Синтез 5-оксопирролидин-2-карбоксамидов и 5-оксо-З-фенилтиоморфолин-З-карбоксамидов с использованием модифицированной реакции Уги Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

Анализ результатов (табл. 5) показал возможность получения сополиарилата в пенном режиме, причем в отличие от синтеза гомополиарила-тов в данном случае лучшие результаты получены при избытке диана и пониженной (< 40°С) температуре жидкой фазы, Следует отметить, что во всех опытах получения полиарилата выход низок и не превышает 65%, Объяснение этому факту было найдено при исследовании фильтрата суспензии полимеров, в котором обнаружено при отстаивании значительное содержание мелкодисперсного полимерного порошка, не учтенного в материальном балансе, Полученные результаты хорошо согласуются

с закономерностями гетерофазного синтеза ароматических полиэфиров, установленными В„В* Кор-шаком и C.B. Виноградовой [4].

ЛИТЕРАТУРА

1. Соколов Л,Б, Поликондеисациониый метод синтеза полимеров. М.: Химия. 1966. 332 е.

2. И гони н В.Б. Изучение гетерофазного синтеза полиамидов с применением мономерных аэрозолен: Дне.,., канд. хим. наук /ВНИИСС.-Владимир, 1978, 144с.

3. Коршак В*В*, Фрунзе TJVL Синтетические гетероцепные полиамиды. М.: АН СССР, 1962. 523 с.

4. Коршак В.В„ и др. Высокомолекул. соединения, 1982. Т А24, N* 2. С 325-33 К

Кафедра технологии полимерных материалов

УДК 547.057-7/,8

A.IL Ильин, КХС Мишунина^ А*А. Буеел, A.C. Трифиленков, М.В. Блюмина,

М.В* Дорогов, A.B. Ивашенко

СИНТЕЗ 5 ОКСОПИРРОЛИДИН 2 КАРБОКСАМИДОВ И 5-ОКСО-3-ФЕНИЛТИОМОРФОЛИН~3~ КАРБОКСАМИДОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МОДИФИЦИРОВАННОЙ РЕАКЦИИ УГИ

(Ярославский государственный педагогический университет им.. К.Д. Ушинского, Исследовательский институт химического разнообразия, г. Химки, Московской обл.)

Описай синтез новых 5-оксопирролидин-2-карбоксамидов и 5-оксо~3-

•Mi * л

фенилтиоморфолин-3-карбоксамидов с использованием модифицированной конденсации Уги. Ключевой реакцией является взаимодействие бифункциональных альдегидо- или кето-кислот с аминами и нзонитрилами* Разработанные методы отличаются удобством проведения реакций и выделения целевых продуктов, а также возможностью использования большого разнообразия исходных реактантов. Как следствие9 они удобны для эффективного синтеза больших комбинаторных библиотек соединений♦

Различные 2(5)-оксоп:ирролидины и 5-оксо-тиоморфолины встречаются во многих физиологически активных веществах и обладают широким спектром активности. В частности, некоторые оксо-пирролидины являются ЦНС-активными агентами и используются для терапии различных умственных расстройств, в том числе болезни Альцгеймера [1-3], обладают анальгезирующим [4] и антиэпилептическим действием [5,6], являются модуляторами дофаминовых рецепторов [7], Например (рисунок), 2"ОКСипирролидин-Ы-карбальдегид I является эффективным ингибитором НЭР-белков и успешно

применяется для лечения опухолевых заоолевании [8,9], 5-Оксо-Ь-пролин II (пидолацетамол) обладает жаропонижающим и анальгезирующим действием [10], а К-бензидзамещенный пирролидин III является антагонистом Ь-фенилаланина и интегрина (УЬА-4) [11].

Различные тиоморфолины, содержащие в своей структуре ароматические и гетероароматиче-ские заместители, также являются перспективными терапевтическими агентами. Так, они могут проявлять ингибирующее действие на серотониновые рецепторы [12], являясь, таким образом, потенцналь-

ными средствами для лечения депрессии, мигрени, гипертонии, болезни Паркинсона и многих других. Сульфамид IV описан в качестве эффективного ингибитора металлопротеиназ и перспективного противоопухолевого агента [13]. 5-Оксотиоморфолин V является ингибитором интегрина и обладает противоаллергической и антиастматической активностью [14], а 5-оксотиоморфолин-Н-(Ь-гистидин-Ь-проли-намид) VI (аналог монтирелина) является ЦНС-активным агентом и используется для лечения болезни Паркинсона [15-17].

