Синтез сложных пептидомиметических структур с использованием тандемных реакций Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.057-7/.8

A. IT, ИЛЬИН, A.C. ТРИФИЛЕНКОВ, В.Н. ПЕТРУ НИН, Д.Е. ДМИТРИЕВ,

MB. ДОРОГОВ, ÜT.Ä БАЛАКИН, AÄ ИВАЩЕНКО

СИНТЕЗ СЛОЖНЫХ ПЕПТИДОМИМЕТИЧЕСКИХ СТРУКТУР С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТАНДЕМНЫХ РЕАКЦИЙ

(Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д.Ушинского, Исследовательский институт химического разнообразия, г. Химки, Московской обл.)

Описаны два типа тандемных синтетических превращений, позволяющих поду-wmfr сложные химические структуры пептидомиметичестт> характера из простых исходных реагентов> не прибегая к выделению промежуточных интермедиа тов. Ключевыми стадиями обеих синтетических последовательностей являются четырехкомпо-нептная реакция Уги, а также внутримолекулярная циклизация образующихся интерме-диатов. Разработанные подходы позволили получить большие комбинаторные библиотеки финальных соединений, состоящие соответственно из 1224 и 524 соединений. Строение всех соединений подтверждено при помощи ЯМР-спектр о с коп ни. Обсуждаются возможности и ограничения разработанных методов, а также области потенциального применения синтезированных молекул.

В современной органической химии значительный интерес вызывают синтетические превращения, позволяющие в ходе единичного синтетического эксперимента получать сложные структуры из простых исходных реагентов. Классическим примером подобных превращений является реакция Уги [1-4], В результате конденсации четырех различных реагентов - амина, альдегида, карбоновой кислоты и изонитрила, - эта реакция позволяет получать разнообразные соединения. Важнейшей особенностью таких многокомпонентных реакций является чрезвычайно высокое потенциальное разнообразие продуктов. Так, если мы имеем всего по 10 исходных реагентов, принадлежащих вышеуказанным химическим классам, то при помощи реакции Уги мы можем получить комбинаторную библиотеку, состоящую из 10 тысяч финальных соединений. Указанная особенность позволяет успешно применять такие подходы в химико-фармацевтической индустрии, на стадии синтеза и биологических испытаний новых соединений, поскольку возможность варьирования заместителей вокруг центрального фрагмента содействует эффективной оптимизации первичных биологически активных струкзур, Еще большее разнообразие продуктов подобных многокомпонентных реакций может быть достигнуто в том случае, если первичный продукт содержит активные функциональные группы, способные к дальнейшим синтетическим превращениям, например, внутримолекулярным реакциям. В настоящей работе мы демонстрируем два примера, в которых указанная синтетическая концепция тандемных

превращений в одной колбе (англ. one-pot synthesis) из простых исходных реактантов позволила получить большие библиотеки сложных пептидо-подобных молекул, содержащих интересные гетероциклические центральные фрагменты.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В качестве первого примера рассмотрим оригинальный метод синтеза библиотеки новых 10-окса-3-азатрициклодец-8-ен»4»онов 8 {1-1224} (Схема 1), впервые разработанный К. Паулванном [5]. На первом этапе мы получили серию ;V-фенилзамещенных малеимидов 3a-q? используя модификацию ранее описанного метода [6]. В соответствии с этим подходом, замещенный анилин 2a-q вводили в реакцию с малеиновым ангидридом в среде эфира при комнатной температуре. Полная конверсия исходных реактантов достигалась примерно через 1,5-2 ч, причем целевые продукты выпадали из реакционной массы. Выход целевых малеимидов За-q составил 85-90 %, Далее мы вводили полученные кислоты в реакцию с аминами 4 {1-75}, изонитрилами 5b-d и 2-фуранкарбальдегидом 6 в метаноле. Во всех исследованных нами случаях целевые соединения Я{1-1224} были выделены с выходом 30-70 %.

