CC BY
33
УДК 547.913.6
Ш. М. Салихов 1, О. Ю. Краснослободцева 1, Б. Т. Шарипов 1, Г. А. Толстиков 2, Л.В. Спирихин 1, Ф.А. Валеев 1
Стереоконтролируемое оксигенирование изоцемброла.
Открытоцепные аналоги
1 Институт органической химии УНЦ РАН 450054, г. Уфа, пр. Октября, 71; факс: (3472) 35-60-66; e-mail: valeev@anrb.ru 2 Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН 630090, г. Новосибирск, пр. Лаврентьева, 9; факс: (3832) 34-47-52; e-mail: gtolstik@nioch.nsc.ru
Окислением изоцемброла 1 СгОз • 2Py получены сопряженные еноны 3 и 4. Изучены превращения енона 3 в диастереомерные оксираны 6a,b, в мукулол 7, а также осуществлен синтез трие-нового производного 12, содержащего экзоцик-лическую двойную связь. Установлено, что окисление диола 14 пиридинийхлорхроматом сопровождается разрывом С3—С4-связи макроцикла с образованием кетоальдегида 16, а при окислении по Сверну получается кетоспирт 17.
Ключевые слова: изоцемброл, элеутезиды, дитерпеноиды, макроциклы, морские метаболиты, реакция Реформатского, расщепление вици-нальных диолов, реакция 1,2-присоединения.
Изоцемброл — дитерпеновая компонента живицы кедра сибирского Pinus Sibirica R. Mayr, обладает четырнадцатичленным циклическим кором, третичной спиртовой группой, двумя три- и одной дизамещенной двойными связями. Содержание его для соединений подобной структуры достаточно высокое и в нейтральной фракции живицы в среднем составляет 15%. Принимая во внимание разностороннюю и зачастую неординарную биологическую активность цембраноидов, следует отметить очевидные преимущества полусинтетических подходов к решению проблем доступности практически важных представителей этого класса природных соединений. Как предполагаемые биогенетические предшественники элеутезидов 1 — новых цитотоксических «морских» метаболитов, они являются перспективными и удобными субстратами для изучения в качестве макроциклических таксольных био-миметиков, а также их производных линейной топологии. К сожалению, свойства изоцембро-ла изучены недостаточно. Известно, что он склонен к трансаннулярным превращениям, в результате которых образуются диастерео-мерные соединения би- и трициклической природы. Детально эти реакции исследованы
в условиях взаимодействия с муравьиной кислотой 2. Установлено, что реакции эпоксиди-рования надуксусной кислотой 5 и гидроксили-рования действием Н^(ОАс)2 4 не отличаются высокой эффективностью. Таким образом, возможности изоцемброла в плане разработки путей его стереоконтролируемой модификации в биологически активные производные не изучены и представляются весьма перспективными.
Достаточно мягким и селективным методом гидроксилирования олефинов является реакция гидроборирования — окисления. Тем не менее, попытки гидроксилирования изоцемброла 1 действием В2Нб'ТНР/Н2О2-МаОН оказались безуспешны — происходило образование хро-матографически неразделимых высокополярных продуктов.
Более эффективными оказались окислительные реагенты. Аллильное окисление изоцемброла 1 действием СгО3 • 2Ру сопровождается образованием трех продуктов: енона 3, его цис-изомера 4 и цембрена 5 5. По всей вероятности, реакция протекает через стадию дегидратации изоцемброла и уже образующиеся 3,4-цис- и транс-триены окисляются в соответствующие сопряженные еноны, причем отсутствие в реакционной смеси 3,4-цис-цембре-на указывает на его большую реакционную способность.
Строение полученных соединений установлено на основе их спектральных характеристик. Следует отметить, что основное различие в спектрах ЯМР соединений 3 и 4 состоит в том, что сигналы протонов при С18 цис-изомера детектируются в более сильной (при 1.82 м.д.), а Н3, наоборот, — в более слабой (при 6.06 м.д.) областях. Для транс-изомера химические сдвиги этих протонов регистрируются при 2.11 м.д. и 5.90 м.д. соответственно, что полностью согласуется с известными закономерностями 6.
Дата поступления 29.03.07
Образование кетона 3 открывает возможность хемоселективного эпоксидирования его сопряженной с карбонильной группой двойной связи действием Н202-Ма0Н. Реакция гладко привела к получению диастереомерной смеси эпоксидов 6 а, Ь.
Идентификацию полученных эпоксидов осуществили на основании спектральных характеристик. Следует отметить, что в результате 1,4-син-взаимодействия метильной и изо-пропильной групп в ^-эпимере 6Ь сигналы С1, С2 и С4 сдвигаются в более сильное поле и регистрируются при 52.39 м.д. и 63.37 м.д. соответственно. В а-эпимере 6а происходит дезэк-ранирование карбонильного углеродного атома и его сигнал регистрируется в более слабом поле при 210.56 м.д.; химические сдвиги С1 и С4 наблюдаются при 52.85 м.д. и 64.03 м.д.
В спектре ЯМР 1Н а-эпоксида 6а синглет-ный сигнал Н3 наблюдается в более сильном
поле при 3.58 м.д., тогда как для его диастерео-мера 6b этот сигнал регистрируется при 3.76 м.д.
Восстановлением кетона 3 действием (i-Bu)2AlH стереоселективно получили известный дитерпеновый спирт мукулол 7, являющийся одной из ценных компонент смолы Commiphora mukul 7; кроме того, из реакционной смеси выделили его энантиомер 8.
С целью изучения возможности синтетического перехода к производным изоцемброла, содержащим экзоциклическую двойную связь, полученная диастереомерная смесь 7 и 8 подвергнута эпоксидированию действием i-BuOOH в присутствии VO(acac)2.
Раскрытие оксиранового цикла в 11 действием Ti(i-OPr)4 привело к образованию экзо-циклической метиленовой двойной связи в соединении 12. Об этом свидетельствует наличие синглетных сигналов при 4.88 м.д. и 5.09 м.д. в спектре ЯМР и 113.63 м.д. в спектре ЯМР 13С.