9 If О

• " vA

н

т

О

flip's.

HN ^О

IV

VJ % уон

ш 0

н,С

VI

Рис. Физиологически активные соединения, содержащие оксо-

пиррол иди новый или тиом'орфолииовый фрагменты Fig. Phisiologically -active compounds containing oxopyn'olidine

or thioinorphoiine fragments.

На основании приведенных примеров можно сделать вывод о том, что указанные типы соединений являются перспективными объектами синтетических исследований. Для химико-фармацевтической индустрии особенно перспективными являются подходы, при помощи которых можно получать большие библиотеки разнообразных структур, обладающих одинаковыми центральными фрагментами (в данном случае, 2(5)чжсопир-ролидиновым и 5-оксо-тиоморфолиновым) и раз-личными заместителями. Доступность подобных синтетических схем позволяет эффективно находить первичные активные соединения, а затем проводить их быструю медицинско-химическую оптимизацию, варьируя заместители вокруг центральных фрагментов, В настоящей работе мы описываем эффективные синтетические методы получения больших библиотек новых 5-оксопнрролидин-2-кар-боксамидов и 5-оксо-З-фенилтаоморфолин-З-карбо-ксамидов с использованием модифицированной реакции Уги.

Реакция Уги является классическим примером синтетических превращений, позволяющих в ходе единичного синтетического эксперимента получать сложные структуры из простых исходных реагентов [18,19]. В результате конденсации четырех различных реагентов - амина, альдегида, карбо-новой кислоты и изонитрила - эта реакция позволя-

ет получать разнообразные соединения, в том числе гетероциклического строения. Одной из важных модификаций классической конденсации Уги явля-ется использование в ней бифункциональных реагентов, например, кето- или альдегидокислот- Например, серия 253-Дигидро»Ш-изоиндол-3-онов была получена из 2~формидбензойной кислоты [20]. Используя 1,8«нафтальдегидокислоту9 2-формил» феноксиуксусную кислоту и 2' -формилфенокси-2-бензойную кислоту, та же группа исследователей получила серию оригинальных 6-, 7- и 8-членных гетероциклических структур [20]. Взаимодействие ш-кетокислот [21] или альдегидокислот [22] с соответствующими изонитрилами и аминами привело к р-лактамам., Несколько модельных 1,4-бензо-тиазепин-5-онов было получено путем взаимодействия тиакарбоновых кислот, аминов и изонитрилов

[23]. В наших недавних работах мы сообщали об использовании сходной синтетической стратегии для синтеза новых ггарроло[1 Д-а][1,4]диазепинов

[24], 3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-1(2//)-онов и 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-1 (2//)-онов [25]. Сообщалось также о синтезе /^замещенных 2-метил-5"Оксопирролидин-2-карбоксамидов с использованием в качестве исходных реагентов 2~фор-милбензойной кислоты, соответствующих первичных аминов и изонитрилов [26].

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В настоящей работе мы применили указанный подход, связанный с использованием бифункциональных кето- и альдегидокислот, для синтеза больших рядов 5-оксопирролидин-2-карбоксамидов и 5-оксо-З-фенилтиоморфолин-З-карбоксамидов (схемы 1 и 3).

Получение комбинаторной библиотеки 5 -оксопирролидин-2-карбоксамидов 4 {1-512} представлено на схеме 1. Мы выяснили, что взаимодействие эквимолярных количеств первичного амина 2(1-100}, кето-(алъдегидо)кнслоты За?б и изонитрила 1а-у в среде метанола при комнатной температуре приводит в течение 2-2,5 суток к образованию целевых соединений 5{1-512}. Стандартная обработка реакционной смеси и перекристаллизация из метанола приводит к получению очищенных целевых продуктов с выходом 35-68 %,

R5-CN * R*-ЫН2 + 1а-у 2(1-100}

МеОН

25 «С, 48-56 ч

О За,6

Зз; R* = Н 36: R2 = СИ.

