Ацетилпроизводные 2-n-арилимино-5-гидроксиметил-8-метил-2h-пирано[2,3-c]пиридин-3-карбоксамидов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

И.А.Журавель, СН.Коваленко, В.П.Черных, П.Е.Шинкаренко

АЦЕТИЛПРОИЗВОДНЫЕ 2^-АРИЛИМИНО-5-ГИДРОКСИМЕТИЛ-8-МЕТИЛ-2Я-

ПИР АНО( 23-С| ПИРИ ДИ Н-З-К АРБО КС АМИДОВ

(Национальный фармацевтический университет, г. Харьков, Украина)

Описан синтез 2-М~арШ1имш№-$-гидр0кеиметил-8-метил-2Н-пиршо(2гЗ~с}пири-дип-3-карбоксамидов и изучена реакция их ацилирования уксусным ангидридом. Установлено, что реакция протекает по гидроксиметилыюй и ам ид ной группам. Структура полученных соединений подтверждены данными спектральных исследований.

Анализ литературы по химии 2-имино-кумаринов с в и детел ьству ет о всевозрастающем интересе к данному классу соединений. Производные иминокумаринов широко используются н качестве оптических отбеливателей и люминесцентных добавок в различных окрашивающих композициях [1,2], а также как флуоресцентные зонды и метки в биологии и медицине [3]. Кроме того, опубликован ряд работ, посвященных изучению биологического действия этих веществ. Так, среди структур данного класса обнаружены вещества, проявляющие противоопухолевую [4] и противовоспалительную [5] активность.

К настоящему времени разработан ряд препаративных методик получения 2-иминокумаринов, позволяющих избегать многих побочных процессов. Также достаточно хорошо изучены реакции 2-иминокумаринов с различными нуклеофнльшлми агентами [6].

Наряду с этим, реакции 2-11минокумаринов с электрофильными реагентами изучены гораздо меньше. По-видимому, это связано с их способностью в присутствии кислот гидролизоваться до соответствующих кумаринов или образовывать солевые формы.

Однако же, с учетом большого разнообразия электрофильных реагентов такие реакции представляют определенный интерес, особенно в случаях, когда исходные соединения содержат в своей структуре несколько нуклеофильных центров. Кроме того, ацильная защита высоко реак-цнонноспособных группировок в большинстве случаев позволяет улучшить фармакокинетиче-ские и технологические свойства синтезированных соединений, или же, обеспечивая медленное высвобождение активной группы лекарственной субстанции, может в значительной степени изменить метаболизм действующего вещества.

Ранее в работах кафедр органической химии НФаУ и ХГУ (г.Харьков, Украина) были представлены реакции некоторых 2-иминокума-ринов с уксусным ангидридом и показано, что за-

мещение происходит по иминогруппе, а реакции протекают гладко и с хорошими выходами [7]. Некоторые аспекты ацегапирования 2-им иноку-м арин -3 -карбоксамидов изложены в работе С.В.Ухова с соавт. [В].

В данной работе нами поставлена задача исследовать реакции ацилирования 7-азааналогов 2-иминокумарина на примере 5-гидроксиметил-2-имино-8-метил~2#-пирано[2,3-с]пиридин-3-кар-боксамидов. Поскольку молекулы таких соединений содержат несколько нуклеофильных центров представляло интерес выяснить преимущественное направление ацилирования таких соединений.

Исходный 5-гидроксиметил-2-имино-8-ме~ тил-2#-пирано[2,3-с]пиридин-3-карбоксамнд 3 получали реакцией пиридоксаля гидрохлорида I с амидом цианоуксусной кислоты 2 при нагревании реагентов в безводном метаноле в присутствии двукратного избытка пиперидина (схема). Высокая реакционная способность иминогруппы позволяет использовать карбоксамид 3 в качестве билдинг-блока в параллельном комбинаторном синтезе. Так, например, при обработке 3 различными ароматическими аминами 4(1-8} получены 2-И-аридзамещенные имлни 5(1-8} с хорошими выходами (74 - 95%). Реакцию проводили в ледяной уксусной кислоте при 60°С в течение 35 - 50 мин. Данные элементного анализа и 'Н ЯМР-спектроскопии синтезированных соединений полностью подтверждают предложенную структуру.