Можно предположить, что реакция протекает в соответствии с одним из возможных механизмов конденсации Уги. На первом этапе в результате реакции между первичным амином и альдегидом образуется основание Шиффа. Полученный имин взаимодействует с изонитрильным компонентом, образуя иминовииильный интерме-

диат. Последний вступает в реакцию с карбоксильной группой, что приводит к соединениям 7/1-1224}? которые являются типичным продуктом четырехкомпонентной конденсации Уги. Использование в описанных превращениях диенового (2-фуранкарбальдегид 6) и диенофильного (малеи-миды За-ц) реактантов позволяет осуществить следующую тандемную реакцию, заключающуюся во внутримолекулярной конденсации Дильса-Альдера. Эта реакция протекает при комнатной температуре без выделения промежуточных ин-термедиатов 7{1-1224}, приводя к финальным 10-окса-3-азатрициклодец~8-ен~4-онам 1-1224}.

Подобная стратегия, связанная с использованием тандемных превращений «реакция Уги -конденсация Дильса-Ал ьдера» была впервые описана в недавних работах [7,8].

о

NH.

о

1

о

Kß-*'

2з-q

rl

ОН

О

Эа-q (85-90%)

R1 - 3-С! (а), 3-Ме (Ь)ч 3-МеО (с), 3-MeS (d), 4-F (е), 4-CI (i), 4-Br (g), 4~Me (h) 4-hPr(i), 4-ElO 4-PhO (k), 3,4-ä&-CI (I), 3 5-äe-CI (m). 3-Cl-4-F (rt), 3(о), 3.5-äe-Me (p)r 3-CM-Me (q)

R2-NH7 * R3-NC + 4//-75J 5b-d

О

3a-q

v

RU

7 {1-1224}

3(1-1224) <30-70%)

Схема 1. Синтез замещенных 10-окса-3-азатрициклодец-8-ен-4-онов 8{l-J224}<

Scheme 1. Synthesis of substituted

10-oxa-3-azatricyclodee-8-ene-4-ones 8 {1-1224}.

Строение синтезированных 10-окса-З-азатрициклодец-8-ен-4-онов 8(1-1224} удалось установить при помощи 'Н ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии, Спектры соединений 8/7-1224} можно разделить на две группы. В спектрах веществ, структура которых содержит хиральный

л

заместитель R , наблюдается несколько наборов сигналов, в то время как спектры соединений, в которых R является ахиральным, соответствуют единственному изомеру. Ввиду сложности интерпретации сигналов в смеси изомеров, рассмотрим сигналы характерных протонов на примере струк-тур с ахиральным заместителем R1 (например, R -циклогексил, циклогептил, циклооктил и т. д.).

Сигналы протонов Hd и Не представляют собой два характерных дублета (АВ-систему) с КССВ в диапазоне 9-12 Гц и химическим сдвигом 2.6-2.9 м.д. (рис. 2). Протон Нс дает сигнал в виде

синглета при 4.4-4.6 м,д, Синглет при 5-0-5.1 м.д. относится к протону Н[. Сигналы олефиновых протонов На и Нь имеют химический сдвиг 6.3-6.6 м. д. и наблюдаются также в виде АВ-системы с КССВ в диапазоне 6-9 Гц. Отметим, что взаимодействие протона Нс с соседями практически не проявляется в спектре, так как величины соответствующих этим взаимодействиям КССВ составляют менее 1-2 Гц. Такие малые величины КССВ являются характерными для протонов мостиковых систем ввиду их особого геометрического положения.

XI

R3 —

(с)

(d)

О.

сн.

W

т

(9)

w

Амины R2-NH-

,сн.

им'

Г

и2и

сн.

4 {2}

h5n

О, ч О

4 ß}

H,N

ч\ ff

■сн.

