 13а-в, амина 5{1-53} и изонитрила 4а-у кипятят в метаноле (10 мл) в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют равным объемом холодной воды, Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из циклогексана. Если кристаллы не образуются, реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом, упаривают и очищают методом колоночной хроматографии на сил икагеле, Выход соответствующих 1,4-оксазепинов составляет 40-60 % (14{1-294}) и 45-75 % (15{1-842}),
Аналитические данные для репрезентативных соединений.
14//;. Спектр ЯМР 'Н, 5, мд (У, Гц): 8,02 (д, 3= 8,7 Гц, 1Н), 8,02 (д, 3= 7,7 Гц, Ш), 8,01 (д, 3= 7,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 7,58 (т, 3 =
7.7 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1,1 Гц, Ш), 7,40 (д,/ = 7,7 Гц, 1Н), 7,37 (д, 3= 8,7 Гц, 1Н), 7,20 (д, У = 2,4 Гц, Ш), 6,97 (дд, 3 ~ 8,5, 2,4 Гц, Ш), 5,90 (с, 1Н), 4,96 (д, 3= 16,2 Гц, 1Н), 4,41 (д,3~ 16,2, 1Н), 4,12 (сек, 3 = 7,0 Гц, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 1,84 - 1,23 (м, 8Н); спектр ЯМР 13С (Varían, 400 МГц, 27°С), 6, мд (3, Гц): 169,3, 168,3, 154,7, 143,4, 138,0, 132,7, 131,4, 131,1, 130,8, 129,8, 128,7, 127,4, 126,5, 126,1, 125,0,
122.8, 122,4, 120,7, 72,5, 60,9, 51,3, 31,7, 31,3, 23,6, 5 j
15{2}. Спектр ЯМР 'Н, 6, мд (3, Гц): 7,68 (3 = 7,3 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 3 ~ 7,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,27 (тд, 3= 7,5 , 1,3 Гц, 1Н), 7,10 (тд, 3= 7,5, 1,1 Гц, 1Н), 6,97 (дд, 3 — 7,9, 1,1 Гц, 1Н), 5,03 (с, 1Н), 4,96 (д, J= 15,1 Гц, Ш), 4,80 (сек, /-6,8 Гц, 1Н), 4,23 (д, 3= 15,1 Гц, 1Н), 3,99 (сек, 3 = 6,8 Гц, Ш), 1,88-120 (м, 8Н), 1,08 (д, 3= 7,0 Гц, ЗН), 1,03 (д, 3 = 7,0 Гц, ЗН); спектр ЯМР l3C (Varían, 400 МГц, 27°С), 5, мд (J, Гц): 169,0, 168,9, 156,47, 130,5, 129,6 (2С), 123,4, 120,1, 72,7, 57,1, 50,9, 45,2, 31,8, 31,7, 23,5 (2С), 19,6, 18,6.
15{4}. Спектр ЯМР 'Н, 5, мд (3, Гц): 7,80 (д, У = 2,4 Гц, 1Н), 7,74 (д,У=7,ЗГц, 1Н), 7,52 (дд, 3^ 8,5, 2,4 Гц, Ш), 7,36 (т,/=8,1 Гц, Ш), 7,21 (д, 3 = 8,3 Гц, 1Н), 7,06 (д, 3 = 8,3 Гц, 1 Н), 7,05 (с, 1Н), 6,95 (д,3= 8,1 Гц, 1Н), 5,23 (с, 1Н), 5,05 (д, 3 = 15,6 Гц, 1Н), 4,41 (д, 3= 15,6 Гц, 1Н), 4,04 (сек, 3 = 6,8 Гц, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 1,93-1,14 (м, 8Н); спектр ЯМР |3С (Varían, 400 МГц, 27°С), 5, мд (3, Гц): 169,7, 167,6, 155,7, 144,3, 139,1, 133,3, 132,8,
130.9, 129,6, 124,6, 124,1, 123,3, 122,7, 11.5,4, 72,8, 65,8, 51,3, 31,8, 23,5, 23,4, 14,6 (2С).
15{5}. Спектр ЯМР 'Н, §, мд (./, Гц): 7,44 (д, 3= 7,2 Гц, 1Н), 7,18-7,01 (м, ЗН), 6,87 (д, 3 - 8,3 Гц, 1Н), 6,66 (д, 3= 2,4 Гц, 1Н), 6,62 (дд, 3 = 8,3, 2,4 Гц, 1Н), 5,06 (с, 1Н), 4,92 (д, 3= 16,0 Гц, Ш), 4,26 (д, J = 16,0 Гц, 1Н), 4,24 (с, 4Н), 4,01 (сек, 3 =
6.8 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 1,91-1,17 (м, 8Н); спектр ЯМР |3С (Varían, 400 МГц, 27°С), 8, мд (3, Гц): 169,9, 167,9, 151,1, 145,1, 143,2, 142,4, 137,5, 131,7, 124,3, 121,9, 119,7, 117,1, 115,7, 113,4, 72,3, 67,1, 64,0 (2С), 55,8, 51,1, 31,8 (2С), 23,5, 23,4.