4(1S12I 35-68%

Схема I. Синтез 5~оксопирролидин-2-карбоксамидов 4(1-512}

Репрезентативные примеры соединений из комбинаторной библиотеки 4{1-512} представлены в табл. 1, Следует отметить, что разработанный метод хорошо воспроизводим и дает хорошие выходы целевых соединений при использовании большого числа различных коммерчески доступных исходных реактантов. В частности, мы испытали в описанных

превращениях 100 различных первичных аминов -j

включая замещенные анилины, гетероаро-матические амины, алифатические и циклоалифати-ческие амины, содержащие атомы галогенов, а также различные функциональные группировки в своей структуре. Как и следовало ожидать, более нук~ леофильные алифатические амины реагируют быстрее в описанных условиях, в то время как ароматические и гетероароматические амины требуют большего времени для полного превращения. В качестве изонитрильного компонента мы использовали 19 различных изонитрилов R'-NC, доступных из коммерческих ресурсов или полученных по методу, описанному в работе [27]5 путем дегидратации соответствующих формамидов хлорокисью фосфора. Примеры заместителей R1 приведены в табл. Наши данные свидетельствуют о том, что природа изонитрильного компонента слабо влияет на скорость и эффективность образования целевых 5-оксопирролидин-2-карбоксамидов 4{1-512}г и его выбор для данного превращения определяется, главным образом, синтетической или коммерческой доступностью.

Таблица 1

Структура и выход репрезентативных 5-океопирролидин-2-карбоксамндов 4{1-512|

Table 1. Structure and the yield of representative 5-oxopyrrolidin-2-carbexamIdes 4 (1-512).

№ R1 R2 R3 Выход, %

МП О СН3 63

4 {2} *—^ СИ3 ОМе сн3 60

4/J/ / \ V-N О СН3 48

4 {4} 1 сн3 "оо СН3 51

4{з} СН3 35

4/6/ сн, -< сн3 Н 43

4/7/ it...... н 68

4 {8} МеО -о н 52

4 {9} н 61

4(10} CI сн, н 38

Для синтеза 5-оксо-З-фенилтиоморфолин-З-карбоксамидов нам сначала пришлось синтезировать бифункциональные кетокислоты 8а,б (схема 2), В этих целях мы использовали модификацию ранее описанного метода [28]. Исходный метилмеркапто-ацетат 5 алкилировали эквимолярньш количеством бромацетофенона 6а,б в метаноле в присутствии тризтиламина. При проведении данной реакции при температуре 50 °С полная конверсия исходных ре-актантов достигалась примерно за 34 ч. Полученные в результате кетоэфиры 7а,б далее гидролизо-вали щелочью в среде этанола, что приводило к соответствующим кетокислотам 8а,б.

н3сг

R

н +

Вг

О

О

6з>б

СН3ОН. Et3N 50 QC, 3-4 ч

R

О

О

КОН. СН3ОН 60-70 2 ч

а

7а,6: R = ОМе

(7а: 70%, 76; 85%)

8at6: R ~ ОН

(8а 50%, 86: 70%)

Схема 2. Синтез бифункциональных кетокислот

8а?б

5-Оксо-З-фенил-тиоморфолии-З-карбокса-миды 9{1-60} далее получали в условиях, сходных с описанными выше для синтеза 5-оксогшрродидин-2-карбоксамидов 5{1-512} (схема 3), по аналогии с методом, описанным в работе [29]. Взаимодействие эквимолярных количеств первичного амина 2/7-/0/, кетокислоты 8а,б и изонитрила 1а~в в среде метанола при комнатной температуре приводило в течение 6-8 часов к образованию целевых продуктов 9/7-60/, Последние выпадали из реакционной массы в виде бесцветных осадков. Соединения 9/7-60/ были получены с выходом 40-60%. Интересно, что несмотря на наличие объемистой фенильной и кар-боксамидной групп в положении 6 тиоморфолино-

boto цикла и5 как следствие, определенную стериче-скую затрудненность полученных 5-оксо-З-фенил-тиоморфолин-3-карбоксамидов 9{1-60}, эти соединения образуются существенно быстрее, чем 5-оксопирролидин-2-карбоксамиды 4(1-512}, Вероятно, в данном случае ключевую роль играют энергетические факторы, благоприятствующие образованию менее напряженного 6-членного тиоморфоли-нового гетероцикла,

