CC BY
29
УДК 547.786.3-044.382
И. П. Антоневич, доцент; С. В. Нестерова, ассистент
КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРИРОВАНИЕ РЯДА 3-АРИЛ- И З-АЛКИЛЦИКЛОПЕНТЕНОИЗОКСАЗОЛИНОВ
The title reaction has been studied as the method of the prostanoids syntons formation from cyclopenteneisoxazolines, the key intermediates in prostaglandin synthesis by nitrile oxides approach. Series of hydroxyketones with aromatic and aliphatic side chains has been obtained with good yields. The formation of trans-isomers of hydroxyketones as byproducts along with cys-isomers has been observed for cyclopenteneisoxazolines with aromatic substitutors. The synthesized compounds are intermediates in total synthesis of prostaglandin analogues, as well as perspective biologically active substances.
Введение. Синтез простагландинов (ПГ) и их аналогов представляет собой актуальную задачу, в решении которой принимают участие многие ученые, работающие в области органического синтеза. Это обусловлено важностью простагландинов как чрезвычайно активных природных биорегуляторов, которые присутствуют практически во всех тканях млекопитающих и играют ключевую роль в функционировании важнейших физиологических систем: дыхания, пищеварения, репродукции и др.
Многочисленные схемы синтеза простано -идов основаны на введении двух боковых ПГ цепей в циклопентановые производные. В рамках разрабатываемого нами изоксазольного (нитрилоксидного) метода [1, 2] данная задача решается с использованием циклопентеноизо-ксазолинов 1 в качестве ключевых интермедиатов (схема 1).
R
1 C
III ^
N
і
O
B\-H2O
u . NOV 4 ^O
RCHrHal -----^ RCH2-N
O
H
X
Y
X'
Y
O
H
O
R
lT .и.
,N
O
R
OH
O
X уч
Y R2
Схема 1
При этом введение одной из боковых цепей ПГ осуществляется в ходе синтеза циклопен-теноизоксазолинов 1 посредством реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения соответствующих нитрилоксидов к циклопентадиену [3]. Дальнейшая трансформация указанных соеди-
нений 1 включает раскрытие изоксазолинового гетероцикла в соответствующие р-гидроксике-тоны с последующим формированием второй боковой цепи простаноидов. Последнее возможно как известными методами, например, с использованием литийкупратных реагентов или фосфорорганических соединений, так и в рамках нитрилоксидного (изоксазольного)
подхода (схема 1).
Применение изоксазольных интермедиатов в синтезе многочисленных природных и родственных им соединений обусловлено поливариантностью синтетического потенциала производных изоксазола, получение которых с помощью реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения, с одной стороны, обеспечивает конструирование углеродного скелета целевого соединения. С другой стороны, реализация латентной дифункциональности изоксазольного гетероцикла дает выход к разнообразным бифункциональным производным: р-гидроксинитрилам, р-гидроксике-тонам, р-еноксимам, у-аминоспиртам и др. Это позволяет осуществить введение функциональных групп, присутствующих в структуре целевого соединения или необходимых для его дальнейшего синтеза.
Основная часть. Настоящее исследование проведено в рамках реализации нитрилоксид-ной схемы синтеза простаноидов на основе циклопентеноизоксазолинов и посвящено изучению восстановительного расщепления указанных соединений посредством каталитического гидрирования [4-7].
Реализация латентной дифункциональности изоксазолинов возможна благодаря лабильности связи N-0 и осуществляется, как правило, под действием восстановителей или оснований. Восстановительное расщепление циклопенте-ноизоксазолинов 1 в присутствии кислотных катализаторов представляет собой сложный многостадийный процесс, в результате которого в зависимости от условий проведения реакции возможно образование в качестве основных целого ряда продуктов (схема 2) [8].
В данной работе первоначальное изучение реакции проводилось с использованием модельного
+
соединения - 3-(и-метоксифенил)циклопент-5-
еноизоксазолина 1а (Я = -СбН4-ОСН3-и).
Схема 2
Каталитическое гидрирование проводили при комнатной температуре в атмосфере водорода в водно-метанольной среде (1 : 15) на никеле Ренея в присутствии борной кислоты до прекращения поглощения водорода (схема 3). Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ. Полученную после отделения катализатора реакционную смесь разделяли хроматографически с помощью препаративной ТСХ. В результате были выделены с хорошими выходами целевые гидроксикетоны (2а, 3а) в виде смеси стереоизомеров.