т

4 {10)

4(11}

4(12}

"ООО -

4 {13}

4{15)

Рис. I. Изонитрилы 5a-h, а также репрезентативные первичные амины 4, использованные в настоящей работе.

Fig. I. Isonitriles 5a-h and representative primary amines 4 used

in this work.

При исследовании изомерной структуры производных циклогексана методами ЯМР широко используется зависимость вицинальных КССВ протонов цикла от двугранного угла между ними, так называемое уравнение Карплюса [9]. Для установления взаимного положения протонов Hd и Не необходимо сравнить рассчитанные величины КССВ для различных изомерных структур с экспериментальными значениями.

Для Ю-окса-3-азатрициклодец-8™ен-4-оно-вых структур из комбинаторной библиотеки 8/1-1224} можно предположить существование четырех пространственных изомеров, отличающихся положением протонов Hd и Не относительно кислородного мостика (рис. 2). Изомеры I и II соответст-

вуют транс-сочленению циклов, то есть такому, при котором связи, являющиеся частью пятичлен-ного пирролидинонового цикла, находятся в транс-положении относительно плоскости циклогексено-вого кольца (аналогично номенклатуре производных циклогексана). Изомеры III и IV, соответст-

венно , отвечают ?/ш>сочлененным структурам.

и

N

Н

I (Hd,Hш-цис)

Ar-HN ^О 11 (Ий1Ие-траис)

Ar-HN ^О

III (HdtH^uc)

IV (Hd,H -транс)

Рис. 2. Пространственные изомеры Н)-окса-3-азатрицнк;юдсц-8-ен»4-оновых структур 8{1-1224}.

Fig. 2. Geometrical isomers of 10-öxa-3-azatricv clodcc-8-ene-4-ones 8//-¡224}.

Расчет конформационных энергий изомеров с оптимизацией геометрии по методу ММ2 показал, что цис-сочленение циклов сопровождается существенным искажением геометрии пяти-членного цикла, что обуславливает возрастание энергии образования соответствующих изомеров на 10-15 ккал/моль. Зависимость конформацион-ной энергии изомеров от взаимного положения протонов Н^ и Не в парах 1/Ш и II/IV существенно слабее: более выгодное m/юнс-положение отличается от соответствующего г/г/с- на 1-2 ккал/моль,

В таблице 1 представлены расчетные значения КССВ между протонами Нс, Hd и Недля каждой из изомерных структур I-IV, Очевидно, что экспериментальным данным соответствуют две из рассмотренных структур - I и IV. Однако, с учетом вышеуказанного большого стерического напряжения в структурах с г/ш>сопряже-нием циклов, образование структуры I следует признать более вероятным,

В качестве второго примера вышеуказанной стратегии, связан-

ной с использованием тандемных реакции, является синтез новых тризамещенных 3-фенилпипе-разин-2,5-дионов (Схема 2), впервые предложенный С. Маркачини [10]. 2-Хлорацетиламино-2-фенилацетамиды 11(1-524} были получены в результате четырехкомпоненгной реакции Уги между аминами 4(1-75}, альдегидами 9а~р, изонитри-лами 5a-h и хлоруксусной кислотой 10 в метаноле при комнатной температуре. Полученные соединения далее оказались способны к внутримолекулярной реакции алкилирования, ведущей к образованию пиперазин-2,5-дионового цикла, В отличие от предыдущего примера, в данном случае потребовалось выделение промежуточных хлоридов 11//-52^. Взаимодействие с водной щелочью в условиях межфазной реакции позволило превратить соединения 11 (1-524} в целевые 3-фенилпи-перазин-2?5-дионы 12(1-524} с выходом 40-95%.

Таблица 1.

Расчетные значения КССВ между протонами 10-окса-З-азатрициклодец~8-ен-4-оновых

структур 8{1-1224}*

Table 1.

Calculated values of spin-spin coupling constants of 10-oxa-3-azatricyclodec-8-

ene-4-ones 8{l-1224}.