я

R2 HN

но

R1-CN + Н^НЩ + 1а-в 2 {1-10}

R'

МеОИ

О

О

25 сСь 6-8 ч

8а,б

Hsc

S

(40-60%)

R1 ^ •

--О

1а

16

1в

R2 =

2(1} <Г\

W 2(6}

'"CD ^

ОН,

2(2}

OEt

2(3}

а

-0

Me О

R * С! 2(10); R * F

Схема 3- Синтез 5-оксо-З-фенилтиоморфолин-З-карбоксамидов 9/7-60/

Структура и выход репрезентативных 5-оксо-З-фенилтиоморфолин-З-карбоксамидов, полученных с использованием описанной процедуры, представлены в табл. 2. Аналогично конденсации первого типа, в данной синтетической схеме могут быть использованы различные исходные реагенты, причем природа заместителей не сказывается существенным образом на выходе целевых продуктов. Все изонитрилы и амины, исследованные в этой части работы, представлены на схеме 3. В общем случае скорость конверсии исходных реактантов слабо зависит от природы исходных изонитрилов КЛЫС и кетокислот 8а Д и определяется, главным образом, природой первичного амина И2-Г4Н2* более нуклеофильные амины реагируют быстрее.

Строение всех полученных 5-оксопир-ролидин-2-карбоксамидов и 5-оксо-З-фенилтио-морфолин-3-карбоксамидов было доказано при помощи (Н ЯМР- и масс-спектрального анализа.

Соединения, синтезированные в настоящей работе, представляют собой интересные примеры циклических пептидомиметиков с ограниченной конформационной подвижностью, вызывающих

повышенный интерес исследователей в качестве перспективных фармацевтических агентов [30,31]-В настоящее время описанные в этой работе соединения проходят биологические испытания на активность по отношению к ряду фармакологически значимых биомишеней киназной и протеазной групп.

Таблица 2

Структура и выход некоторых 5-окео-З-фенилтиоморфолнн-З-карбоксамидов 9(1-60}

Table 2.Siructure and the yield of some 5-oxo-3-phenyIthiomorphoHn~3~earboxamides 9 (1-60).

№ R1 R2 R3 Выход, %

9/7; сн, —J 3 ОМе ч> 40

9{2} ~<) СН3 ) сн3 47

9{3} -о *—^ ^—0Et * \ 55

9(4} / снз • \\ /УС| 60

9(5} -<) F 4i 52

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Первичные амины К1ЫН2 2(1-100}, кето-(алъдегидо)кислоты ЗаД метилмеркаитоацетат 5, бромацетофенон 6а,б? тризтиламин - реактивы фирмы "Асгоз" и "СЫтОху**. Все остальные реактивы и растворители - отечественного производства марки "ч"

Спектры ЯМР 5%-ных растворов соединений в ДМСО-^+ССЦ с внутренним стандартом ТМС записаны при температуре 27°С на приборе "Уапап-40О" в Исследовательском институте химического разнообразия, г, Химки, Московской обл.

Общая методика получения 5-океопиррвлидин~2-карбоксамидов 4{1-512}, Эк-вимолярные количества (3 ммол) альдегидокислоты За или кетокислоты 36, изонитрила 1а-у и первичного амина 2(1-100} растворяют в сухом метаноле

(5 мл), добавляют одну каплю 70 %-ного НСЮ4 и перемешивают при комнатной температуре в течение 48-56 ч, Затем реакционную смесь выливают в 30 мл холодной воды и экстрагируют хлороформом (3x2 мл), Органические фракции объединяют, промывают холодной водой (5 мл), 2 %-ным раствором соды (5 мл) и 2 %-ным раствором соляной кислоты (5 мл). После отгонки растворителя остаток растирают с эфиром (15-20 мл), образующийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола, получая соответствующие 5-оксопир-ролидин-2-карбоксамиды 5{1-512} с выходом 35-68 %.