Схема 1
HO
O
(35%)
-х-
HO
(13%)
(20%)
A
6a,b
OH OH
(58%)
12
c d
- 3 -
(91%)
11
Реагенты и условия: a) B2H6, THF; b) CrO3 • 2Py, CH2Cl2; с) H2O2-NaOH, MeOH; d) (i-Bu)2AlH, Et2O, -78 оС; e) i-BuOOH, VO(acac)2, C6H6; f) Ti(i-OPr)4, PhCH3, 90 0C
a
2
4
3
5
Эффективным путем модификации изо-цемброла оказался метод эпоксидирования действием ¿-ВиООН в присутствии У0(аеае)2. При этом региоселективно и стереоспецифич-но образуется эпоксид 13, стереохимическое строение которого установлено на основании спектральных данных. Так, на ^-ориентацию оксиранового цикла в спектрах ЯМР 1Н указывает большая КССВ _112 = 9.1 Гц. В спектре ЯМР 13С сигналы С2 и С3 проявляются при 62.8 м.д. и 57.4 м.д. соответственно.
Раскрытие оксиранового цикла осуществили в условиях взаимодействия соединения 13 с ЫЛ1Н4 в кипящем ТГФ или (г-Ви)2Л1Н в толуоле при 75 оС. В обоих случаях реакция протекает региоселективно и стереоспецифич-но с образованием ^-спиртов 14 и 15 в соотношении 7 : 1 или 10 : 1 соответственно. Строение выделенных региоизомеров подтверждено их спектральными характеристиками. Так, в спектре ЯМР 1Н диола 14 атом Н3 имеет две константы спин-спинового взаимодействия с протонами при С2. Двумерным спектром ННСОБУ 90о найдены химические сдвиги про-
тонов при С2 1.95 и 1.40 м.д. Протон с химическим сдвигом 1.95 м.д. имеет сигналы, накладывающиеся на сигналы аллильных протонов и его КССВ рассмотреть невозможно. Протон 1.40 м.д. хорошо наблюдаем, и он имеет транс-константу спин-спинового взаимодействия 8.9 Гц с протоном Н3 и цис-константу 3.2 Гц с протоном при С1. Таким образом, гид-роксильная группа ориентирована в противоположном изопропильной группе направлении. В спектре ЯМР 13С, снятом в режиме JM0D, на наличие вторичной спиртовой группы диола 14 указывает сигнал С3 при 73.8 м.д., проявляющийся с отрицательной амплитудой.
Для региоизомера 15 методом двойного резонанса установлены вицинальные константы взаимодействия Н2 — 6.4, 5.7 Гц с протонами при С3. Большая J2,1 = 10.7 Гц указывает на их транс-диаксиальное расположение — отсюда следует ^-конфигурация С2-центра.
Попытка окисления гидроксильной группы в соединении 14 действием пиридиний-хлорхромата (РСС) привело к расщеплению цикла в кетоальдегид 16. Помимо спектраль-
но
(75%)
13
16 (65%)
CHO
17/ N18
Схема 2
17
b
a
1
15
e
Реагенты и условия: a) i-BuOOH, VO(acac)2, CgHg; b) LiAlH4, THF, кипячение; с) PCC, CH2CI2 или Pb(OAc)4, C6H6; d) (COCl)2, DMSO, Et3N, CH2Cl2, -60 оС; e) Zn/BrCH2CO2Et, THF; f) BuLi-C2H2, THF, -78 оС
ной идентификации образование последнего доказано расщеплением С3—С4-связи действием Pb(OAc)4. Введение кетоальдегида 16 в реакцию Реформатского, а также 1,2-присоеди-нения ацетиленида лития сопровождается, в зависимости от времени реакции и количества реагента, образованием продуктов моно-и диприсоединения 18 и 19, 20 и 21. Полученные продукты представляют интерес в качестве биомиметических веществ, так как являются ациклическими аналогами цембраноидов. Окисление спирта 14 по Сверну привело к гладкому образованию кетона 17.
Полученные соединения, как ациклические аналоги цембраноидов, несомненно, представляют интерес для изучения взаимозависимости структура — активность.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н и С записывали на спектрометре Bruker AM-300 с рабочими частотами 300.13 (1Н) и 75.47 МГц (13С). Основанием для спектральной идентификации полученных продуктов послужили известные спектры ЯМР изоцемброла 1 и его производных 8, 9. Спектры ЯМР 13С записаны в режиме модуляции константы С-Н взаимодействия, т. е. сигналы СН3 и СН групп легко отличимы от СН2 и четвертичных углеродных атомов. Кроме того, использовали расчеты спектров из пакета программ ACD LABS. Температуры плавления измерены на приборе Кофлера модификации S 30A/G (ГДР). Для аналитической ТСХ использовали пластины Sorbfil марки ПТСХ-АФ-А, изготовитель ЗАО «Сорбполи-мер» (г. Краснодар). Углы оптического вращения измерены на приборе Perkin-Elmer-3141.
(15)-цембра-3(Е),7(Е),11(Е)-триен-2-он (3) и (1S)-^M6pa-3(Z),7(E),11(E)-mpueH-2-он (4). К раствору 0.410 г (1.41 ммоль) изоцемброла 1 в 50 мл CH2Cl2 при интенсивном перемешивании добавили CrO3 • 2Py 10 в 10 мл CH2Cl2. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч (контроль по ТСХ), затем осадок отфильтровали, фильтрат промыли 5%-раствором HCl, органический слой сушили MgSO4, упарили, остаток хроматографирова-ли на SiO2 (петролейный эфир). Выделили 0.077 г (20%) цембрена (5), 0.053 г (13%) кетона (4) и 0.143 г (35%) кетона (3).
3: Масло. Rf 0.50 (бензол), [a]20D + 48.5о (с, 1.63, СНС13). Спектр ЯМР *Н ^DCb, 5, м.д.): 0.82 д (3Н, J = 6.7 Гц, СН3), 0.89 д (3Н, J = 6.7 Гц, СН3), 1.52 с (СН3), 1.58 с (СН3), 1.66-1.84 м (8Н, СН2), 2.11 с (СН3),
2.16-2.40 м (6Н, СН, СН2), 4.82 м (1Н, Н-11), 4.96 т (1Н, ] = 5.4, 5.3 Гц, Н-7), 5.90 с (1Н, Н-3). Спектр ЯМР 13С (СОС13, 8, м.д.): 14.50 (С-18), 15.13 (С-19), 19.43 (С-20), 20.16 (С-16), 21.03 (С-17 ), 23.94 (С-10), 24.26 (С-6), 25.85 (С-14), 31.05 (С-15), 37.11 (С-9), 38.79 (С-5), 39.39 (С-13), 56.58 (С-1), 125.09 (С-3), 125.76 (С-7), 126.36 (С-11), 133.56 (С-8), 134.37 (С-12), 155.71 (С-4), 205.33 (С-2). Найдено, %: С - 83.52; Н - 11.01; О - 5.47. С20Н320. Вычислено %: С - 83.27; Н - 1.18; О - 5.55.
