CC BY
26
УДК 547.759:547.94:542.97
В. А. Егоров 1, Ф. З. Галин 1 2, С. Н. Лакеев 1, И. М. Сахаутдинов 1, И. О. Майданова 1, А. А. Фатыхов 1, И. В. Налеухин 2
Синтез сульфониевого илида из N-фталил-Р-фенил-Р-аланина и его свойства
1 Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук 450054 Уфа, просп. Октября, 71, Факс: (3472) 35-6066, 35-2641. E-mail: [email protected] 2 Башкирский Государственный Университет 450074 Уфа, Фрунзе, 32. Тел.: (3472) 22-6105
Синтезирован фталимидсодержащий кетостаби-лизированный илид серы и изучены его химические свойства. Нагревание илида в кипящем толуоле в присутствии эквимольного количества бензойной кислоты приводит к 1-метилсульфа-нил-4-фенил-2,3,4,6-тетрагидропиридо[2,1-а]-изоиндол-2,6-диону. При взаимодействие илида с уксусным ангидридом и бензоилхлоридом образуются дважды стабилизированный илид и енолбензоат соответственно. Взаимодействие илида с метилакрилатом протекает с образованием 1,2-замещенного циклопропанового производного.
Ключевые слова: 1-метилсульфанил-4-фенил-2,3,4,6,-тетрагидропиридо[2,1-а]изоиндол-2,6-дион, илид серы, реакция внутримолекулярной циклизации, циклопропанирование, перегруппировка, ацилирование.
В предыдущих работах 1-4 описаны синтез и свойства кетостабилизированных илидов серы, полученных на основе К-фталил-р-ала-нина. Было исследовано влияние различных заместителей в имидном фрагменте на протекание характерной для таких илидов реакции внутримолекулярной циклизации с образованием индолизидиндионов 4. Кроме того, было показано, что наличие объемного ароматического заместителя в р-положении к карбанион-ному центру илида, полученного из К-фта-лилантраниловой кислоты, приводит к само-
произвольной циклизации илида с образованием замещенного индолизидиндиона с высоким выходом 5. Представлялось интересным установить влияние заместителя в у-положении к карбанионному центру илида на его свойства и поведение в условиях внутримолекулярной циклизации и в других реакциях. С этой целью по разработанной ранее схеме 1 был синтезирован илид 1 из К-фталил-р-фенил-р-аланина 2 (схема 1).
Защищенная аминокислота 2 по реакции Арндта-Айстерта превращается в диазокетон 3, который при обработке водным раствором НВг, а затем Ме2Э дает соответственно бром-кетон 4 и сульфониевую соль 5. При депрото-нировании соли 5 смесью насыщенного раствора К2С03 и 12.5 N раствора КаОН с выходом 92% образуется илид 1. Для кетостабилизиро-ванных илидов характерна делокализация отрицательного заряда атома углерода на карбонильной группе, поэтому в ИК-спектре илида 1 происходит длинноволновое смещение полосы поглощения группы С=0 в область V 1540 см-1. В спектре ЯМР 13С илидный атом углерода резонирует в области 8с 52.54 м.д., а сигнал кетогруппы претерпевает сильнопольный сдвиг до 8с 185.69 м.д.
Схема 1
O Ph о
OH.
a,b
ЯТу JL^SMe2 Br
Br d
O
O 1
Реагенты и условия: а) Э0С12, РЬН, 80 оС; Ь) СН2К2, СН2С12, -5 оС; с) НВг, СН2С12, г.1.; а) Ме2Э, Ме2С0, г.1; е) смесь К2С03 (насыщ.) и 12,5К КаОН, 10 оС.
Дата поступления 21.12.05 44 Башкирский химический журнал. 2006. Том 13. Жо 1
Уже при комнатной температуре илид 1 самопроизвольно циклизуется, образуя небольшое количество индолизидиндиона 6. В условиях реакции внутримолекулярной циклизации (кипячение в толуоле с эквимольным количеством БгОИ) 3 илид 1 превращается в 6 с выходом 92% (схема 2).