Далее каталитическому гидрированию подвергали ряд циклопентеноизоксазолинов с различными заместителями 1б-г. Восстановление осуществляли как и ранее в синтезе с модельным соединением. В результате восстановления были получены в качестве основных продуктов соответствующие цис-гидроксикетоны 2а-г (схема 3). Установили, что выходы целевых продуктов увеличиваются при проведении гидрирования на предварительно насыщенном водородом никеле Ренея.
Выходы продуктов каталитического гидрирования представлены в таблице.
Из литературных источников известно, что каталитическое гидрирование изоксазолинов в данных условиях протекает стереоспецифич-но с сохранением стереохимии исходного соединения [5-7]. Однако в случае гидрирования циклопентеноизоксазолинов с ароматическими заместителями наряду с цис-изомерами происходило образование соответствующих транс-гидроксикетонов 3а, б.
Таблица
Результаты каталитического гидрирования циклопентеноизоксазолинов
№ соединения Продукт Выход (2, 3), %
2а + 3а О сЛо— ^ОН 57,7
2б + 3б О 0*0 ОН 81,1 (цис : транс -1,8 : 1)
2б О ОН 52,2
3б О ^-ОН 28,9
2в О ОН 83,0
2г О О^Х ОН 81,0
Следует отметить, что в случае восстановительного расщепления 3-фенилциклопентено-изоксазолина 1б удалось разделить изомерные цис- и транс-гидроксикетоны 2б и 3б в соотношении 1,8 : 1 с суммарным выходом 81%. Для и-метоксифенилгидроксикетона 2а примесь транс-изомера 3а наблюдалась в спектре ПМР в соотношении цис : транс - 1 : 0,3.
Образование транс--изомера 3 возможно посредством кето-енольной таутомерии гидро-ксикетона 2 (схема 4).
.I
Лг
ОН
О ОН
Лг
'ОН ОН
4
Схема 4
Очевидно, что в присутствии борной кислоты первоначально протекает енолизация цис-изомера 2 с образованием промежуточного енола 4, который далее превращается в более устойчивый транс-изомер 3. Следует отметить, что при каталитическом гидрировании изокса-золинов с алкильными заместителями образование транс-изомера не наблюдалось.
Н
Н
О
О
Я
3
Структура выделенных соединений доказана с помощью ИК-, Н1 ЯМР- и С13 ЯМР-спектро-скопии. Так, в ИК-спектре гидроксикетонов la, б и 3a, б по сравнению со спектрами исходных изоксазолинов появляется широкая полоса поглощения ОН-группы в области 3413 см-1 наряду с интенсивной полосой поглощения карбонильной группы, сопряженной с бензольным кольцом (1667 см-1). В ИК-спектрах продуктов l в, г присутствуют характеристическая полоса поглощения OH-группы в области 3400 см-1 и полоса поглощения несопряженной карбонильной группы (1701 см-1).
В Н1 ЯМР-спектре гидроксикетона la (рисунок) по сравнению со спектром исходного изо-ксазолина la исчезают сигналы винильных протонов Н-10 (5,94 м. д.) и Н-11 (5,88 м. д.) и сигналы, характерные для изоксазолинового гетероцикла: Н-12 (5,78 м. д.) и Н-8 (4,33 м. д.). Последние проявляются в области 4,53-4,57 м. д. (Н-12) и 3,61 м. д. (Н-8). Образование транс-изомера подтверждается наличием в области 3,50 м. д. сигнала с интегральной интенсивностью 0,3, который отвечает протону Н-8 соединения 3a.
Доказательство стереохимии в гидроксикето-не la осуществлялось на основании констант спин-спинового взаимодействия (КССВ) в спектрах Н1 ЯМР, в частности основному продукту гидрирования приписана структура с относительным цис-расположением С-8 и С-12 протонов.
Сигналы протонов бензольного кольца гидро-ксикетона la наблюдаются в области 7,96 м. д. (2Н) и 6,92 м. д. (2Н), а синглетный сигнал меток-сигруппы - при 3,85 м. д.
Аналогичным образом было доказано строение синтезированных гидроксикетонов 26-г.
Экспериментaльнaя 4acTb. ИК-спектры полученных соединений были записаны на ИК-Фурье-спектрометре «Nexus» («Nicolet») в тонком слое для маслообразных продуктов. Спектры 1Н и 13С ЯМР растворов веществ в СDCl3 с ТМС в качестве внутреннего стандарта получены на спек-
трометре «Бгцкег ЛУЛКСЕ» (400 МГц). Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах с силикагелем «Кіе8е^е1 60 Р254» («Мегск»), элюент: эфир - петролейный эфир, проявитель - пары йода или 4%-ный раствор кМп04.