4: Масло. ^ 0.45 (бензол), [а]200 + 108.5о (с, 0.77, СНС13). Спектр ЯМР (СЭС13, 8, м.д.): 0.80 д (3Н, ] = 6.8 Гц, СН3), 0.92 д (3Н, ] = 6.8 Гц, СН3), 1.48 м (1Н, СН), 1.52 с (СН3), 1.53 с (СН3), 1.82 с (СН3), 1.85-2.33 м (12Н, СН2), 3.34 м (1Н, СН), 4.82 дд (1Н, ] = 5.9, 5.7 Гц, Н-11), 4.96 дд (1Н, ] = 7.2, 7.1 Гц, Н-7), 6.06 с (1Н, Н-3). Спектр ЯМР 13С (СЭС13, 8, м.д.): 15.71 (С-19), 16.05 (С-20), 18.54 (С-18), 21.20 (С-16), 22.79 (С-10), 24.26 (С-6), 25.53 (С-14), 29.89 (С-15), 31.54 (С-9), 38.27 (С-5), 38.50 (С-13), 59.27 (С-1), 122.50 (С-3), 125.17 (С-7), 126.42 (С-11), 133.70 (С-8), 133.85 (С-12), 155.74 (С-4), 202.96 (С-2).
(15,3Я,45)-3,4-эпоксицембра-7(Е), 11(Е)-диен-2-он (6а) и (15,35,4Я)-3,4-эпок-сицембра-7(Е),11(Е)-диен-2-он (6Ь). К раствору 0.2 г (0.7 ммоль) енона 3 в 3 мл СН3ОН при перемешивании и температуре 0 оС добавили 0.045 мл 1 н ЫаОН и 0.09 мл (0.8 ммоль) 50% Н2О2. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч (контроль по ТСХ), затем охладили до 0 оС и добавили 5 мл насыщенного раствора Ыа2803, экстрагировали СН2С12 (3 х 5 мл), органический слой сушили М^Б04, упарили, остаток хроматографировали на БЮ2 (бензол). Выделили 0.178 г (83%) смеси диа-стереомерных эпоксидов 6а,Ь.
6а: Масло. 0.20 (бензол). Спектр ЯМР *Н (СЭС13, 8, м.д.): 0.83 д (3Н, ] = 6.9 Гц, СН3), 1.07 д (3Н, ] = 6.9 Гц, СН3), 1.21 с (3Н, СН3), 1.53 с (3Н, СН3), 1.62 с (3Н, СН3), 1.40 м (2Н, СН2), 1.85-2.34 м (11Н, СН, СН2), 3.58 с (1Н, Н-3), 4.86 м (1Н, Н-11), 5.10 м (1Н, Н-7). Спектр ЯМР 13С (СЭС13, 8, м. д.): 14.23 (С-18), 14.98 (С-20), 15.11 (С-19), 17.76 (С-16), 19.75 (С-6), 21.31 (С-17), 23.85 (С-10), 23.94 (С-14), 29.66 (С-15), 36.74 (С-9), 37.34 (С-5), 40.03 (С-13), 52.85 (С-1), 64.03 (С-4), 65.17 (С-3), 123.27 (С-11), 125.30 (С-7), 132.69 (С-8), 135.20 (С-12), 210.56 (С-2).
6Ь (из смеси): 0.20 (бензол). Спектр ЯМР (СЭС13, 8, м.д.): 0.83 д (3Н, ] = 6.9 Гц, СН3), 1.07 д (3Н, ] = 6.9 Гц, СН3), 1.21 с
(3Н, СН3), 1.53 с (3Н, СН3), 1.62 с (3Н, СН3), 1.40 м (2Н, СН2), 1.85-2.34 м (11Н, СН, СН2), 3.78 с (1Н, Н-3), 4.86 м (1Н, Н-11), 5.10 м (1Н, Н-7). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, 5, м.д.): 14.23 (С-18), 14.96 (С-20), 15.10 (С-19), 17.01 (С-16), 22.67 (С-6), 21.31 (С-17), 24.95 (С-10), 26.25 (С-14), 29.18 (С-15), 36.50 (С-9), 37.52 (С-5), 40.26 (С-13), 52.39 (С-1), 63.37 (С-4), 65.41 (С-3), 124.48 (С-7), 126.50 (С-11), 133.0 (С-8), 136.16 (С-12), 206.83 (С-2).
(18,2Я)-цембра-3(Е), 7(Е), 11(Е)-три-ен-2-ол (7) и (18,28)-цембра-3(Е),7(Е), 11(Е)-триен-2-ол (8). В атмосфере аргона к раствору 0.312 г (1.1 ммоль) енона 3 в 15 мл абсолютного Et2O при -78 оС добавили 0.6 мл (2.5 ммоль) 73%-го раствора (¿-Bu)2ÄlH в толуоле. Через 30 мин (контроль по ТСХ) при -78 оС добавили 3 мл EtOAc, температуру реакционной массы медленно довели до комнатной и гидролизовали сначала Н2О, затем 6%-м раствором HCl до полного исчезновения осадка. Водный слой экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл), органические слои объединяли, сушили MgSO4. Растворитель отогнали на роторном испарителе, остаток хроматографировали на SiO2. Получили 0.286 г (91%) смеси спиртов 7 и 8.