Как и другие, полученные ранее кетоста-билизированные илиды 2' 6' 7, 1 вступает в реакции ацилирования с уксусным ангидридом и хлористым бензоилом и циклопропанирования с метилакрилатом (схема 2).
Взаимодействие 1 с эквимольным количеством уксусного ангидрида в толуоле при 110 °С приводит к дважды стабилизированному или-ду 7 с выходом 61% — продукту С-ацилирова-ния. Реакция 1 с хлористым бензоилом проходит хуже и дает сложную смесь продуктов, из которых удалось выделить продукт О-ацили-рования — енолбензоат 8 с выходом 15% и ин-долизидиндион 5 в качестве основного продукта. В ИК-спектре соединения 7 наблюдается длинноволновое смещение полос поглощения карбонильных групп, связанных с карбанио-ном, в область V 1585 см-1, в спектре ЯМР наиболее характерным является сигнал протонов ацетильной группы в области 8Н 2.81 м.д. Для соединения 8 информативными являются сигналы протонов метильной группы в области 8Н 2.12 м.д. в спектре ЯМР и сигнал карбоксильного атома углерода в области 8с 163.45 м.д. в спектре ЯМР 13С.
При взаимодействии илида 1 с метилакри-латом образуется 1,2-замещенный циклопропан 9 в виде смеси цис- и транс-изомеров в соотношении примерно 1 : 1. Наиболее информативными для определения изомерного состава
являются два синглета протонов метальной группы в области 8Н 3.61 и 3.63 м.д. в спектре ЯМР 1H, имеющие примерно одинаковую интенсивность. Более слабопольный сигнал принадлежит ^мс-изомеру, что обусловлено взаимодействием протонов С02СН3 группы с ке-тогруппой. Сигналы циклопропановых углеро-дов в спектре ЯМР 13С резонируют в области 8с 23.94; 29.18; 17.30 м.д. (^мс-изомер) и 24.12; 29.66; 17.13 м.д. (транс-изомер).
Работа выполнена при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез органических веществ с заданными свой-ствамии создание функциональных материалов на их основе», гранта Президента РФ для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ РФ. НШ - 139.2003.3.
Экспериментальная часть
ИК-спектры сняты на приборе «UR-20» и «Spekord-M80» в тонком слое или вазелиновом масле. Спектры ЯМР *Н и 13С записаны на спектрометре «Bruker-AM-300» с рабочей частотой 300.13 и 75.47 МГц соответственно, внутренний стандарт ТМС. За ходом реакции следили по ТСХ на пластинках «Silufol UV-254» (Чехия), с обнаружением веществ с помощью УФ-облучения или опрыскиванием пластинок раствором нингидринового проявителя с последующим нагреванием при 100-120 оС. Продукты реакции выделяли колоночной хроматографией на силикагеле.
N-Фталил-Р-фенил-Р-аланин (2) полу-
о
чен по методике .
Схема 2
MeS
Ph
a, 92%
c, 15%
b, 61%
d, 60%
h CHSMe
OCOPh
° Ph O
ocp-v
CO2Me
Реагенты и условия: a) BzOH, PhMe, 110 °C; b) Ac2O, PhMe, 110 оС; с) PhCOCl, PhMe,110 °C; d)CH2=CHCO2Me, MeCN, 80 °C;
7
O
6
O
O
2-(4-Диазо-3-оксо-1-фенилбутил)-1,3-изоиндолиндион (3) К суспензии 5 г (17 ммоль) защищенной аминокислоты 2 в 50 мл сухого бензола прибавили 45 ммоль хлористого тионила и кипятили с обратным холодильником до окончания выделения газа (примерно 3 ч). После упаривания растворителя и избытка хлористого тионила полученный хло-рангидрид без дополнительной очистки вовлекали в дальнейшие превращения. Раствор 5 г (16 ммоль) хлорангидрида в 30 мл СН2С12 прибавили по каплям при перемешивании к охлажденному до —5 оС раствору диазо-метана, полученному из 8 г (78 ммоль) нитро-зометилмочевины. Выпавший диазокетон отфильтровали и промыли эфиром.