Структура Н0 и Не Нс и H(i

двугранный угол HdCCHc, град КССВ, Гц двугранный угол НсССНс!, град. КССВ, Гц

I 0 12.2 82 0.45

П 128 5.7 43 5.9

III 12 11.6 31 7.5

IV 143 9.3 98 1.2

Эксперимент -9-12 <2

Разработанные нами синтетические схемы отличаются высокой селективностью и мягкими условиями проведения реакций. Как следствие, в них может быть использовано большое число исходных реагентов с высоким разнообразием за-

г

HN

R

4(1-75)

R^-NC Sa-h

О

МеОН

R

20 °С, 2-3 +

У О

R2

R3 1

кон, Н20 Yi

P^N 0

*

11 {1-524} (50-80%)

12(1-524} (40-95%)

R* = 2-F (а), 2-Me (Ь), 3-F (с), 3~8r (d), 4-F (е), 4 Cf (f), 4-Ме ig), 4-MeÜ fh), 4-BtiO (i), 4-Me^N (j), 2,3-äe-MeO (k), 2,5-äe-MeO (I). 34-äe~MeQ (m), З^МеО-4-ЕЮ (n), З-МеО-4-PrÜ (o)( 3-MeO-4-/-PrO (p)

Схема 2. Синтез тризамещенных 3-феиилпиперазин-2ч5-дионов 12(1-524}. Scheme 2. Synthesis of Irisubstiiuted 3-phenylpiperazin-2,5-diones 12(1-524}.

местителей> Заместители К и К исходных анилинов и бензальдегидов представлены на Схемах 1 и 2, соответственно. В качестве первичных аминов К "-МЫ 2 могут быть использованы различные первичные алкия- и бензиламиньи а также их гетероциклические аналоги. Некоторое ограничение связано с тем обстоятельством, что ароматические и гетероароматические амины в обоих описанных типах конденсаций реагируют очень медленно или не реагируют совсем. Вероятными причинами являются их пониженная нуклеофильность. а также стерическая затрудненность соответствующих целевых продуктов. Стерически затрудненные первичные алкиламинм, такие как треш-бутиламин, также не вступают в описанные реакции. Репрезентативные примеры аминов, использованных в настоящей работе, представлены на рис. 1. В качестве изонитрильного компонента в этой реакции могут быть использованы самые разнообразные соединения; в том числе обладающие объемистыми ^-заместителями, такими как циклооктил и циклогептил (рис. 1). Однако определенным ограничением является малая синтетическая и коммерческая доступность различных изонитрилов.

Существенной особенностью разработан-ных экспериментальных процедур является их совместимость с высокопроизводительными схемами параллельного жидкофазного комбинаторного синтеза. Выделение целевых продуктов во всех случаях осуществляется при помощи простых процедур фильтрования, что исключает необходимость в трудоемких и дорогостоящих хромато-графических методах очистки. Подобные процедуры являются незаменимыми в процессе поиска и

о'

f

о

н,с

М{1)

12 {2}

П{3)

Рисунок 3, Примеры синтезированных соединений. Pig, 3. Examples of compounds synthesized in this work.

оптимизации новых физиологически активных соединений в современной химико-фармацевтической индустрии.

На рис. 3 представлены примеры соединений, полученных в результате осуществления разработанных тандем ных синтетических схем. Аналитические данные для этих соединений представлены в экспериментальной части.