7: Масло. Rf 0.18 (бензол). Спектр ЯМР (CDCl3,5, м.д.): 0.97 д (3Н, J = 6.9 Гц, СН3), 1.02 д (3Н, J = 6.9 Гц, СН3), 1.12-1.82 м (3Н, СН, СН2), 1.57 с (3Н, СН3), 1.61 с (3Н, СН3), 1.62 с (3Н, СН3), 1.92-2.29 м (11Н, СН, СН2), 4.60 д (1Н, J = 8.8 Гц, Н-2), 4.93 т (1Н, J = 7.3, 6.3 Гц, Н-11), 5.06 т (1Н, J = 6.3, 5.3 Гц, Н-7), 5.33 д (1Н, J = 8.8 Гц, Н-3). Спектр ЯМР 13С 5, м.д.): 15.39 (С-19),
15.79 (С-20), 17.21 (С-18), 18.92 (С-16), 21.49 (С-17), 22.44 (С-10), 24.32 (С-6), 24.86 (С-14), 29.39 (С-15), 35.41 (С-9), 38.79 (С-5), 39.56 (С-13), 46.53 (С-1), 68.33 (С-2), 123.79 (С-11), 123.96 (С-7), 129.46 (С-3), 133.55 (С-4), 133.76 (С-8), 134.02 (С-12), 210.56 (С-2). Найдено, %: С - 82.75; H - 11.92; O - 5.33. C20H34O. Вычислено, %: С - 82.69; H - 11.80; O - 5.51.
8 (из смеси): Rf 0.18 (бензол). Спектр ЯМР ^DCb, 5, м.д.): 0.97 д (3Н, J = 6.9 Гц, СН3), 1.02 д (3Н, J = 6.9 Гц, СН3), 1.12-1.82 м (3Н, СН, СН2), 1.57 с (3Н, СН3), 1.61 с (3Н, СН3), 1.62 с (3Н, СН3), 1.92-2.29 м (11Н, СН, СН2), 4.32 т (1Н, J = 9.9, 9.2 Гц, Н-2), 4.93 т (1Н, J = 7.3, 6.3 Гц, Н-11), 5.06 т (1Н, J = 6.3, 5.3 Гц, Н-7), 5.33 д (1Н, J = 8.8 Гц, Н-3). Спектр ЯМР 13С (СDCl3, 5, м.д.): 15.14 (С-19), 15.70 (С-20), 16.23 (С-18), 18.22 (С-16), 20.99 (С-17), 23.60 (С-10), 24.49 (С-6), 26.14 (С-14), 27.09 (С-15), 35.41 (С-9), 39.20 (С-5),
39.74 (С-13), 49.47 (С-1), 69.95 (С-2), 123.42 (С-11), 125.08 (С-7), 128.50 (С-3), 133.27 (С-4), 135.40 (С-8), 137.89 (С-12), 210.56 (С-2).
(18,28,38,4Я)-3,4-эпоксицембра-7(Е),11(Е)-диен-2-ол (10) и (18,2Я,3Я,48)-3,4-эпоксицембра-7(Е), 11(Е)-диен-2-ол (11). К смеси 0.342 г (1.2 ммоль) спиртов 7 и 8 и каталитического количества У0(аеае)2 в 10 мл бензола при 5 оС при перемешивании в течение 5 мин добавили 0.375 г (1.3 ммоль) 29%-го раствора ¿-Ви00Н в толуоле. По истечении 20 мин температуру реакционной массы довели до комнатной. Через 1 ч после окончания реакции (контроль по ТСХ) разбавили 30 мл ЕЮАс, промыли раствором Ыа^205 (3 х 10 мл), водой (2 х 10 мл), сушили MgS04. Растворитель отогнали на роторном испарителе, остаток хрома-тографировали на Si02 (бензол). Получили 0.060 г (16%) оксирана 10 и 0.239 г (64%) окси-рана 11.
10: Масло. 0.25 (петролейный эфир — ЕЮАс, 7:1). [а]% +3.3о (с, 3.50, СНС13). Спектр ЯМР (СDC13, 8, м.д.): 0.95 д (3Н, J = 6.8 Гц, СН3), 1.01 д (3Н, J = 6.8 Гц, СН3), 1.28 с (3Н, СН3), 1.32-1.48 м (3Н, СН, СН2), 1.58 с (3Н, СН3), 1.62 с (3Н, СН3), 1.80-2.30 м (11Н, СН, СН2), 2.82 д (1Н, J = 6.5 Гц, Н-3), 3.60 дд (1Н, J = 6.5, 3.2 Гц, Н-3), 4.95 м (2Н, Н-7, Н-11). Найдено, %: С - 78.58; Н - 11.09; 0 - 10.33. С20Н3402. Вычислено, %: С - 78.38; Н - 11.18; 0 - 10.44.
11: Масло. 0.20 (петролейный эфир -ЕЮАс, 7:1). [а]% -16.0о (с, 2.60, СНС13). Спектр ЯМР (СDC13, 8, м.д.): 0.89 д (3Н, J = 7.0 Гц, СН3), 0.93 д (3Н, J = 7.0 Гц, СН3), 1.20 м (1Н, СН), 1.33 с (3Н, СН3), 1.58 с (3Н, СН3), 1.60 с (3Н, СН3), 1.68-1.85 м (4Н, СН2), 1.88-2.28 м (7Н, СН, СН2), 2.78 д (1Н, J = 8.9 Гц, Н-3), 3.56 д (1Н, J = 8.9 Гц, Н-2), 5.02 м (2Н, Н-7, Н-11). Спектр ЯМР 13С №С13, 8, м.д.): 16.20 (С-20), 16.29 (С-19), 17.16 (С-18), 18.42 (С-16), 21.17 (С-17), 21.92 (С-6), 23.62 (С-10), 24.57 (С-14), 29.60 (С-15), 35.85 (С-5), 38.58 (С-9), 39.19 (С-13), 41.83 (С-1), 62.33 (С-4), 67.11 (С-3), 68.83 (С-2), 122.26 (С-11), 126.0 (С-7), 133.33 (С-8), 135.29 (С-12). Найдено, %: С - 78.51; Н - 11.25; 0 - 10.24. С20Н3402. Вычислено, %: С - 78.38; Н - 11.18; 0 - 10.44.