Выход 86 %. Т. пл. 125-127 оС. ИК-спектр (в.м.) V см-1: 1714, 1768, 2110. Спектр ЯМР (СБС13, м.д.): 3.05-3.31 (м. 2Н, СН2), 5.85-6.00 (м. 1Н, СН), 7.25-7.32 (м. 5Н, Аг), 7.45-7.55 (м. 4Н, Аг).Спектр ЯМР 13С: 50.30, 55.51, 59.06, 122.85, 127.21, 127.61, 128.40, 131.60, 134.20, 167.73, 205.67. Найдено, (%): С, 67.70; Н, 4.12; К, 13.15. С18Н13К3О3. Вычислено, (%): С, 67.71; Н, 4.10; К, 13.16.
2-(4-Бромо-3-оксо-1-фенилбутил)-1,3-изоиндолиндион (4) К раствору 3 г (9.5 ммоль) диазокетона 3 в 20 мл СН2С12 при перемешивании по каплям добавляли 30 мл концентрированного НБг. После окончания прикапывания кипятили 1 ч с обратным холодильником, охлаждали, добавляли 3-х кратный объем воды, органический слой отделяли, промывали содой и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли, полученный бромкетон перекристаллизовывали из этилаце-тата. Получили порошок белого цвета.
Выход 92 %. Т. пл. 146 оС. ИК-спектр (в.м.) V см-1: 760, 1714, 1762. Спектр ЯМР (СЭС13, м.д.): 3.31-3.52 (м. 2Н, СН2), 3.93 (с. 2Н, СН2), 5.70-5.75 (м. 1Н, СН2), 7.017.29 (м, 5Н, Аг), 7.50-7.67 (м, 4Н, Аг). Спектр ЯМР 13С: 34.02, 50.96, 60.01, 124.00, 127.50, 128.65, 131.17, 135.29, 135.70, 170.90, 204.01. Найдено, (%): С, 58.06; Н, 3.77; Бг, 21.46; К, 3.77. С18Н14БгКО3. Вычислено, (%): С, 58.08; Н, 3.79; Бг, 21.47; К, 3.76.
4-Фталимидо-4-фенил-2-бутанон-1-диметилсульфоний бромид (5) Раствор 5 г (13.5 ммоль) бромкетона 4 и 3 мл (40.5 ммоль) диметилсульфида в 50 мл СН2С12 перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь оставили на ночь при комнатной температуре. Осадок отфильтровали, промыли ацетоном и получили 3.75 г белого кристаллического вещества.
Выход 75 %. Т. пл. 133 оС. ИК-спектр. (в.м.) V см-1: 1708, 1774. Спектр ЯМР (СБ3СООН, м.д.): 2.81 (с, 6Н, СН3), 4.05 (с, 2Н, СН2), 4.60-4.80 (м, 2Н, СН2), 5.59-5.81 (м, 1Н, СН), 7.00-7.12 (м, 5Н, Аг), 7.45-7.60 (м, 4Н, Аг). Спектр ЯМР 13С: 25.17, 43.39, 50.61, 54.63, 124.06, 127.35, 128.86, 129.15, 130.91, 135.46, 137.47, 171.06, 198.73.Найде-но, (%): С, 55.30; Н, 4.64; К, 3.23; Б, 3.80. С20Н20БгКО3Б. Вычислено, (%): С, 55.31; Н, 4.64; К, 3.22; Б, 3.78.
1-Диметилсульфуранилиден-4-фталими-до-4-фенил-2-бутанон (1) К суспензии 3 г (7 ммоль) сульфониевой соли в 13 мл СНС13 при перемешивании (10 оС) прибавили в один прием смесь 0,85 мл 12,5 Н раствора гидроксида натрия и 5 мл насыщенного водного раствора поташа. Реационную массу перемешивали 15 мин, довели температуру до комнатной, осадок отфильтровали. Разделили слои, органический слой высушили над К2СО3, упарили растворитель и получили 2.45 г темно-оранжевого масла.