Очистку растворителей проводили по стандартным методикам [9].
Каталитическое гидрирование циклопен-теноизоксазолинов. Каталитическое количество никеля Ренея перемешивали на магнитной мешалке в атмосфере водорода до прекращения поглощения газа, после чего в реакционную колбу добавили 10,60 ммоль борной кислоты и раствор 2,65 ммоль изоксазолина в 8 мл смеси метанол и вода в соотношении 15 : 1. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода до прекращения поглощения газа. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ. После окончания реакции реакционную смесь для отделения осадка профильтровали через слой адсорбента, который дополнительно промыли метанолом. Фильтрат упарили, остаток растворили в эфире и сушили сульфатом натрия. Продукты выделяли с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле.
(2-Гидроксициклопентил)-(4-метилокси-фенил)метанон 2а, 3а. (57,7%). Масло.
ИК-спектр (тонкий слой): 3413 (ОН), 2956, 2872, 2837, 1667, 1601, 1575, 1512, 1260, 1225, 1173, 1029 см-1.
Спектр Н1 ЯМР (5 м. д., СРС1з, J Гц): 7,96 д (2Н; J = 9,0; аром. Н); 6,92 д (2Н; ^= 9,0; аром. Н); 4,53-4,57 м (1Н; Н-12; Jx = 5,38; J2 = 5,12); 3,85 с (3Н; -ОСН3); 3,61 м (1Н; Н-8, Jl = 12,8; J2 = 7,43; Jз = 5,12); 1,94-2,16 м (2Н; Н-11 + Н-9); 1,66-1,89 м (4Н; Н-9 + Н-11 + Н-10а + Н-10Р).
Спектр С13 ЯМР (5 м. д., СРСЬ): 200,44 (С=О); 163,44 (-СО-С(Лг)); 130,83 + 130,66 + 113,82 (С6Н4-ОСН3); 75,92 (-С-ОН); 55,42 (-ОСН3); 47,69 (С-8); 34,92 (С-11); 28,77 (С-9); 22,01 (С-10).
UJW
Рисунок. 1Н ЯМР-спектр 2-(4-метоксибензоил)циклопентан-1-ола 2я
(2-Гидроксициклопентил)-(4-фенил)-мета-ноны 2б и 3б. (81,1%). Масло.
ИК-спектр смеси цис- и транс-изомеров (тонкий слой): 3446, 2955, 2925, 2853, 1721, 1680, 1641 см-1.
Спектр С13 ЯМР смеси цис- и транс-изомеров 2б и 3б (5 м. д., СРСЬ): 213,00 (С=О); 138,97 (С(РЬ)); 133,47 + 128,69 + 128,31 (-С6Н5); 74,92 (С-ОН); 50,95 (С-8); 34,62 (С-11); 28,03 (С-9); 22,32 (С-10).
Спектр Н1 ЯМР (5 м. д., С РС Ь, J Гц) цис-(2-гидроксициклопентил)-(4-фенил)-метанона 2б (52,2%): 7,97 д (2Н; аром. Н; J = 7,4); 7,60 т (1Н; аром. Н; J = 7,4); 7,48 т (2Н; аром. Н; Jl = 7,9; J2 = 7,4); 4,59 кв (1Н; Н-12; Jl = 5,9; J2 = 3,8); 3,59 тд (1Н; Н-8; Jl = 9,2; J2 = 3,8); 1,98-2,12 м (3Н; 2Н-11 + Н-9); 1,70-1,89 м (3Н; 2Н-10 + Н-9).
Спектр Н1 ЯМР (5 м. д., СРС13, J Гц) транс-(2-гидроксициклопентил)-(4-фенил)-метанона 3б (28,9%): 8,00 д (2Н; аром. Н; J = 7,7); 7,56 т (1Н; аром. Н; J = 7,4); 7,46 т (2Н; аром. Н; J = 7,7); 4,59 кв (1Н; Н-12; J; = 5,6; J2 = 5,1); 3,69 тд (1Н; Н-8; J; = 5,1; J2 = 6,1; Jз = 1,5); 2,13-2,20 + 1,952,03 м (2Н; Н-9); 1,68-1,90 м (4Н; Н-10 + Н-11).
1-(2-Гидроксициклопентил)-3-метилбутан-1-он 2в. (81%). Масло.