(18,2Я, 38)-Цембра-4,7(Е), 11(Е)-три-ен-2,3-диол (12). В атмосфере аргона к раствору 0.283 г (0.9 ммоль) эпоксида 10 в 20 мл толуола добавили 0.3 мл (1.0 ммоль) Т (г-0Рг)4 и нагревали при 90 оС на масляной бане. Через 5 ч (контроль по ТСХ) температуру реакционной массы медленно доводили
до комнатной и гидролизовали сначала Н2О, затем 5%-м раствором Н2Б04 до полного исчезновения осадка. Водный слой экстрагировали ЕШАс (3 х 10 мл), органические слои объединяли, промыли раствором №НС03, сушили М^Б04. Растворитель отогнали на роторном испарителе, остаток хроматографировали на БЮ2. Получили 0.164 г (58%) диола 12.
Масло. 0.20 (петролейный эфир -ЕШАс, 3 : 1). [а]200 -67.5о (с, 3.50, СНС13). Спектр ЯМР *Н (СЭС13, 8, м.д.): 0.92 д (3Н, ] = 7.0 Гц, СН3), 0.99 д (3Н, ] = 7.0 Гц, СН3), 1.22-1.53 м (3Н, СН, СН2), 1.42 с (3Н, СН3), 1.62 с (3Н, СН3), 1.80-2.42 м (11Н, СН, СН2), 3.92 д (1Н, ] = 8.1 Гц, Н-2) 4.02 д (1Н, ] = 8.1 Гц, Н-3), 4.88 с (1Н, Н-18) 4.90 м (1Н, Н-11), 4.92 м (1Н, Н-7), 5.09 с (1Н, Н-18). Спектр ЯМР 13С (СЭС13, 8, м. д.) 15.85 (С-20), 15.86 (С-19), 17.82 (С-16) 20.64 (С-10), 21.40 (С-17), 23.68 (С-14) 25.24 (С-5), 26.04 (С-15), 28.44 (С-6) 35.09 (С-9), 38.39 (С-1), 39.54 (С-13) 72.91 (С-2), 80.84 (С-3), 113.63 (С-18) 124.57 (С-11), 126.25 (С-7), 133.35 (С-8) 133.64 (С-4), 146.07 (С-12). Найдено, % С - 78.51; Н - 11.25; 0 - 10.24. С20Н3402 Вычислено, %: С - 78.38; Н - 11.18; 0 - 10.44
(18,28,38,4Я)-2,3-Эпоксицембра-7(Е),11(Е)-диен-4-ол (13). К смеси 0.540 г (1.9 ммоль) изоцемброла 1 и каталитического количества У0(асас)2 в 10 мл бензола при 5 оС при перемешивании в течение 5 мин добавили 0.58 г (1.9 ммоль) 29%-го раствора ГПТБ в толуоле. По истечении 20 мин температуру реакционной массы довели до комнатной. Через 3 часа после окончания реакции (контроль по ТСХ) разбавили 50 мл ЕЮАс, промыли раствором Ма28205 (3 х 10 мл), водой (2 х 10 мл), сушили М^Б04. Растворитель отогнали на роторном испарителе, остаток хроматографирова-ли на БЮ2 (петролейный эфир - ЕЮАс, 6 : 1). Получили 0.426 г (75%) оксирана 13.
0.50 (петролейный эфир - ЕЮАс, 3 : 1). Тпл 81-84 оС. [а]200 +233.3° (с, 0.03, СНС13). Спектр ЯМР (СЭС13, 8, м.д.): 0.94 д (3Н, ] = 6.9 Гц, СН3), 0.98 д (3Н, ] = 6.9 Гц, СН3), 1.28 с (3Н, СН3), 1.32 м (1Н, СН), 1.52 с (3Н, СН3), 1.64 с (3Н, СН3), 1.71 м (2Н, СН2), 1.90 м (2Н, СН2), 2.10 м (5Н, СН, СН2), 2.30 м (4Н, СН2), 2.88 дд (1Н, ] = 9.1, 2.4 Гц, Н-2), 3.35 д (1Н, ] = 2.4 Гц, Н-3), 5.02 д (1Н, ] = 10.1 Гц, Н-7), 5.20 дд (1Н, ] = 9.4, 4.4 Гц, Н-11). Спектр ЯМР 13С (СЭС13, 8, м.д.): 13.9 (С-16), 14.4 (С-17), 18.0 (С-19),
20.3 (С-18), 22.1 (С-20), 22.8 (С-6), 23.9 (С-10), 24.3 (С-14), 30.0 (С-5), 36.4 (С-13),
39.4 (С-15), 39.7 (С-9), 44.1 (С-1), 57.4 (C-2), 62.8 (C-3), 69.8 (C-4), 126.0 (С-7), 126.8 (С-11), 133.0 (С-8), 133.6 (С-12). Найдено, %: C - 78.51; H - 11.25; O - 10.24. C20H34O2. Вычислено, %: C - 78.38; H - 11.18; O - 10.44.
(1S, 3S, 4Я)-Цембра-7(Е), 11(Е)-диен-3,4-диол (14) и (1S,2Я,4Я)-цембра-7(Е),11(Е)-диен-2,4-диол (15).
Метод А. К раствору 0.071 г (1.879 ммоль) LiAlH4 в 30 мл ТГФ добавили 0.575 г (1.9 ммоль) оксирана 13 в 5 мл ТГФ и кипятили с обратным холодильником 4 ч. После окончания реакции (контроль по ТСХ) температуру реакционной массы довели до комнатной, медленно добавили раствор NaHCO3 до прекращения выделения водорода. Водный слой экстрагировали EtOAc (4 х 10 мл), сушили MgSO4. Растворитель отогнали на роторном испарителе, остаток хроматографировали на SiO2 (петролейный эфир - EtOAc, 5 : 1). Получили 0.486 г (84%) 14 и 0.069 г (12%) 15.
Метод Б. К раствору 0.09 г (0.294 ммоль) оксирана 13 в 5 мл толуола по каплям добавили 0.5 мл (0.7 ммоль) 70%-го раствора (¿-Bu)2AlH в толуоле. Нагревали при 75 оС 1 ч, после чего охладили до 0 оС и разложили последовательно 5 мл воды и 5 мл 1н HCl, водный слой экстрагировали EtOAc (4 х 10 мл), сушили MgSO4. Растворитель отогнали на роторном испарителе, остаток хроматографировали на SiO2 (петролей-ный эфир - EtOAc, 5 : 1). Получили 0.081 г (88%) 14 и 0.008 г (8.5%) 15.