Схема

Нами изучена реакция ацилирования полученных соединений 5(1-8} действием уксусного ангидрида. При этом установлено, что независимо от используемого растворителя (уксусный ангидрид, ледяная уксусная кислота, пиперидин) и от соотношения реагентов, реакция протекает по

Общий метод получения 5-гвдрокси-метш1-8-метнл-2-Н-аршш1И1 н iio-2#-ii и рано i 2,3--с j пмридни-З-карбоксамидов 5{1-8}. В теплый раствор (30 - 40°С) соответствующего ароматического амина (4{1-8}) (0.011 моль) в 50 мл ледяной уксусной кислоты вносили 2.3 г (0.01 моль) 5-гидроксиметил-2-имшю-8-метил-2//-пирано[2,3-с]пиридин-3-карбоксамида (3) и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение 20 - 30 минут. Далее смесь охлаждали. Образовавшийся обильный осадок отфильтровывали, промывали водой, этанолом и кристаллизовали из смеси этанол - д и м ети л форм ам ид.

5- Г и д р о к с и мет и л -8- м с ri ii- 2 - V {2 м стоке и -

фен нл)и т и но-2Н~1Шрано[23~с) пирндип-3- карбоксам ид 5{1). Выход 89% (оранжево-желтый порошок). T.ÍLFL 270 °С. 'н ЯМР (д, м.д.): 2.21 (s, ЗН, С1Ь), 3.73 (s, ЗН, ОСНз), 4.70 (d, 2Н, -CHr), 5.39 (t, lli OH), 6.98 (dt, 1H, Ar-H), 7.10 (t, IH, Ar-H), 7.15 (d, Ш, Ar-H), 7.30 (d, IH, Ar-H), 7.92 (br.s. 1H, N-H*), 8.22 (s, IH, H-6), B.58 (s, IH, H-4), 9.39 (br.s, IH, N-H6).

5-Г||дрокснмеп«л-в-1мге11ш-«2-Н-{2-это«сс1«-ф1'нил)имнно-2Н-пирано[2,3-с|пнрндин-3-кар-боксачнд 5{2}. Выход 93% (желтый порошок). Т.пл. 252 °С. 'Н ЯМР (д, м.д.): 1.16 (U ЗН, ОСНгСН,). 2.30 (s, ЗН, CHj), 4.00 (q, 2Н, ОСН2СН3), 4.70 (d, 2H, -CH2-). 5.50 (t, IH, OH), 6.93 - 7.14 (m, 3H, Ar-H), 7.42 (dd, IH, Ar-H), S.13 (br.s, IH, N-H*), 8.25 (s, IH, H-6), B.58 (s, Ш, H-4), 9.60 (br.s, IH, N-H6).

5-Гндрокеиметил~8~метня~2-1Ч~<2,4-д||~ мег(Жсифе11нл)имнно-2Н-11ирано[2,3-с1пнрн-лин-3-ка[)6(жсамид 5(3}. Выход 86% (оранжевый порошок). Т.пл. 278-280 °С. 'Н ЯМР (д, м.д.): 2.34 (s, ЗН, CHj), 3,78 (s, 6Н, 20СН3), 4.70 (s, 2Н, ~СНГ), 5.48 (br.s, 1Н, ОН), 6.55 (dd, 1Н, Аг-Н), 6.64 (d, 1Н, Аг-Н), 7.47 (d, 1Н, Аг-Н), 8.02 (br.s, IH, N-HB), 8.25 (s, IH, II-6), 8.52 (s, IH, H-4), 9.71 (br.s, IH, N-H6).