Выход 92%. ИК-спектр (в.м.) V см-1: 1540, 1708. Спектр ЯМР (СЭС13, м.д.): 2.55 (с. 6Н, Б(Ме)2), 3.32-3.45 (м. 2Н, СН2), 5.82-5.90 (м. 1Н, СН), 7.15-7.29 (м. 5Н, С6Н5), 7.45-7.80 (м. 4Н, С6Н5). Спектр ЯМР 13С: 28.28, 41.73, 52.54, 54.80, 122.87, 127.35, 127.72, 128.16, 131.70, 133.56, 139.51, 168.13, 185.69.Найдено, (%): С, 67.95; Н, 5.40; К, 3.99; Б, 9.08. С20Н19КО35. Вычислено, (%): С, 67.97; Н, 5.42; К, 3.96; Б, 9.07.
1-Метилсульфанил-4-фенил-2'3'4'6-те-трагидропиридо[2'1-а]-изоиндол-2'6-дион (6). Растворили при нагревании 0,5 г (1.4 ммоль) илида 1 в 8 мл сухого бензола, добавили 1.4 ммоль бензойной кислоты. Реакционную массу кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Толуол упарили, продукт выделяли хроматографией на БЮ2 (эти-лацетат: гексан = 3 : 7). Получили 410 мг ярко-желтых кристаллов.
Выход 92 %. Т.пл. 135-137 оС ИК-спектр (в.м.) V см-1: 1730, 1765. Спектр ЯМР (СЭС13, м.д.): 2.41 (с. 1Н, СН3), 3.25-3.27 (д. 2Н, СН2), 5.90-5.95 (т. 1Н, СН), 7.22-7.26 (м. 5Н, С6Н5), 7.78-7.82 (м. 4Н, С6Н4). Спектр ЯМР 13С: 17.90, 40.25, 51.03, 123.59, 125.94, 127.84, 128.18, 128.44, 128.99, 129.29, 130.17, 133.78, 134.33, 138.00, 149.95, 168.73, 191.02. Найдено, (%): С, 71.00; Н, 4.72; К, 4.36; Б, 9.94. С19Н15КО25 . Вычислено, (%): С, 71.01; Н, 4.70; К, 4.36; Б, 9.98.
3-Диметилсульфуранилиден-6-фенил-6-фталимидогексан-2,4-дион (7) Растворили при нагревании 0,3 г (0.85 ммоль) илида 1 в 10 мл сухого толуола, к полученному раствору прикапали 0,09 г (0.85 ммоль) уксусного ангидрида. Реакционную массу кипятили с обратным холодильником 20 минут. Растворитель упарили, полученную массу растворили в ацетоне. При охлаждении выпали светло-желтые кристаллы массой 180 мг.
Выход 61 %. Т.пл. 168-169 оС. ИК-спектр (в.м.) V см-1: 1585, 1720, 1780. Спектр ЯМР (СБС13, м.д.): 2.85 (с, 3Н, СН3), 3.05 (с, 6Н, Э(СН3)2), 3.95-4.12 (м, 2Н, СН2), 5.966.00 (м, 1Н, СН), 7.32-7.45 (м, 5Н, Аг), 8.128.19 (м, 4Н, Аг). Спектр ЯМР 13С: 26.59, 26.72, 45.82, 51.90, 84.95, 123.04, 127.57, 127.72, 128.44, 131.78, 133.78, 139.72, 168.36, 195.62, 197.05. Найдено, (%): С, 66.82; Н, 5.36; К, 3.57; Э, 8.09. С22Н21К04Э . Вычислено, (%): С, 66.82; Н, 5.35; К, 3.54; Э, 8.11.
2-[(2)-4-Метилсульфанил-1-фенил-3-фе-нилкарбонилокси-3-бутенил]- 1,3-диоксоизо-индолин (8) К раствору 0,3 г (0.85 ммоль) илида 1 в толуоле при 50 оС прикапали 0,1г (0,85 ммоль) хлористого бензоила. Реакционную массу кипятили с обратным холодильником 20 минут. Растворитель упарили, полученное вещество хроматографировали на БЮ2 (этилацетат:гексан = 1 : 3), получили 50 мг светло-желтого смолообразного вещества.
