Синтез 6-бензил-9,12-дигидро-6Н-изохино[3,2-а]фталазин-5,8-диона в «ионной жидкости» Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

254

раздел ХИМИЯ и ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

УДК 547.759:547.94:542.97

СИНТЕЗ 6-БЕНЗИЛ-9Д2-ДИГИДРО-6Н-ИЗОХИНО[3,2-а]ФТАЛАЗИН-5,8-ДИОНА В «ИОННОЙ ЖИДКОСТИ»

© О. Р. Тухватуллин 1, И. М. Сахаутдинов 1, Ф. З. Галин 1,г*

1 Институт органической химии Уфимского научного центра РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 71.

Тел./Факс: +7 (347) 235 60 66.

2Башкирский государственный университет,

Россия, Республика Башкортостан, 450074, г. Уфа, Фрунзе, 32.

Тея/Факс: +7 (347) 273 6798.

Е-таіІ: [email protected]

Разработан метод синтеза 6-бензил-9,12-дигидро-6Н-изохино[3,2-а]фталазин-5,8-диона с использованием внутримолекулярной реакции Виттига диоксофталазинсодержащего илида фосфора.

Ключевые слова: 1,4-фталазиндион, диоксофталазинсодержащий илид фосфора, внутримолекулярная реакция Виттига, 6-бензил-9,12-дигидро-6Н-изохино[3,2-а]фталазин-5,8-дион, «ионная жидкость», 1-бутил-3-метилимидазолий тетрафторборат.

Известно, что производные 1,4-фталазиндиона -натриевые соли 2-амино- и 5-амино-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-фталазиндиона (препарат галавит) являются иммуномодуляторами нового поколения [1, 2].

Ранее был разработан метод получения полигете-роциклических соединений с пирролизидин- и индоли-зидиндионовыми структурами путем внутримолекулярной реакции Виттига фталимидсодержащих кето-стабилизированных илидов фосфора [3-7].

Нами осуществлен синтез потенциально биологически активного соединения с фталазиндионовым фрагментом с использованием внутримолекулярной реакции Виттига диоксофталазинсодержащего илида фосфора.

Схема 2

PhMe, PhCOOH [bmim][BF4]

58%

2%

28%

Схема 1

O

2

O Br

3 (98%)

4 (92%)

O РИ—р—РИ

1 (77%) РИ

Диоксофталазинсодержащий илид фосфора (1) синтезировали из бензилзамещенного 1,4-фталазин-диона (2), полученного сплавлением фталевого ангидрида с бензилгидразином [8]. Ацилирование 2,3-ди-гидро-2-бензил-1,4-фталазиндиона 2 хлорангидридом о-бромметилбензойной кислоты приводит к бензил-бромиду (3) с выходом 98%, который образует с РРЬ3 в среде сухого бензола фосфониевую соль (4). При депротонировании последней гидридом натрия образуется илид фосфора 1 с выходом 77% (схема 1).

Обнаружено, что нагревание илида фосфора 1 в кипящем толуоле приводит к образованию соединения (5) с выходом 58% и продукта внутримолекулярной реакции Виттига с изохинофталазиндионовой структурой (6) с выходом 2% (схема 2). Структура полученных продуктов подтверждена спектральными методами анализа: в спектре ЯМР 1Н соединения 5 наблюдается синглетный сигнал трех протонов метильной группы при 5с 2.69 м.д., а в спектре ЯМР 13С данный углеродный атом резонирует при 5с 22.0 м.д.; в спектре ЯМР 13С соединения 6 наблюдается сигнал только одной карбонильной группы фталазиндионового фрагмента и появление сигналов углеродных атомов кратной связи при 5с 121.9 м.д. и 133.82 м.д. соответственно.

Известно, что использование «ионной жидкости» существенно увеличивает выход продукта реакции Виттига [9]. Действительно, при нагревании диоксоф-талазинсодержащего илида фосфора 1 в 1-бутил-3-метилимидазолий тетрафторборате выход продукта 6 повышается до 28%.

Таким образом, разработан метод синтеза 6-бензил-9,12-дигидро-6Н-изохино[3,2-а]фталазин-5,8-диона (6) из 2,3-дигидро-2-бензил-1,4-фталазиндио-на (2).

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Президента РФ для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ РФ НШ -1725.2008.3.