Соединения, синтезированные в настоящей работе, представляют собой новые примеры циклических пептидомиметиков с ограниченной кон-формационной подвижностью, вызывающих повышенный интерес исследователей в качестве перспективных фармацевтических агентов [1 1,12]. В частности, полученные З-фенилпиперазин-2,5-дионы 12{1-524} обладают элементами, характерными для р-поворотов во вторичной структуре пептидных молекул. Известно, что }3-повороты могут специфически распознаваться белковыми макромолекулами, что может приводить к определенным биологическим эффектам. Ранее сообщалось о синтезе биологически активных миметиков [^-поворотов, основанных на пиперазиноновом центральном фрагменте [13]. В настоящее время описанные в этой работе соединения проходят биологические испытания на активность по отношению к ряду фармакологически значимых биомишеней киназной и протеазной групп, ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Анилины Я'-ЫН?, первичные амины ЫН2, изонитрилы К -ТЧС, бензальдегиды Я-С6Н4-СНСХ 2-фуранкарбальдегид и малеиновый ангидрид - реактивы фирм "Асгоз11 и "СЬепШ1у'\ Все остальные реактивы и растворители - отечественного производства марки

Спектры ГН ЯМР 5%-ных растворов соединений в ДМСОч^+ССЦ с внутренним стандартом ТМС записаны при температуре 27°С на приборе "Уапап-40(Г в Исследовательском институте химического разнообразия, г. Химки, Московской обл.

Общая методика получения замещенных 4-анидино-4-оксо6ут-2-еновых кислот За-Замещенный анилин 2а-ч| (0,25 мол) растворяют в 100 мл диэтилового эфира и к полученному раствору приливают 0,25 мол малеинового ангидрида 1, растворенного в минимальном количестве ди-

н

N-Чч О

J

Вг

№

I

этилового эфира. При необходимости реакционную массу охлаждают холодной водой. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, осадок отфильтровывают и сушат на воздухе. Получают соединения За-q в виде бесцветных кристаллических продуктов с выходом 85-90 %.

Общая методика получения 10-окса-3-аза-тр и ц и клоде ц-8-ен-4-о но в 8 {¡-1224}. В пробирке растворяют 1,5 ммол кислоты За-q, 1,5 ммол фуран-карбальдегида 6 и 1,5 ммол первичного амина 4/7-75} в 5 мл метанола, затем к смеси при перемешивании прибавляют 1,5 ммол изонитрила 5b-d. Реакционную массу перемешивют в течение 4-8 ч при комнатной температуре, выпавшие осадки отфильтровывают, промывают последовательно метанолом и диэтиловым эфиром, сушат при комнатной температуре. Выход целевых продуктов 8{1-1224} составляет 30-70 %.

Спектральные данные для репрезентативных соединений:

S{I}. Спектр ЯМР 'Н (Varían, 400 МГц,), §, мд (./, Гц): 1,12-1,42 (м, 5Н, ц-гекс), 1,55-1,95 (м, 5R ц-гекс), 2,64 (д, J - 1 S, i Гц, 1Н, СИ), 2,88 (д, J - 11,1 Гц, 1Н, СИ), 2,95 (м, 2Н, СН2), 3,15 (м, 1Н, СН), 3,48 (м, 1Н, СИ), 3,71 (м, 1Н, СН-ц-гекс), 4,44 (с, 1Н, СН), 5,12 (с, 1Н, СН), 6,28 (д, ./ - 7,5 Гц, 1Н, - СН), 6,44 (д, J = 7,5 Гц, 1Н, - СН), 6,98 (с, 1Н, ди-Cl-Ph), 7,10 (м, 2Н, o-Cl-Ph), 7,27 (м, 2Н, о-Cl-Ph), 8,04 (с, 2Н, ди-Cl-Ph), 8,45 (уш.' д, J - 6,4 Гц, 1Н, NH), 10,08 (с, 1Н, NH).