5-rMjpOKeiiMeiii.i-8-MeTHJi-2-N-(2,S-iliiMe-токсифенил)имнно-2Н-п11рано(2,3-с|ш1ридн11-3-карбоксамнд 5{4|. Выход 95% (оранжевый порошок). Т.пл. 250-251 °С. 'Н ЯМР (д, м.д.): 2.26 (s, ЗН, СНз), 3.69 (s, 6Н, 20СН3), 4.72 (d, 2Н, -СН2-), 5.51 (t, IH, ОН), 6.71 (dd, IH, Ar-H), 6.95 (s, IH, Ar-H), 7.00 (d, IH, Ar-H), 8.08 (br.s, IH, N-H*), 8.25 (s, IH, H-6), 8.56 (s, IH, H-4), 9.41 (br.s, IH, N-H6).

5-Гидрокеимеги.1-8-ме111л-2-><-(2-\1е10-кси-5-хлорфенил)н.мипо-2Н-пирано|2,3-с)пири-д и н - 3 - к a p f)o к с а м н д 5(5}. Выход 77% (желтый порошок). Т.пл. 279-282 °С. !Н ЯМР (д, м.д.): 2.25 (s, ЗН, СНз), 3.72 (s, ЗН, ОСН3), 4.70 (d, 2Н, -СН2-), 5.50 (t, Ш, ОН), 7.09 (d, Ш, Аг-Н), 7.22 (dd, 1Н, Аг-Н), 7.48 (d, 1Н, Аг-Н), 8.12 (br.s, IH, N-H"), 8.26 (s, III, Н-6), 8.58 (s, 1Н, Н-4), 9.31 (br.s, 1Н, N-H6).

5-Гидрокснме1ил-8-мегял-2-.%-(2-меи>-кс11-4-х.10р-5-мегилфени.|)им11110-2Н-1шран()[2,3-е)1шрииш-3-кар6океамид 5{6}. Выход 74% (желтый порошок). Т.пл. >300°С 'Н ЯМР (д, м.д.): 2.19 (s, 6Н, 2СНз), 3.71 (s, ЗН, ОСНз), 4.70 (s, 2Н, -СН2-), 6.93 (br.s, 1Н, N-H*), 7.06 (s, 1Н, Аг-Н), 7.25 (s, 1Н, Аг-Н), 8.23 (s, 1Н, Н-6), 8.56 (s, 1Н, Н-4), 9.09 (br.s, 1Н, N-H6).

5-Гвдроке и метщ|-8-1М1етш1~2-Н-(2,4-ди-метокси-5-хлорфенш))имнно>2Н-пираио(23-с] пирнлин-З-карбоксамил 5| 7}. Выход 81% (оранжевый порошок). Т.пл. >300 °С. 1Н ЯМР (д, м.д.): 2.39 (s, ЗН, СН3), 3.82 (s, ЗН, ОСН3), 3.91 (s, ЗН, ОСНз), 4.70 (s, 2Н, -СН2-), 5.43 (br.s, Ш, ОН), 6.85 (s, 1Н, Аг-Н), 7.63 (s, 1Н, Аг-Н), 7.94 (br.s, 1Н, N-H*), 8.24 (s, 1Н, Н-6), 8.55 (s, Ш, Н-4), 9.54 (br.s, 1П, N-H6).

5-1Ч|дроксимегиЛ"-8-мети;1-2А'-(2,4-дях.шр-фсни.[)имимо-2Н-пирано[213-с]пирилт1-3-кар-

боксамнд 5{8}. Выход 75% (желтый порошок). Т.пл. 252-254 °С. 'Н ЯМР (д, м.д.): 2.25 (s, ЗН, СНз), 4.72 (d, 2Н, -СН2-), 5.52 (t, 1Н, ОН), 7.45 (dd, 1Н, Аг-Н), 7.57 (d, 1Н, Аг-Н), 7.69 (d, 1Н, Аг-Н), 8.15 (br.s, 1Н, N-H*), 8.27 (s, 1Н, Н-6), 8.65 (s, 1Н, H-4), 9.11 (br.s, IH, N-H6).