Спектральные данные для репрезентативных соединений 4(1-512}.

4/7/. Спектр ЯМР % 5, мд (У, Гц): 1,2 (с, ЗН, СН3), 1,27-1,85 (м, ИН, СН+5СН2), 2,1-2,46 (м, ЗН, СН+СН2), 3,7-4,0 (уш. с, 2Н, NCH2), 4,72 (д, У = 12,3 Гц, 1И, NH), 7,21-7,31 (м, 5Н, АгН).

4/6/. Спектр ЯМР % 5, мд (У, Гц): 1,02 (с, ЗН, СНз), 1,11 (с, ЗН, СНз), 1,8 (д, У = 11,4 Гц, 1Н, СН), 2,05-2,2 (м, 2Н, СН2), 2,31 (с, ЗН, СН3), 2,5 (м, Ш, СН), 4,0-4,15 (м, 2Н, СН2), 4,22 (д, J = 9,1 Гц, 2Н, СН2), 7,05 (д, У = 7,8 Гц, 2Н, АгН), 7,11 (д, У = 7,8 Гц, 2Н, АгН), 8,28-8,33 (уш. с, Ш, NH).

4(8}. Спектр ЯМР % 6, мд (У, Гц); 1,4-1,7 (м, 14Н, 7СН2), 2,3-2,5 (м, 2Н, СН2), 3,05 (к, У = 11,6 Гц, Ш, СН2), 3,4 (д, J — 11,6 Гц, Ш, СН2), 4,02-4,1

(м, 1Н, СН), 4,23 (д, У = 7,2 Гц, 2Н, СН2), 6,83 (т, J = 7,6 Гц, 2Н, АгН), 7,12 (д, У = 7,6 Гц, 2Н, АгН), 7,9 (уш. т, У = 6,6 Гц, 1Н, NH).

4{10}. Спектр ЯМР 'Н, 8, мд (У, Гц): 2,25 (с, ЗН, СН3), 2,32 (с, ЗН, СНз), 1,8-2,5 (м, 4Н, 2СН2), 3,8-4,05 (м, 2Н, 2СН), 4,18 (с, ЗН, СН3), 4,22 (с, ЗН, СН3), 4,72-4,81. (уш. с, 2Н, NCH2), 6,7 (с, Ш, АгН), 6,75 (д, 2Н, АгН), 7,04-7,41 (м, 4Н, АгН), 8,2 (д, 1Н, NH).

Синтез кетокислот 8а,б. Раствор метил-меркаптоацетата 5 (11,2 г, 0,1 мол), соответствующего бромацетофенона 6а (20 г, 0,1 мол) или 66 (23,35 г, 0.1 мол) в 150 мл этанола и 16 мл триэти-ламина интенсивно перемешивают при 50 °С в течение 3-4 ч. Контроль над ходом реакции осуществляют методом ТСХ (хлороформ - метанол 39:1). После окончания реакции смесь охлаждают, растворитель упаривают на роторном испарителе. Образующийся остаток растворяют в хлороформе, промывают 2 %-ной водной HCl и несколько раз холодной водой до нейтральной реакции промывных вод, Раствор сушат над Na2S04, растворитель упаривают, остаток кристаллизуют из эфира. Выход кетоэфиров 7а,б составляет соответственно 70 % и 85 %.

Кетоэфир 7а (22,4 г, 0,1 мол) или 76 (25,9 г, 0,1 мол) растворяют в растворе вода-этанол (1:1), затем добавляют КОН (5,6 г, 0,14 мол). Реакционную массу перемешивают при 60-70 °С в течение 2 ч. Этанол упаривают на роторном испарителе, водный раствор подкисляют 2 %-ной водной НО до рН 3-4. Образовавшийся продукт отфильтровывают и сушат в эксикаторе. Выход кетокислот 8а,б составляет 50 % и 70 %, соответственно. Их аналитические характеристики аналогичны описанным в работе [28].