• автор, ответственный за переписку

ISSN 199B-4B12__________Вестник Башкирского университета. 200В. Т. 13. №2

255

Экспериментальная часть

ИК-Спектры сняты на приборе «8ресоМ-М80». Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны на спектрометре «Вгакег-АМ-300» с рабочей частотой 300.13 и 75.47 МГц соответственно, растворитель - СБС13, внутренний стандарт ТМС. За ходом реакции следили по ТСХ на пластинках «8іМо1 ИУ-254», пластинки проявляли УФ-облучением, парами йода, опрыскиванием раствором нингидринового проявителя или раствором анисового альдегида с последующим нагреванием при 100-120 °С. Ацетон, хлористый метилен, этилацетат перегоняли над Р205. Толуол, тетрагидрофуран, петро-лейный эфир кипятили и перегоняли над натрием. Хлористый тионил («ч.д.а.») использовали без дополнительной очистки. Продукты реакции 3, 5 и 6 выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - петролейный эфир : этилацетат, 2:1).

2-[2-(Бромметил)бензоил]-2,3-дигидро-3-бензил-1,4-фталазиндион (3) К суспензии 0.43 г (1.98 ммоль) о-бромметилбензойной кислоты в 15 мл сухого бензола прибавили 0.7 г (5.94 ммоль) хлористого тионила и кипятили с обратным холодильником до окончания выделения газа (6 ч). После упаривания растворителя и избытка хлористого тионила полученный хлорангидрид без дополнительной очистки вовлекали в дальнейшие превращения. Раствор хлорангидрида в

5 мл тетрагидрофурана при охлаждении и перемешивании медленно, в течение 30 мин, добавили по каплям к раствору 0.5 г (1.98 ммоль) бензилзамещенного 1,4-фталазиндиона 2 и 0.2 г (1.98 ммоль) триэтиламина в 20 мл тетрагидрофурана. Затем довели температуру до комнатной и перемешивали еще 1 ч. Выпавший осадок отфильтровали, растворитель отогнали, целевой продукт (масло) выделили колоночной хроматографией. Выход - 0.89 г (98%). Найдено, (%): С, 61.45; Н, 3.77; К, 6.27; Вг, 17.83. С23Н17ВгК203. Вычислено, (%): С, 61.48; Н, 3.81; К, 6.23; Вг,17.78. Спектр ЯМР 'Н (СБС1з, м.д.): 5.32 (с, 2Н, СН2), 5.43

(с, 2Н, СН2), 7.21-7.89 (м, 9Н, ОД^ОН), 8.08-8.43 (м, 4Н, СбН4). Спектр ЯМР 13С: 30.80, 54.66, 122.10, 123.23, 125.43, 125.62, 127.67, 127.76, 128.53, 128.86, 128.92, 129.23, 132.07, 132.18, 132.27, 134.14, 134.29, 136.43, 159.11, 161.61, 163.93.

[[2-[ [3,4-дигидро-1,4-диоксо-3-бенз ил-2(1Н)-фталазинил]карбонил]-фенил]метил]трифенилфос-финбромид (4). К раствору 0.8 г (1.78 ммоль) бензил-бромида 3 в 10 мл сухого бензола при перемешивании одновременно прибавили 0.46 г (1.78 ммоль) трифе-нилфосфина, растворенного в 5 мл бензола. Реакционную массу перемешивали еще 5 ч, в результате реакции образуется маслообразная фосфониевая соль. Растворитель декантировали и содержимое колбы несколько раз промыли бензолом, остаток растворителя отогнали. Выход - 1.16 г (92%). Найдено, (%): С, 69.18; Н, 4.59; К, 3.91; Вг, 11.27; Р,4.28. С41Н32ВгК203Р. Вычислено, (%): С, 69.20; Н, 4.53; К, 3.94; Вг, 11.23; Р, 4.35.

2,3-дигидро-2-бензил-3-[2-[(трифенилфос-форанилиден)метил]бензо-ил]-1,4-фталазиндион (1).

К суспензии 1.0 г (1.4 ммоль) фосфониевой соли 4 в 20 мл тетрагидрофурана при перемешивании прибави-

ли 0.1 г (4.2 ммоль) NaH. Реакционную массу перемешивали 1 ч, выпавший осадок отфильтровали, растворитель отогнали, получили темно-красный маслообразный продукт. Выход - 0.6В г (77%). Найдено, (%): С, 7В.11; Н, 4.97; N, 4.49; P, 4.96. СцНяНАР. Вычислено, (%): С, 78.08; Н, 4.95; N, 4.44; P, 4.91. ^кір ЯМР 'Н (CDCl3, м.д.) : 5.31 (c, 1H, CH), 5.37 (c, 2H, CH 2), 7.248.48 (м, 2ВН, 2 C5H4, 4 СбН5).