8{2}. Спектр ЯМР 'Н (Varian, 400 МГц, 27°С), 5, мд (./, Гц): 0,55-0,71 (м, 4Н; с-Рг), 1,13-1,40 (м, 5Н, ц-гекс), 1,52-1,90 (м, 5Н, ц-гекс), 2,56 (м, 1Н, СН-ц-Рг), 2,68 (д, J = 10,7 Гц, 1Н, СН), 2,81 (д, J = 10,7 Гц, 1Н, СН), 3,63 (м, 1Н, СН-ц-гекс), 4,31 (с, 1Н, СН), 5,11 (с, 1Н, СН), 6,28 (д, J = 7,8 Гц, 1Н, - СН), 6,44 (д, J - 7,8 Гц, 1Н, = СН), 6,87-7,02 (м, 5Н, Аг), 7,29 (т, J = 6,7 Гц, 2Н, Ph), 7,53 (д, J = 7,2 Гц, 2Н, Аг), 8,38 (уш. д, J - 6,4 Гц, 1Н, NH), 9,82 (с, 1Н, NH).

8{3}. ЯМР !Н (Varian, 400 МГц, 27°С), 5, мд (У, Гц): 1,15-1,38 (м, 5Н, ц-гекс), 1,55-1,93 (м, 5Н, ц-гекс), 2,32 (уш. с, 6Н, NCH2+CH2), 2,65 (д, J = 10,4 Гц, 1Н, СН), 2,78 (д, J - 10,4 Гц, 1Н, СН), 2,95 (м, 1Н, СН), 3,42-3,51 (м, 5Н? ОСН2 + NCH2), 3,63 (м, 1Н, СН-ц-гекс), 4,50 (с, 1Н, СН), 5,10 (с, 1Н, СН), 6,28 (д, J - 7,4 Гц, 1Н, = СН), 6,42 (д, J - 7,4 Гц, 1Н, - СН), 7,22 (д, J 6,8 Гц, 2Н, n-Br-Ph), 7,47 (д, J = 6,8 Гц, 2Н, n-Br~Ph), 8,36 (уш. д, J - 6,4 Гц, 1Н, NH), 9,84 (с, 1Н, NH).

Общая методика получения 2-|(хлорацетил)-амино|-/У-этил-2-фенилацетамидов 11 {1-524}. В пробирку для комбинаторного синтеза загружают 1,5

ммол альдегида 9а-р, 1,5 ммол амина 4/7-75} и 3 мл метанола. К полученному раствору прибавляют 1,5 ммол изонитрила 5a-h в 1 мл метанола и затем немедленно 1,5 ммол монохлоруксусной кислоты

10 в 1 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 2-3 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают, получая целевые соединения 11 {I-524} с выходом 50-80 %.

Общая методика получения замещенных 3-фенилпш1ера1ин-2,5-дионов Щ1-524}, В пробирку для комбинаторного синтеза загружают хлорид

11 {1-524} и растворяют его в 5 мл хлороформа. К полученному раствору прибавляют 1 мл 50 %-ного раствора КОН в воде. Смесь выдерживают при интенсивном перемешивании в течение 5 ч. Контроль над ходом реакции осуществляют методом ТСХ (элюент: хлороформ-метанол 19:1). После прохождения реакции смесь выливают в 40 мл воды, органический слой отделяют и промывают водой, сушат над Na2S04 и упаривают в вакууме. Сухие остатки растирают с минимальным количеством диэтилового эфира, полученные осадки собирают на фильтре и высушивают, получая целевые продукты 12{1-524} с выходом 40-95 %.

Спектральные данные для репрезентативных соединений:

12//;. Спектр ЯМР 'И (Varian, 400 МГц, 27°С), 5, мд (J, Гц): 2,87 (с, 6Н, N(Me)2), 4,35-4,83 (АВ-сист, J = 13,1 Гц, 2Н, NCH2), 5,47(с, 1Н, NCH), 6,69 (д, J - 7,7 Гц, 2Н, Аг- Ы(Ме)2), 7,21-7,30 (м, 4Н, Аг), 7,30-7,37 (м, 2Н, Ar-F), 7,42-7,54 (м, 1Н, Ar-F), 7,53-7,62 (м, ЗН, Аг).