Общая методика получения 5-окео-З-фенил-тиоморфолии-3-карбоксамидов 9(1-60}. В пробирки для комбинаторного синтеза загружают соответствующую кетокислоту 8а,б (1,5 ммол), амин 2(1-10} (1,5 ммол) и метанол (3 мл). К полученному раствору прибавляют изонитрил 1а-в (1,5 ммол) в 1 мл метанола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6-8 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают метанолом и сушат в вакуум-эксикаторе. Выход тиоморфолин-3-карбоксамидов 9(1-60/ составляет 40-60 %.

Спектральные данные для репрезентативных соединений 9(1-85/.

9(1}, Спектр ЯМР 'Н, 5, мд (У, Гц): 0,96 (уш. с, ЗН, СНз), 1,1-2,0 (м, 9Н, СН+СН2), 3,28-3,51 (м, ЗН, СН+СН2), 3,6 (с, ЗН, СНз), 3,69-4,02 (м, 2Н, СН2), 6,43 (дд, У = 7,8 Гц, 2Н, АгН), 6,82 (к, У = 7,8 Гц, ЗН, АгН), 7,06-7,18 (дд, У = 7,6 Гц, 4Н, АгН), 7,31 (т, У = 7,6 Гц, 1Н, ИН).

9(2}. Спектр ЯМР 'Н, 5, мд (У, Гц): 1,0-1,9 (м, ЮН, 5СН2), 2,1 (с, ЗН, СНч), 3,4 (к, У = 12,4 Гц, 2Н, СН2), 3,6 (д, У = 12,4 Гц, Ш, СН2), 3,68-3,71 (уш. к, У = 10,5 Гц, Ш ,СН), 3,8 (д, У = 12,4 Гц, 1Н, СН2), 6,52 (с, 2Н, АгН), 6,55 (с, 1Н, АгН), 7,08 (д, У - 7,8 Гц, 2Н, АгН), 7,15 (д, У = 7,8 Гц, 2Н, АгН), 7,36 (д, У

9(4}. Спектр ЯМР 'Н, 5, мд (У, Гц): 1,09 (с, ЗН, СН3), 1,12 (с, ЗН, СНз), 1,12-1,79 (м, ЮН, 5СН2), 2,75 (к, J = 7,2 Гц, Ш, СИ), 3,4 (с, 2Н, СН2), 3,63 (д, У = 12,4 Гц, 2Н, СН2), 3,8 (д, У = 12,2 Гц, 1Н, СН), 6,83 (дд, У = 7,6 Гц, 4Н, АгН), 7,07 (д, У - 7,8 Гц, 2Н, АгН), 7,14 (д, У - 7,8 Гц, 2Н, АгН), 7,33 (уш. д, У = 8,1 Гц, III, NH).

9(5}, Спектр ЯМР % 5, мд (У, Гц): 1,0-1,4 (м, 5Н, СН+4СИ2), 1,6-1,9 (м, 5Н, СН+4СН2), 3,35 (д, У = 14,2 Гц, Ш, СН2), 3,66 (м, Ш, СН), 3,68 (д, У = 14,2 Гц, 1Н, СН2), 4,05 (д, У = 14,2 Гц, Ш, СН2), 4,8 (д, У = 14,2 Гц, 1Н, СН2), 6,7 (т,У = 7,8 Гц, 1Н, АгН), 6,9 (т, У = 7,8 Гц, 1Н, АгН), 7,1 (д, У = 7,8 Гц, ЗН, АгН), 7,2 (д, У = 7,8 Гц, ЗН, АгН), 7,5 (д, У = 7,2 Гц, 1Н, NH).

ЛИТЕРАТУРА

1. Bukanova S.E. Eur. Neuropsychopharmacol. 2002. Vol. 12. № 3. Abstr. P. 4.038J.

2. Lamberty A.D. et al. Eur. i. Pharmacol. 2003. Vol. 473. № 1. P. 27-33.

3. Pugsley T.A., SUih Y.-H. Commun. Psycho!. Psychiatry Be-hav. 1991 .Vol. 16. №1-2. P. 79-89.

4. Prous J, et al. Drugs Put. 1994. Vol. 19. № 8. P. 744-746.

5. Pevarello K. et al. 1998. ACS Natl Meet (Aug 23-27, Boston), 216!h.

6. База данных Prous Ensemble (Октябрь 2003), ID 160718.