14: Масло. Rf 0.25 (петролейный эфир -EtOA^ 3:1), [a]20D +107.7° (с, 0.015, СНС13). Спектр ЯМР *Н ^DC^, S, м.д.): 0.85 д (3Н, J = 6.9 Гц, СН3), 0.90 д (3Н, J = 6.9 Гц, СН3), 1.10 c (3Н, СН3), 1.15-1.30 м (4Н, СН2), 1.40 ддд (1Н, J = 10.7, 3J3,2 = 8.9, Ju = 3.2 Гц, Н-2а), 1.40 c (3Н, СН3), 1.5 м (2Н, Н-10а, Н-6а), 1.8 сп. д (1Н, J = 6.9, 3.2 Гц, Н-15), 1.9-2.0 м (8Н, CH2), 2.1 м (2Н, Н-10Ь, Н-6Ь), 3.53 дд (1Н, J = 8.9,
I.6 Гц, Н-3), 4.9 тд (1Н, J = 7.0, 1.1 Гц Н-11), 5.18 т (1Н, J = 6.8 Гц, Н-7). Спектр ЯМР 13С ^DCb, S, м. д.): 15.1 (С-18), 15.5 (С-19), 18.2 (С-16), 20.7 (С-17), 22.76 (С-20), 23.1 (С-6), 24.6 (С-10), 27.1 (С-14), 30.2 (С-15), 32.62 (С-5), 36.2 (С-9), 39.5 (С-13), 39.7 (С-2), 40.2 (C-1), 73.8 (C-3), 75.4 (С-4), 124.4 (С-7), 127.0 (С-11), 134.2 (С-8), 135.1 (С-12). Найдено, %: C - 77.95; H - 11.60; O - 10.45. C20H36O2. Вычислено, %: C - 77.87; H -
II.76; O - 10.37.
15: Масло. 0.30 (петролейный эфир-ЕЮАс, 3 : 1), [«]% -40.4о (с, 0.02, СНС13). Спектр ЯМР *Н (СDC13, 8, м.д.): 0.72 д (3Н, J = 6.9 Гц, СН3), 0.90 д (3Н, J = 6.9 Гц, СН3), 1.10 с (3Н, СН3), 1.30 м (2Н, СН2), 1.45 м (1Н, СН), 1.54 м (1Н, СН2), 1.62 с (6Н, СН3, СН3), 1.67-1.70 м (3Н, СН, СН2), 1.80 м (1Н, Н-1), 1.90-2.28 м (6Н, СН, СН2), 2.33 м (1Н, СН2), 2.50 м (1Н, СН2), 3.10 с (1Н, ОН), 3.30 ддд (1Н, J = 10.7, 6.4, 5.7 Гц, Н-2), 5.02 уш.с (1Н, Н-7), 5.07 уш.с (1Н, Н-11). Спектр ЯМР 13С (СDC13, 8, м.д.): 15.51 (СН3), 15.76 (СН3), 17.50 (СН3), 20.68 (СН3), 22.37 (СН3), 23.89 (С-6), 24.03 (С-10), 27.01 (С-15), 27.92 (С-14), 34.35 (С-5), 36.95 (С-9), 37.81 (С-13), 39.73 (С-1), 39.83 (С-3), 73.74 (С-4), 76.92 (С-2), 125.77 (С-11), 126.33 (С-7), 134.74 (С-8), 136.35 (С-12). Найдено, %: С - 77.95; Н - 11.60; 0 - 10.45. С20Н3602. Вычислено, %: С - 77.89; Н - 11.74; 0 - 10.37.
(3Я)-3-Изопропил-6,11-диметил-14-оксопентадека-6(Е), 10(Е)-диеналь (16). К раствору 0.155 г (0.5 ммоль) спирта 14 в 10 мл СН2С12 при тщательном перемешивании в течении 15 мин небольшими порциями присыпали 0.129 г (0.6 ммоль) РСС. Через 2 ч (контроль по ТСХ) в реакционную массу добавили 5 мл Е120, отфильтровали осадок, фильтрат упарили, остаток хроматографировали на Si02. Получили 0.101 г (65%) кетоальдеги-да 16.
Масло. 0.30 (петролейный эфир: ЕЮЛс, 5 : 1). [«Ъ20 -96.4о (с 2.37, СНС13). Спектр ЯМР (СDC13, 8, м.д.): 0.73 д (3Н, J = 6.9 Гц, СН3), 0.77 д (3Н, J = 6.9 Гц, СН3), 1.30 м (1Н, СН2), 1.45 с (3Н, СН3), 1.51 с (3Н, СН3), 1.56-1.75 м (3Н, СН, СН2), 1.78-1.99 м (7Н, СН, СН2), 1.92 с (3Н, СН3), 2.0-2.28 м (5Н, СН, СН2), 4.92 м (2Н, Н-7, Н-11), 9.55 т (1Н, Н-1). Спектр ЯМР 13С (СDC13, 8, м.д.): 16.38 (С-19), 16.38 (С-20), 18.95 (С-18), 20.12 (С-17), 22.68 (С-12), 26.70 (С-8), 29.85 (С-4), 29.96 (С-15), 30.22 (С-16), 37.64 (С-5), 38.05 (С-3), 39.95 (С-9), 43.69 (С-13), 45.56 (С-2), 123.60 (С-7), 124.96 (С-11), 134.70 (С-10), 135.83 (С-6), 200.19 (С-1), 204.88 (С-14). Найдено, %: С - 78.51; Н - 11.25; 0 - 10.24. С20Н3402. Вычислено, %: С - 78.38; Н - 11.18; 0 - 10.44.
(18,4Я)-Цембра-7(Е), 11(Е)-диен-4-ол-3-он (17). Раствор 0.92 мл (13.0 ммоль) DMS0 в 2 мл СН2С12 добавили при -60 оС к перемешиваемому раствору 0.53 мл
(6.1 ммоль) оксалилхлорида в 20 мл CH2Cl2. Смесь перемешивали при -60 оС 15 мин, после чего добавили по каплям раствор 0.625 г (2.0 ммоль) спирта 14 в 2 мл CH2Cl2. Температуру реакционной смеси довели до -20 оС, перемешивали еще 30 мин, затем снова охладили до -60 оС и добавили 1.81 мл (13.0 ммоль) Et3N. После перемешивания при комнатной температуре 1 ч, реакционную массу промыли H2O (2 х 20 мл) и сушили MgSO4. Растворитель отогнали на роторном испарителе, остаток хроматографировали на SiO2. Получили 0.357 г (57.5%) кетона 17.