Общий метод получения З-М-ацетил-карбамоил-8-мстил-2-Х-арил имнн(ь2И-пирано (2,3-с|лнрцдин-5чвдмег11лацетатов 6{ 1-8). В колбу, содержащую 5 мл уксусной кислоты и 5 мл уксусного ангидрида, помещали 0.001 моль соответствующего 5-гидроксимстшь8-метид-2-К-арилимино-2#-пирано[2,3-с]пиридин-3-карбокс-амида 5(1-8}. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения реакционной смеси содержимое колбы выливали в 40 мл ледяной воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, этанолом и кристалл и зовал и из смеси этанол - диметилформамид.

токенфеннл)11мнно-2Н-пирано|2,3-с1пнридин-5-илметилацетат 6(1}. Выход 86% (оранжевый порошок). Т.пл. 185-186 °С. 'Н ЯМР (д, м.д.): 2.01 (s, ЗН, СОСНз), 2.30 (з, ЗН, СИ3), 2.32 (s, ЗН, СОСНз), 3.77 (s, ЗН, ОСНз), 5.32 (s, 2Н, -СНГ), 6.98 (t, Ш, Аг-Н), 7.07 - 7.17 (m, 211, Аг-Н), 7.37 (d, Ш, Аг-Н), 8.36 (s, 1Н, 11-6), 8.36 (s, 1Н, Н-4), 12.48 (br.s, 1Н, N-H).

3-Х-ацетилкарбамоил-8-метил-2-Х-(2-этоксифенкл)нмнно-2Н-пнрано12,3-с1ннрнднн-5-нлметклацетат 6(2}. Выход 89% (красный порошок). Т.пл. 142 °С. 'Н ЯМР (д, м.д.): 1.13 (t, ЗН, ОСН2СНз), 2.02 (s, ЗН, СОСН3), 2.28 (s, ЗН, СОСНз), 2.34 (s, ЗН, СНз), 4.00 (q, 2Н, OQLCHj), 5.35 (s, 2Н, -СН2-), 6.97 (t, 1Н, Аг-Н), 7.00 - 7.15

(m, 2H, Ar-H), 7.31 (d, 1II, Ar-H), 8.34 (s, IH, H-6). 8.34 (s, IH, H-4), 12.37 {br.s, 1H, N-H).

3-Н-ацетил1сйрбамоил-8~мет11л-2-Н-{2»4-диметоксифеннл)ими11о-2И-пнрано{2,3-с|пири-дин-5-нл метил а цетат 6 {3}. Выход 92% (красный порошок). Т.пл. 202-203 °С. 1Н ЯМР (л, м.д.): 2.00 (s, ЗН» COCHj), 2.21 (s, ЗН, СОСН.О* 2,30 (s, ЗН, СН3), 3.79 (s, 6Н, 20CI I?), 5.31 (s, 2Н, -СН2-), 6,58 (m, 2Н, Аг-Н), 7.56 (d, 1Н, Аг-Н). 8.34 (s, 1Н, Н-6), 8.34 ($, 1Н, 11-4), 12.80 (br.s, 1Н, N-H).

3-\-а1и11нлкарГ|ам<)».1-8-мстнл-2-%-(2<5-днметокснфеиил)нмиио-2И-пирано|2,3-с|11ири-дин-5-илметилацетат 6{4|. Выход 83% (оранжевый порошок). Т.пл. 197-198 °С\ 'Н ЯМР (д, м.д.): 2.02 (s, ЗН, СОСНз), 2.32 (s, ЗН, СОСН.О, 2.32 (s, ЗН, СН,)» 3.70 (s, 6Н, 2ОСН.0, 534 (s, 2Н, -СН2-), 6.73 (dd, IH, Ar-H), 7.00 (m, 2H, Ar-H), 8.35 (s, 1H, H-6), 8.35 (s, IH, H-4), 12.38 (br.s, IH, N-H).