ЛИТЕРАТУРА
1. Prous J. et ai. Drugs fui. 1993. Vol. 18.N 5.P.414.
2. Narihara R. et al. Jpn. j. Pharmacol. 1993, Vol. 6. N 1. P. 200-204.
3. Wada Т., Fukuda N. Pharmacol. Biochem. Behav. 1992. Vol.41. №3. P. 573-579.
4. Bakillah A. et al. Biochemistry 2000. Vol. 39. К 16. P. 4892-4899.
5. Park J.S. et al. Arch. Pharmacal. Res. 2002. Vol. 25. N 2. P. 137-139.
6. Marriott J.B, et al. Clin. Exp. Immunol. 2002. Vol. 130. N 1. P. 75-84.
7. MuIIer G.W. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. Vol. 9. N 11. P. 1625-1630.
8. Lima L.M. et al. Bioorg. Med. Chem. 2002. Vol. 10. P. 3067-3073.
9. Breytenbach JLC. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. Vol. 10. № 15. P. 1629-31.
10. RobI J.A, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. Vol. 10. P. 257-260.
11. Murakami Y. et al. Med. Chem. 1999. Vol. 42. P. 2621-2632.
12. Fukui H. et al. Patent: WO 0155121. 2001.
13. Hamanaka E.S. et al. Patent: US 5770594. Chem. Abstr. 1996, Vol. 125. P. 168038s.
14. Rodgers J.D., Cocuzza A J. Patent: US 6140320. Chem. Abstr. 1998. Voi. 130. P. 237598s.
15. Sica D,A. J, Clin. Hypertens. 2005. Vol. 7. P. 8-11.
16. Cale A. et al. J. Med. Chem. 1989. Vol. 32. P. 2178-2199.
17. Hansen J. et aL Drugs Aging. 2005. Vol. 22. P. 289-296.
18. Klunder J.M. et al. J. Med. Chem. 1992. Vol. 15. P. 1887-1897.
19. Ugi I. Angew. Chem. Int. Ed. 1962. Vol. I. P. 8.
20. Domling A., Ugi I. Angew. Chem. Int. Ed. 2000. Voi. 39. P. 3168-3210.
21. Armstrong R. et al. Acc. Chem. Res. 1996. Vol. 29, P. 123-131.
Кафедра органической химии
22. Harrlman G.C. Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. P. 5591-5594.
23. Иванцова M.H. и др. Тез. докл. конф. "Актуальные проблемы органической химии". Новосибирск. 2003. С. 231.
24. Пуп А.Р. et al. J. Org. Chem. 2005. Voi. 70. P. 1478-148 К
25. Ilyn A.P. et al. Tetrahedron Lett 2005. Vol. 46. P. 881-884.
26. Obrecht R. et al. Synthesis 1985. P. 400.
27. Walborsky H.M., Niznik G.E. J. Org. Chem. 1972. Vol. 37. P. 187.
28. Ugi I., Meyr R. Chem. Ber. 1960. Vol. 93. P. 239.
29. Ugi I. et al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1965. Vol. 4. P. 472.
30. Skorna €., Ugi I. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1977. Vol. 16. P. 259.
31. Barton D.H. et al. Tetrahedron Lett 1988. Vol. 29. P. 3343.
32. Bose D.S., Goud P.R, Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40. P. 747.
33. Launay. et al. Tetrahedron Lett. 2002. Vol 43. P. 7201.
34. Porcheddu A. et al. J, Org. Chem. 2005. Vol. 70. № 10. P. 4218-4218.
35. Peters J.U. et al. US Patent 2004235819; DerAbstr. 2005. P. 012791.
36. Randolph J.T., DeGoey D.A. Curr. Top. Med. Chem. 2004. Vol 4. P. 1079-1095.
37. Jones R.M. et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2003. Vol 3. P. 530-533.
УДК 547.785.5 727.04:542.958
В. И. Кеяарев, Д.Х. Путкарадзе, В. М. А бу-Аммар, В Л. Кошелев
СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ Л2-ИМИДЛЮЛИН-5-ОНЛ, СОДЕРЖАЩИХ ФУРАНОВЫЕ
ФРАГМЕНТЫ
(Российский государственный университет нефти и газа им. И.М. Губкина)
Конденсацией 2'фенш1-4-(К-метилен)-А2-оксазолин-5-онов с гидразидами кислот фуранового ряда синтезированы 1-(№-ациламино)-2-фенил~4~(11~метилен)-Ь?-имиЬазолин-
■у
5-оны, содержащие фураиовые фрагменты. Взаимодействие 2-метил-4-6ензилиден-о к с аз о л ин-5~она с 1\-(5~К»фуроил-2}- и 1\-(фурфурилт и оацет ил)гидразонами альдегидов в уксусной кислоте приводит к 1^-ациламипо)-2-(2-К2-випшг)-4'бензилиден^нти-дазолин-5-онам*
В литературе имеются сведения, что некоторые производные дигидроимидазолов, содержащие фурильные заместители, проявляют высокую антибактериальную [ 1 -3], противовоспали-тельыую [4] и кардиотоническую активность [5].
В продолжение исследований по синтезу фурилсодержащих азолов [6-9] в настоящей работе мы сообщаем о получении проргзводных Д2-имидазолин-5-она, включающих фурильные и 5-ннтрофурильные фрагменты, с использованием в качестве синтонов гидразидов кислот фуранового
ряда и 1Ч-ацилгидразонов - производных этих гидразидов. Гетероциклические соединения такого типа представляют интерес в качестве потенциальных биологически активных веществ, а также как стабилизаторы и добавки к полимерным материалам и смазочным маслам.
Известно [10-13], что 4-арилиден-Д2-окса~ золин-5-оны (азлактоны) при взаимодействии с соединениями, содержащими первичные аминогруппы (аминами, гидрокси л амином, гидразином и др.), в присутствии органических оснований ре-