Выход 15 %. ИК-спектр (в.м.) V см-1: 1710, 1755, 1780. Спектр ЯМР (СЭС13, м.д.): 2.12 (с. 3Н, СН3), 3.00-4.01 (м. 2Н, СН2), 5.60-5.70 (м. 1Н, С=СН), 5.80-5.85 (м., 1Н, СН), 7.01-7.23 (м. 5Н, Аг), 7.647.71 (м. 5Н, Аг), 7.93-8.01 (м. 4Н, Аг). Спектр ЯМР 13С: 17.52, 35.64, 52.13, 117.64, 123.27, 123.44, 128.60, 128.90, 129.66, 131.76, 133.33, 135.29, 136.64, 143.41, 145.05, 163.45, 168.16. Найдено, (%): С, 70.40; Н, 4.77; К, 3.15; Э, 7.23. С26Н21К04Э. Вычислено, (%): С, 70.41; Н, 4.77; К, 3.16; Э, 7.23.
Метил-2-[3-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-2-изоиндолил)-3-фенилпропаноил]-1-цикло-пропанкарбоксилат (9). К раствору 0,2 г (0.55 ммоль) илида 1 в 4 мл ацетонитрила добавили 0,06 г (0.85 ммоль) метилакрилата, кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель упарили, после колоночной хроматографии на БЮ2 (этилацетат:гексан = 7 : 3) получили 110 мг светло-желтого маслообразного продукта.
Выход 60%. ИК-спектр (в.м.) v см 1 1710, 1725, 1770. Спектр ЯМР (CDCl3, м.д.): цис-2.10-2.61 (м, 4Н, СН, СН2), 3.63 (с, 3Н, С02СН3), 5.80-5.95 (м, 1Н, СН), 7.20-7.45 (м, 5Н, С6Н5), 7.68-7.91 (м, 4Н, С6Н4); транс-2.10-2.61 (м, 4Н, СН, СН2), 3.61 (с, 3Н, С02СН3), 5.80-5.95 (м, 1Н, СН), 7.20-7.45 (м, 5Н, С6Н5), 7.68-7.91 (м, 4Н, С6Н4); Спектр ЯМР 13С: цис-17.30 (СН2), 23.94 (С-1), 29.18 (С-2), 49.93 (СН2), 52.14 (СН3С02), 61.30 (СН), 123.58, 127.73, 128.13, 128.93, 131.74, 133.98, 134.28, 168.00 (С02), 168.13 (фталил), 204.25 (СО); транс-17.13 (СН2), 24.12 (С-1), 29.66 (С-2), 49.93 (СН2), 52.14 (СН3С02), 61.30 (СН), 123.58, 127.73, 128.13, 128.93, 131.74, 133.98, 134.28, 168.00 (С02), 168.13 (фталил), 204.25 (СО); Найдено, (%): С, 70.00; Н, 5.08; N, 3.72. С22Н19К05. Вычислено, (%): С, 70.02; Н, 5.07; N3.71.
Литература
1. Толстиков Г. А., Галин Ф. 3., Лакеев С. Н., Халилов Л. М., Султанова В. С. // Изв. АН СССР, Сер. хим.- 1990.- С.612.
2. Лакеев С. Н., Галин Ф. 3., Халилов Л. М., Толстиков Г. А. // Изв. АН. Сер. хим.- 1992.-С. 720.
3. Галин Ф. 3., Лакеев С. Н., Толстиков Г. А. // Изв. АН. Сер. хим.- 1996.- С. 165.
4. Галин Ф. 3., Лакеев С. Н., Толстиков Г. А. // Изв. АН. Сер. хим.- 1997.- С. 2008
5. Муллагалин И. 3., Лакеев С. Н., Майданова И. 0., Абдуллин М. Ф., Галин Ф. 3. // Избранные методы синтеза и модификации гетероцик-лов.- Москва: IBS Press, 2003, Т.1. -С. 572.
6. Лакеев С. Н., Муллагалин И. 3., Галин Ф. 3., Майданова И. 0., Абдуллин М. Ф. // Изв. АН. Сер. хим.- 2002.- С. 2071.
7. Толстиков Г. А., Галин Ф. 3., Лакеев С. Н. // Изв. АН СССР. Сер. хим.- 1990.- С. 1187.
8. Гринштейн Дж., Винниц М. Химия аминокислот и пептидов. - М.: Мир, 1965.- С. 578.