ИК-спектр (тонкий слой): 3400, 1702 см-1.
Спектр Н ЯМР (5 м. д., СРС13, J Гц): 4,36 кв (1Н; Н-12; J; = 6,1; J2 = 12,2); 2,7~5 тд (1Н; Н-8; 4 = 5,9; ^2 = 8,2; Jз = 14,3); 2,36-2,40 дд (2Н; -СН2-); 2,12-2,21 м (1Н; -СН-); 1,90-2,06 м (2Н; Н-9 ); 1,75-1,81 м (1Н; Н-10); 1,47-1,60 м (3Н; Н-10 + 2*Н-11); 0,90 (3Н; -СН3) + 0,93 (3Н; -СН3).
1-(2-Гидроксициклопентил)-бутан-1-он 2г. (83%). Масло.
ИК-спектр (тонкий слой): 3382, 1701 см-1.
Спектр Н ЯМР (5 м. д., СРС13, J Гц): 4,38 кв (1Н; Н-12; J; = 6,0; J2 = 11,8); 2,8~0 тд (1Н; Н-8; J; = 7,4; J2 = 8,2; Jз = 14,6); 2,48 дт (2Н; СОСН2); 1,90-2,08 м (2Н; Н-9); 1,70-1,81 м (1Н; Н-11); 1,52-1,70 м (5Н; СН2СН3 + 2*Н-10 + Н-11); 0,90 (3Н; -СН3).
Заключение. Установлено, что восстановительное расщепление циклопентеноизоксазолинов в условиях каталитического гидрирования на никеле Ренея в присутствии кислот приводит к образованию 2-ацилциклопентан-1-олов с хорошими выходами. В результате реакции происходило не только расщепление изоксазолинового гетероцикла, но и восстановление С=С-связи циклопентанового кольца исходных соединений. При проведе-
нии титульной реакции с циклопентеноизоксазо-линами, содержащими ароматические заместители наряду с ожидаемыми цис-гидроксикетонами, были также получены транс-гидроксикетоны, что ранее не было описано в литературе.
Синтезированные соединения являются, с одной стороны, перспективными предшественниками для синтеза новых 7- или 13-окса-простаноидов, а с другой стороны, представляют интерес в плане изучения их биологической активности.
Литература
1. Лахвич, Ф. А. Производные изоксазола в синтезе простаноидов / Ф. А. Лахвич, Е. В. Королева // Журн. орган. химии. - 1999. - Т. 35, вып. 12. - С. 1749-1781.
2. Лахвич, Ф. А. Синтез, химические трансформации и проблемы применения производных изоксазола в полном химическом синтезе природных соединений / Ф. А. Лахвич, Е. В. Королева, А. А. Ахрем // Химия гетероцикл. соед. -1989. - № 4. - С. 435-453.
3. Лахвич, Ф. А. Синтез конденсированных изоксазолинов на основе циклопентадиена / Ф. А. Лахвич, И. П. Антоневич, Я. М. Каток // Докл. НАН Беларуси. - 2006. - Т. 50, № 1. -С. 55-58.
4. Kozikowski, A. Methods for the conversion of isoxazolines to P-hydroxyketone / A. Kozikowski, M. Adamczyk // Tetrahedron Lett. - 1982. -Vol. 23, № 31. - P. 3123-3126.
5. Gurran, D. P. A short synthesis of y-hyd-roxycyclopentenones / D. P. Gurran // Tetrahedron Lett. - 1983. - Vol. 24, № 33. - P. 3443-3446.
6. Изоксазолиновый подход к синтезу 7-ке-топростаноидов / Ф. А. Лахвич [и др.] // Химия гетероцикл. соед. - 1988. - № 7. - С. 966-971.
7. Антоневич, И. П. Синтез 2-ацил-1,1-эти-лендиоксициклопент-2-енов / И. П. Антоневич, Ф. А. Лахвич // Журн. орган. химии. - 1998. -Т. 34, № 5. - С. 718-721.
8. Антоневич, И. П. Взаимодействие 3-фе-нилциклопентеноизоксазолина с никелем Ренея в трифторуксусной кислоте / И. П. Антоневич, Я. М. Каток, С. В. Нестерова // Труды БГТУ. Сер. IV, Химия и технология орган. в-в. - 2008. -Вып. XVI. - С. 8-11.
9. Armarego, W. L. F. Purification of laboratory chemicals / W. L. F. Armarego, C. Chai, C. L. L. Chai. - 5-th ed. - Elsevier, 2003. -609 c.