12/2;. Спектр ЯМР !Н (Varian, 400 МГц, 27°С), 5, мд (J, Гц): 1,38-1,85 (м, 12Н, ц-гепт), 2,28 (с, ЗН, Me), 3,46 (д, J = 13,2 Гц, 1Н, NCH2), 3,98-4,17 (АВ-сист, J = 14,6 Гц, 2Н, NCH2), 4,32-4,44 (м, 1Н, СН, ц-гепт), 4,86 (с, 1Н, NCH), 5,11 (д, J = 13,2 Гц, 1Н, NCFb), 7,01-7,40 (м, 8Н, Аг).

\2{3}. Спектр ЯМР !И (Varian, 400 МГц, 27°С), 8, мд (,/, Гц): 1,27 (д, J = 6,2 Гц, 6Н, Me), 1,40-1,93 (м, 8Н, ц-пент), 2,82-2,95 (м, 2Н, СН2), 3,71-3,93 (АВ-сист,./ = 13,1 Гц, 2Н, NCH2), 3,73 (с, ЗН, ОМе), 3,84-3,94 (м, 2Н, СН2), 4,45-4,55 (м, !Н, СН-изо-Рг), 4,63-4,72 (м, 1Н, СН-ц-пент), 4,92 (с, 1Н, NCH), 6,68 (д, J - 7,3 Гц, 1Н, Аг), 6,80-6,88 (м, 2Н, Аг), 7,21 (АА'-ВВ'-сист, J = 7,1 Гц, 4Н, n-Cl-Ph).

12{4}. Спектр ЯМР !Н (Varian, 400 МГц, 27°С), 5, мд (,/, Гц): 1,30 (д, J = 6,2 Гц, 6Н, Me), 1,37-1,93 (м, 8Н, ц-пент), 3,80-3,92 (АВ-сист, J = 12,9 Гц, 2Н, NCH2), 3,81 (с, ЗН, ОМе), 3,92 (д, J -13,2 Гц, 1Н, NCH2), 4,46-4,55 (м, Ш, СН-изо-Рг), 4,64-4,73 (м, 111, СН-ц-пент), 4,87 (с, Ш, NCH), 5,09 (д, J = 13,2 Гц, 1Н, NCH2), 6,26-6,88 (м, 1Н,

фуран), 6,30-6.43 (м, 1Н, фуран), 6,62 (д, J ~ 7,3 Гц, 1Н, Аг), 6,78-6,83 (м, 2Н, Аг), 7,39-7,46 (м, 1Н, фуран).

ЛИТЕРАТУРА

1. Ugi I. lsonitrile Chemistiy. Academic Press: London. 1971.

2. Ugi I. Et al. Endeavour. 1994. Vol. 18. P. 115-122.

3. Armstrong R.W. et al. In Combinatorial Chemistry Synthesis and Application (Ed. Wilson S., Czarnik a'.W). John Wiley and Sons. New York. 1997. p. 153.

4. Armstrong R.W. et al. Acc. Chem. Res. 1996. Vol. 29. P. 123-131.

5. Pa u Ivan nan K. Tetrahedron Letters. 1999. Vol. 40. P. 1851-1854.

6. Skrifvars M., Schmidt H.-W. Synth. Commun. 1995. Vol. 25. № 12. P. 1809-1815.

7. Paulvannan K. et al. Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40. P. 1851-1854.

8. Lee D. et al. Org. Lett. 2000. Vol. 2. № 5. P. 709-712.

9. Haasnoot C.A. et al. Tetrahedron. 1981. Vol. 36. P. 2783-2792.

10. Marcaccini S., Pepino R. Tetrahedron Let. 2001. Vol. 42. P. 2727-2728.

11. Randolph J.T., DeGoey D.A. Curr. Top. Med. Chem. 2004. Vol. 4. P. 1079-1095.

12. Jones R.M. et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2003. Vol. 3. P. 530-533.

13. Golebiowski A. et al. J. Comb. Chem. 2002. Vol. 4. P. 584-590.

Кафедра органической химии