3-№ацетилкарбамоил-8-метил-2-№(2-мегокси-5-хлорфсинл)|1МИИо-2Н-пирано|23-с|-п и p ид и н - 5- и л м етил а цетат 6(5}. Выход 79% (желтый порошок). Т.пл. 212-213 °С. ¡H ЯМР (д, м.д.): 2.02 (s, ЗН, СОСН?), 2.30 (s, ЗН, СНД 2.30 (s, ЗН, СОСНз), 3.73 (s, ЗН, ОСН3), 5.34 (s. 2Н. -СНГ), 7.09 (d, 1Н, Аг-Н), 7.24 (dd, 111, Аг-Н), 7.50 (d, IH, Ar-H), 8.35 (s, IH, H-6), 8.37 (s, IH, H-4), 12.31 (br.s, IH, N-H).

3^~ацетилкар§ам0ил-8-метнл-2-!Ч-(2-меток€и-4-хлор-5-метнлфеммл)имино-2Н-11ира-и o {2,3-c ] ii м рид и и -5-и л метил а цетат 6{6|. Выход 87% (оранжевый порошок). Т.пл, 222 °С. !Н ЯМР (д, м.д.): 2.00 (s, ЗН, СОСН3), 2.22 (s, ЗН, СОСН3), 2.30 (s, 6Н, 2СН3), 3.74 (s, ЗН, ОСТЬ), 5.34 (s, 2Н, -СНГ), 7.06 (s, 1Н, Аг-Н), 7.40 (s, 1Н, Аг-Н), 8.34 ($, 1Н, Н-6), 8.34 (s, Ш, Н-4), 12.33 (br.s, 1Н, N4

3-.\-аце111.1ка|)бам(ш;1-8-ме1ил-2-.\-(2,4-

димстокси-5-здорфеннл)имино-2Н-пирано12,3-

с)пирвдин-5~илметш1ацетат 6{7|. Выход 9И (красный порошок). Т.пл. 226-228 "С. !Н ЯМР (д, м.д.): 2.02 (s, ЗН, СОСН3), 2.32 (s, ЗН, СН3), 2.34 (s, ЗН, СОСНз), 3.83 (s, ЗН, ОСИ,), 3.90 (s, ЗН, ОСТЬ), 5.37 (s, 2Н, -СНГ), 6.81 (s, Hi, Ar-H), 7.74 (s, 1H, Ar-H), 8.36 (s, IH. H-6), 8.40 (s, IH, H-4), 12.66 (br.s, IH, N-H).

3-Х-ацег11лкарб;1>1011.1-8-ме1И.1-2-.\-{2,4-дихл0рф€мил)имии0-2н-пира1!0[23>с)1шриднн-5-нл метила цетат 6{8}. Выход 88 (оранжевый порошок). Т.пл. 201-202 °С. 'И ЯМР (д, м.д.): 2.01 (s, ЗН, СОСНз), 2.28 (s, ЗН, СОСН3), 2.30 (s, ЗН, СИ,), 5.34 (s, 2Н, -СН2-), 7.48 (m, 2Н, Лг-Н), 7.69 (s, 1Н, Аг-Н), 8.27 (s, 1Н, Н-6), 8.38 (s, 1Н, IM), И.87 (br.s, Ш, М-Н).

Работа выполнена при поддержке химической компании Chemical Diversity Labs Inc., Сан-Диего, США.

ЛИТЕРАТУРА

1. Масло в В.В. и др. Квант, электроника (Москва) Т.!6. №4. С. 709-714.

2. Аеимон М.М. и др. Журк. нрикл, спектр, 1990. 1 Л« 2. С. 201-207.

3. Chalom J, tt al. Europe I£i* 516532; Chen:. Abstr. 1991 119. 28004.

4. Huang, C.-K. US Patcnc 5648373, 1997; С hem Abst.\ 199? 126. 131382U.

5. Bylov I.E. at al. Eur. J. Mai. Chcai. 1999. V 34. P. 99? 1001.

6. Кошенхо C.M. и др. Физиологически активные веще . спи (Украина). 2002. N° 1 (33). С. 14-25.

7. Горобец Н.Ю. и др. Вестник Харьковского уннверенте та. 2002. Т. 573. Ш 9. С. 62-77.

8. Ухов СВ. н up- Деп. рук. Xs 4189 (Рук. деп. в .88). 19S8.C.1-7.

Кафедра органической химии