17: Масло. Rf 0.40 (петролейный эфир -EtOAc, 7 : 1). [a]20D -104.0о (с, 2.62, СНС13). Спектр ЯМР (ОТа3, 5, м.д.): 0.68 д (3Н, J = 7.0 Гц, СН3), 0.93 д (3Н, J = 7.0 Гц, СН3), 1.06 м (1Н, СН), 1.29 c (3Н, СН3),
I.57 c (3Н, СН3), 1.60 с (3Н, СН3), 1.82-2.28 м (13Н, СН, СН2), 2.47 дд (1Н, J = 17.6,
II.2 Гц, Н-2а), 2.68 дд (1Н, J = 17.6, 3.2 Гц, Н-2б), 4.21 с (1Н, ОН), 4.82 т (1Н, J = 7.5 Гц Н-7), 5.06 т (1Н, J = 6.8 Гц, Н-11). Спектр ЯМР 13С (OTCl3, 5, м.д.): 14.84 (С-20), 15.48 (С-19), 15.77 (С-16), 21.08 (С-17), 21.98 (С-10), 22.41 (С-6), 24.11 (С-14), 27.41 (С-18), 28.33 (С-15), 38.26 (С-5), 38.50 (С-1), 38.93 (С-9), 39.11 (С-13), 39.19 (C-2), 77.55 (C-4), 122.72 (С-7), 127.0 (С-11), 133.64 (С-8), 135.75 (С-12), 214.49 (С-3). Найдено, %: C - 78.51; H - 11.25; O - 10.24. C20H34O2. Вычислено, %: C - 78.38; H - 11.18; O - 10.44.
Этил-(3Я8,5Я)-3-гидрокси-5-изопро-пил-8,12-диметил-16-оксогептадека-8(Е),12(Е)-диеноат (18) и диэтил-(3RS,5R, 16RS)-3,16-дигидрокси-5-изо-пропил-8,12,16-триметил-8(Е), 12(Е)-диен-1,18-диоат (19). К суспензии 0.297 г (4.5 ммоль) Zn, активированного по методу 11, в сухом THF по каплям добавили 0.327 г (1.9 ммоль) бромацетоуксусного эфира. Через 15 мин добавили 0.4 г (1.3 ммоль) кетоальдеги-да 16. После окончания реакции (контроль по ТСХ) реакционную массу обработали насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные органические слои промыли водой (3 х 10мл) и сушили над MgSO4. Растворитель упарили, остаток хроматографировали на SiO2. Получили 0.115 г (22.5%) кетона 18 и 0.352 г (59%) диола 19.
18: Масло. Rf 0.50 (петролейный эфир -EtOAc, 5 : 1). Спектр ЯМР (ОТа3, 5, м.д.): 0.78 д (3Н, J = 6.5 Гц, СН3), 0.87 д (3Н,
J = 6.5 Гц, СН3), 1.12 т (3Н, J = 7.1 Гц, СН3), 1.20-1.43 м (6Н, СН2), 1.58 с (6Н, СН3) 1.72 м (1Н, СН(СН3)2), 1.90 c (3Н, СН3), 1.93-2.02 м (3Н, СН, СН2), 2.13-2.31 м (8Н, СН2), 2.78 уш.с (С3-ОН), 3.90 м (1Н, Н-3), 4.02 кв (2Н, J = 7.1 Гц, СН2), 5.01 дд (1Н, J = 7.9, 6.0 Гц Н-9), 5.05 дд (1Н, J = 7.4, 5.9 Гц, Н-13). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, 5, м.д.): 14.30 (С-24), 16.0 (С-19), 18.33 (С-22), 18.94 (С-18), 19.22 (С-21), 22.33 (С-14), 26.36 (С-10), 28.70 (С-17), 28.80 (С-6), 29.74 (С-20), 37.34 (С-7), 37.73 (С-4), 39.31 (С-5), 39.48 (С-11), 41.88 (С-2), 43.60 (C-15), 60.45 (C-23), 66.60 (С-2), 122.43 (С-13), 123.89 (С-9), 135.30 (С-12), 136.17 (С-8), 172.84 (С-1), 208.69 (С-16). Найдено, %: C - 78.51; H - 11.25; O - 10.24. C24H42O4. Вычислено, %: C - 78.38; H - 11.18; O - 10.44.
19: Масло. Rf 0.40 (петролейный эфир -EtOAc, 5 : 1). Спектр ЯМР (CCl4 + C6D6, 5, м.д.): 0.68 д (3Н, J = 0.6 Гц, СН3), 0.72 д (3Н, J = 0.6 Гц, СН3), 0.78 д (3Н, J = 0.61 Гц, СН3), 0.80 д (3Н, J = 0.61 Гц, СН3), 1.07 с (3Н, СН3), 1.08 т (6Н, СН3) 1.16-1.42 м (8Н, СН2), 1.49 c (3Н, СН3), 1.50 с (3Н, СН3), 1.68 м (1Н, СН(СН3)2), 1.82-2.02 м (7Н, СН, СН2), 2.18-2.36 м (4Н, СН2), 2.70 уш. с (С3-ОН), 3.20 уш. с (С16-ОН), 3.84 м (1Н, Н-16), 3.95 кв (4Н, J = 7.1 Гц, СН2), 5.0 м (2Н, Н-6, Н-10). Спектр ЯМР 13С (ОТа3, 5, м.д.): 14.0 (С-25, С-27), 15.75 (С-22), 18.32 (С-20), 18.82 (С-23), 19.18 (С-21), 22.40 (С-5), 26.31 (С-9), 26.47 (С-24), 28.75 (С-13), 28.88 (С-19), 37.33 (С-12), 37.68 (С-15), 39.25 (С-14), 39.47 (С-8), 41.69 (С-4), 41.90 (С-17), 44.68 (C-2), 60.37 (C-26, С-27), 66.50 (С-16), 70.75 (С-3), 123.84 (С-10), 123.91 (С-6), 135.13 (С-7), 135.16 (С-11), 172.74 (С-1, С-16). Найдено, %: C - 78.51; H - 11.25; O - 10.24. C28H50O6. Вычислено, %: C - 78.38; H - 11.18; O - 10.44.