7. Evans M.C. et al. J. Med. Chem. 1999. Vol. 42. № 8. P. 1441-

1447.

8. Ohnishi K. et al. Jpn. J. Cancer. Res. 2,001. Vol. 92. Abstr. P. 2013.

9. Yokota S. et al. Cancer Res. 2000. Vol. 60. №11. P. 2942-

2946.

10. База данных Prous Ensemble (Октябрь 2003), ID 136033.

11. Chen L. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. Vol 10. № 8. P. 729-733

12. Moss S.F., Bromidge S.M. US Patent 6548504; Chem Abstr. 1999. Vol. 131. P. 116072c,

13. Sorbera L.A., Castaner J. Drugs Put. 2000. Vol. 25. № 2, P. 150-155.

14. Drug Data Rep. 2000. Vol. 22. № 11. P. 985.

15. Ukai Y. et al. Folia Pharmacol. Jpn. 1996. Vol. 107. № 6. P. 273-276.

16. Ogasawara T. Pharmacometrics 1996. Vol. 51. № 3. P. 167-173.

17. Urayama A. Life Sci. 2001. Vol. 70. № 6. P. 647-657.

18. Ugi I. Angew. Chem. Int. Ed. 1962. Vol. 1. P. 8.

19. Domling A., Ugi I. Angew. Chem. Int. Ed, 2000, Voi. 39. P. 3168-3210.

20. Ley S.V., Taylor S. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. Vol. 12. P. 1813-1816.

21. Short K.M., Mjalli A.M. Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. P. 359-362.

22. Zhang J. et at. J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. P. 1074-1076.

23. Mareacciiii S. et al. J. Org. Chem. 2003. Vol. 68. P, 3315-3318.

24. Ilyn A.P. et al. J. Org. Chem. 2005. Vol 70. P. 1478-1481.

25. Ilyn A.P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, Vol. 46. P, 881 -884.

26. Нванцова M.H. и др. Тез. докл. конф. "Актуальные проблемы органической химии". Новосибирск. 2003. С. 231,

27. Ugi I., Meyr R. Chem. Ber. 1960. Vol. 93. P. 239.

28. Bhaskar RD. et al. Indian J. Chem. B. 1993. Vol 32. № 10. P. 1018-1023.

29. Marcaccmi C. et al. Tetrahedron Letters 2001. Vol. 42. P.2727-2728.

30. Randolph J.T., DeCoey D.A. Curr. Top. Med. Chem. 2004. Vol 4. P. 1079-1095.

31. Jones R.M. et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2003. Vol 3. P. 530-533,

Кафедра органической химии

УДК 547.057-7/.8

A.B. Скоренко, Д. Б. Кобыл иг« с кий, М.В. Дорогое, К.В. Балакин

СИНТЕЗ БИС-СУЛЬФАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ Ш-ПИРРОЛ-1-И Л УКСУСНОЙ кислоты с КОНТРОЛИРУЕМОЙ СТЕПЕНЬЮ ПРОНИКНОВЕНИЯ ЧЕРЕЗ ЛИ1ШДНЫЕ БИОМЕМБРАНЫ

(Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского, Исследовательский институт химического разнообразия, г. Химки, Московская обл.)

В работе описан синтез комбинаторной библиотеки бис-сульфамидных производных 1Н-пиррол-1 -илу к су с ной кислоты. Обсуждаются особенности формирования центрального гетероциклического фрагмента» способы введения сульфогруппы, методы получения больших рядов соединений методом жидкофазного параллельного синтеза. С помощью самоорганизующихся карт Кохонепа дана классификация синтезированных соединений по их способности проникать через один из важнейших типов биологических липидных мембран -гематоэнцефалический барьер.

Один из наиболее эффективных современных подходов к рациональному планированию синтеза низкомолекулярных органических соединений, предназначенных для последующих биологических испытаний, связан с разработкой методов раннего обнаружения соединений, обладающих неблагоприятными фармакокинетическими и фармакотоксиче-

скими свойствами. В частности, широко используемые правила Липинского как раз представляют собой набор простых граничных условий, определяющих. свойства орально-активных лекарственных веществ [1]. Эффективность проникновения органических соединений через липидные мембраны является одним из фундаментальных параметров