2,3-дигидро-2-(2-метилбензоил)-3-бензил-1,4-фталазиндион (5). Раствор 0.65 г (1.03 ммоль) илида фосфора 1 в 20 мл сухого толуола кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Из реакционной смеси отогнали толуол под уменьшенным давлением. Остаток разделяли колоночной хроматографией. Получили соединение 5 с выходом 0.22 г (58%). Т.пл. 153-155 °С. Найдено, (%): С, 74.63; Н, 4.88; N, 7.57. O^NA, Вычислено, (%): С, 74.58; Н, 4.90; N, 7.56. Cre^ ЯМР 1Н (CDCl3, м.д.) : 2.69 (c, 3H, CH3), 5.41 ( c, 2H, CH2), 7.26-7.68 (м, 9Н, C6H4, С6Н5), 7.79-8.49 (м, 4Н, C6H4). Спектр ЯМР 13С: 22.00, 54.76, 123.09, 125.75, 126.16, 126.69, 127.77, 128.55, 129.39, 131.62, 132.28, 133.32, 133.64, 136.53, 142.42, 145.05, 159.18, 164.66.

6-бензил-9,12-дигидро-6Н-изохино[3,2-а] фталазин-5,8-дион (6).

а. Выделен из реакционной массы при получении соединения 5 с выходом 2% (0.007 г, масло).

б. Раствор 0.3 г (0.48 ммоль) илида фосфора 1 в 10 мл 1-бутил-3-метилимидазолий тетрафторбората нагревали при перемешивании на масляной бане при температуре 70-75 °С в течение 2 ч. Реакционную массу экстрагировали толуолом, растворитель отогнали, продукт реакции 6 выделяли колоночной хроматографией. Выход 0.047 г (28%). Найдено, (%): С, 78.42; Н, 4.54; N, 7.91. СгД^Л;. Вычислено, (%): С, 78.39; Н, 4.58; N, 7.95. ^ектр ЯМР 1Н (CDCl3, м.д.): 5.26 (c, 2H, CH2), 7.22 (с, СН), 7.39-7.95 (м, 13Н, 2C6H4, С6Н5). Спектр ЯМР 13С: 53.14, 121.94, 124.34, 125.45, 126.75, 127.00, 128.03, 128.24, 129.25, 130.23, 131.27, 131.61, 131.74, 131.79, 131.91, 132.25, 132.98, 133.82, 137.68, 151.95, 158.48.

ЛИТЕРАТУРА

1. Галавит II Сб. науч. трудов МГМСУ. М., 2002. С. 55-62.

2. Применение 2-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазиндион натриевой соли дигидрата в качестве иммуномодулятора Пат. РФ № 2113222. I Абидов М. Т., Хохлов А П. Россия. - заявл 30.09.97; опубл. - 20.06.98, Бюл. изобрет. №17. С. 189.

3. Bestmann H., Moenius T. and Soliman F. II Chemistry Letters. 1986. P. 1527.

4. Халиков И. Г., Галин Ф. З., Егоров В. А., Сахаутдинов И. М., Лакеев С. Н., Майданова И. О., Гаделева Х. К. II Башкирский химический журнал. 2006. Т. 13. №1. С. 41-43.

5. Халиков И. Г., Галин Ф. З., Сахаутдинов И. М., Тухватул-лин О. Р. II Башкирский химический журнал. 2006. Т. 13. №5. С. 20-22.

6. Сахаутдинов И. М., Халиков И. Г., Галин Ф. З., Егоров В. А., Лакеев С. Н., Майданова И. О. // Башкирский химический журнал. 2007. Т. 14. №2. С. 1-6.

7. Галин Ф. З., Сахаутдинов И. М., Халиков И. Г., Лакеев С. Н., Майданова И. О., Фатыхов А. А. II Изв. АН. Сер. хим. 2007. №12. С. 2394-2397.

8. Галин Ф. З., Сахаутдинов И. М., Тухватуллин О. Р. II Изв. АН. Сер. хим. 2007. №11. С. 2227-2229.

9. Le Boulare V., Gree R. II Chem. Commun. I 2000. №5. С. 2195-2196.

Поступила в редакцию 0I.03.2008 г. После доработки — 23.04.2008 г.