(13R, 15Я8)-15-гидрокси-13-изопро-пил-6,10-диметил-гептадека-5(Е), 9(Е)-диен-16-ин-2-он (20) и (3RS, 14R, 16RS)-3,16-дигидрокси-14-изопропил-3,7,11-три-метил-6(Е), 10(Е)-диен-1,17-диин (21). К раствору ацетиленида лития в 20 мл THF, полученного из 1.92 мл (1.9 ммоль) 1M BuLi и ацетилена по методике 12, добавили при -78 оС по каплям 0.192 г (0.6 ммоль) кетоаль-дегида 16 в 1 мл THF. После окончания реакции (контроль по ТСХ), реакционную массу обработали насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные органические слои промыли
водой (1 х 10мл) и сушили над MgSO4. Растворитель упарили, остаток хроматографировали на SiO2. Получили 0.083 г (40%) ацетиленида 20 и 0.084 г (37.5%) диацетиленида 21.
20: Масло. Rf 0.10 (петролейный эфир -EtOAc, 5 : 1). Спектр ЯМР (ОТа3, 5, м.д.): 0.82 д (3Н, J = 6.5 Гц, СН3), 0.87 д (3Н, J = 6.5 Гц, СН3), 1.23-1.48 м (2Н, СН2), 1.50-1.68 м (2Н, СН2), 1.58 с (3Н, СН3), 1.62 с (3Н, СН3), 1.75 м (1Н, СН(СН3)2), 1.85-2.10 м (9Н, СН, СН2), 2.13 с (3Н, СН3), 2.26 дд (2Н, J = 14.7, 7.3 Гц, Н-11), 2.46 с (1Н, Н-17), 4.40 т (1Н, Н-15), 5.08 м (2Н, Н-5, Н-9). Спектр ЯМР 13С (ОТа3, 5, м.д.): 15.91 (С-21), 18.45 (С-20), 18.81 (С-22), 19.0 (С-19), 22.36 (С-4), 26.31 (С-8), 28.52 (С-12), 28.77 (С-1), 29.86 (С-18), 37.31 (С-14), 38.90 (С-11), 39.28 (С-13), 39.51 (С-7), 43.69 (С-3), 1.31 (С-17), 78.51 (C-15), 85.48 (C-16), 122.45 (С-9), 123.95 (С-5), 135.26 (С-6), 136.24 (С-10), 209.25 (С-2). Найдено, %: C - 78.51; H - 11.25; O - 10.24. C22H36O2. Вычислено, %: C - 78.38; H - 11.18; O - 10.44.
21: Масло. Rf 0.15 (петролейный эфир -EtOAc, 5 : 1). Спектр ЯМР 1Н (OTCb, 5, м.д.): 0.85 д (3Н, J = 6.9 Гц, СН3), 0.88 д (3Н, J = 6.5 Гц, СН3), 1.23-1.48 м (2Н, СН2), 1.50-1.68 м (2Н, СН2), 1.51 с (3Н, СН3), 1.60 с (3Н, СН3), 1.66 с (3Н, СН3), 1.75 м (1Н, СН(СН3)2), 1.85-2.40 м (9Н, СН, СН2), 2.13 с (3Н, СН3), 2.46 с (2Н, Н-1, Н-18), 4.40 т (1Н, Н-16), 5.10 м (1Н, Н-6), 5.18 м (1Н, Н-10). Спектр ЯМР 13С (ОТа3, 5, м.д.): 18.37 (С-22), 18.63 (С-23), 18.86 (С-21), 19.12 (С-20), 23.42 (С-5), 26.25 (С-9), 28.85 (С-24), 29.0 (С-13), 29.65 (С-19), 37.28 (С-12), 38.84 (С-8), 39.35 (С-14), 39.54 (С-15), 43.07 (С-4), 61.35 (С-16), 68.22 (C-1, С-18), 71.45 (C-3), 85.49 (С-17), 87.49 (С-2), 123.59 (С-10), 123.92 (С-6), 135.33 (С-7), 135.98 (С-11). Найдено, %: C - 78.51; H - 11.25; O - 10.24. C24H38O2. Вычислено, %: C - 78.38; H - 11.18; O - 10.44.
Литература
1. Sharma P., Alam M. // J. Chem. Soc. Perkin Trans.- 1988.- V.1.- P. 2537.
2. Шпатов А. В., Шакиров М. М., Ралдугин В. А. // ЖОрХ.- 2000.- Т. 36, № 8.- С.1163.
3. Ралдугин В. А., Ярошенко Н. И., Мама-тюк В. И. // ХПС.- 1983.- № 5.- С. 581.
4. Швецов С. А., Ралдугин В. А., Багрян-ская И. Ю., Гатилов Ю. В., Пентегова В. А. // Изв. СО АН СССР.- 1984.- Т. 6, № 17.- С. 75.
5. Ралдугин В. А., Федоров В. К., Пентегова В. А. // ХПС.- 1976.- № 3.- С. 313.
6. Pretsch E., Clerc T., Siebl J., Simon W. Tables of Spectra Data for Structure Determination of Organic Compounds. Second edition. SpringerVerlag. Berlin-Heidelberg-N.Y.-L.-Paris-Tokyo-Hong.- 1983.- V. 55.- P.220, 230.
7. Patil V. D., Nayak U. R., Dev S. // Tetrahedron.- 1973.- V.29.- P. 341.
8. Шпатов А. В., Шакиров М. М., Гатилов Ю. В., Рыбалова Т. В., Ралдугин В. А. // ЖОрХ.-1997.- Т. 33, № 2.- С. 224.
9. Carmely S., Groweiss A., Kashman Y. // J. Org. Chem.- 1981.- V. 46.- P. 4279.
10. Ratcliffe R., Rodehorst R. // J.Org.Chem.-1970.- V. 35, № 11.- P. 4000.
11. Ender E. // Tetrahedron.- 1987.- V.43, № 10.-P. 2203.
12. Restorp P., Somfai P. // Eur.J.Org.Chem.-2005.- P. 3946.
