Синтез эфиров N-метилурокановой кислоты Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.784.2

СИНТЕЗ ЭФИРОВ ]Ч-МЕТИЛУРОКАНОВОЙ КИСЛОТЫ

© Ю. А. Халилова*, О. Ю. Краснослободцева,

Б. Т. Шарипов, Ю. С. Галимова, Ф. А. Валеев

Институт органической химии Уфимского научного центра РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 71.

Тел.: +7 (347) 235 5711.

Е-mail: [email protected]

Разработаны методы этерификации спиртов N-метилурокановой кислотой. Получены N-метилуроканаты гидроксипроизводного изофотосантонина, ферутинола, некоторых углеводов и более простых спиртов.

Ключевые слова: урокановая кислота, элеутезиды, цитотоксическая активность, №метилуроканаты.

Урокановая (или имидазолилакриловая) кислота впервые была обнаружена в 1874 г. в моче собаки. В живых организмах она образуется в результате метаболизма гистидина. Известно, что урокановая кислота обладает иммуносупрессивным эффектом; Е—£-изомеризация под действием ультрафиолетовых лучей открывает возможности использования ее для защиты кожи человека от солнечного облучения. Урокановая кислота плохо растворима в органических растворителях, а ее Е-изомер ограниченно растворим и в воде, поэтому возможности модификации структуры в поисках ее более эффективных и специфично действующих производных проблематичны.

В середине 90-х гг. прошлого века в мягких кораллах Eleutherobia sp. был обнаружен новый дитерпеноид элеутеробин [1], обладающий таксо-лоподобным механизмом цитотоксического действия. По своей природе он оказался эфиром № метилурокановой кислоты. Последующие за этим блестящие синтезы как самого элеутеробина, так и саркодиктиинов и их аналогов [2, 3] позволили установить некоторые закономерности взаимозависимости структура - цитотоксическая активность в ряду элеутезидов. Один из ее основных выводов состоит в определяющей цитотоксическую активность роли №метилурокановой боковой цепи [4]. Это обстоятельство косвенно подтверждается и тем, что о цитотоксических свойствах других элеутезидов - валдивонов, не являющихся эфирами N метилурокановой кислоты, ничего до сих пор не известно. Представленные факты послужили основанием для предположения о возможном проявлении цитотоксической активности у более доступных эфиров №метилурокановой кислоты. Первые результаты, полученные на К-метилуроканатах гидроксипроизводных некоторых цембраноидов, подтвердили это предположение [5]. Однако цембра-ноиды считаются предполагаемыми биогенетически-

ми предшественниками элеутезидов. Поэтому последующие наши шаги направлены по пути упрощения строения спиртовой компоненты этих эфиров.

В данной статье мы сообщаем о синтезе эфиров №метилурокановой кислоты (8) [5] и природного соединения ферутинола (12) [6], гидроксипроизводного изофотосантонина (3), ацетонида глицерина (5) [7], предшественника простагландинов (10) [8] и некоторых других соединений.

Необходимые спирты получили следующим образом. Согласно схеме 1, борогидридным восстановлением продукта фотоизомеризации (2) [9] природного сантонина (1) синтезирован спирт 3 [10].

Ацетонид 5 получили взаимодействием глицерина (4) с ацетоном в присутствии Си804 и Ы2804 (схема 2) [7].

Схема 2

ОНОНОН (СН3)2СО

І І I

у

О О ОН

Си8О4, Н28О4

4 ‘ ” 5

Левоглюкозенон (6) гидрировали на никеле Ренея с образованием спирта (7) (схема 3).

Схема 3

I—о ~

°Л Н2, БЮН 6 О

N—£-он

7

Синтез ^метилуроканатов 9, 11, 13, 14 осуществлен по следующей методике (схема 4): к раствору 1.9 ммоль спирта в 50 мл СНС13 добавили 0.444 г (5.8 ммоль) №метилурокановой кислоты 8, 0.79 г (7.6 ммоль) БСС и 0.59 г (9.5 ммоль) 4-ЭМДР. Реакционную массу кипятили до окончания реакции (контроль методом ТСХ), добавили насыщенный раствор N^0, экстрагировали СНС13 (3x10 мл), сушили MgSO4. Смесь концентрировали на роторном испарителе, остаток хроматографировали на 8іО2

Схема 1

* автор, ответственный за переписку

ISSN 1998-4812 Вестник Башкирского университета. 2011. Т. 16. №1

23

Схема 4

14 (92%)

О СНз-№^

О

II

С-С1

ОН СНС13, Et3N

Схема 5

О

О—С

16 О

р\ ^А.^-СНз

7

Альтернативным путем на основе гидрокси-производных 7, 17 [11] по схеме 5 получены урока-наты 16 и 18: раствор 0.1 г (0.657ммоль) 8 в 1 мл 8ОС12 перемешивали 24 ч; 8ОС12 упаривали. К полученному хлорангидриду (15) добавили спирт (0.657 ммоль), растворенный в 5 мл СНС13 и 0.5 мл Е%К Реакционную массу перемешивали до окончания реакции (контроль методом ТСХ), концентрировали, полученную смесь хроматографировали на 8іО2.

Уроканат 9. Спектр ЯМР :Н, (5, м. д., 7/Гц): 1.16 с (3Н, С10-СН3), 1.20 д (3Н, С11-СН3, J 6.8),

1.41 м (1Н, С8Н, J 13.4), 1.65 дт (1Н, С2Н, J 5.1, 5.1, 14.8), 1.81 с (3Н, С4-СН3), 1.92 с (3Н, СН3СО), 1.95 ддд (1Н, С8Н, J 4.0, 6.4, 13.4), 2.1-2.25м (2Н, С7Н, С11Н), 2.38 дд (2Н, С9Н, J 4.0, 13.5) , 2.51 дт (1Н, С2Н, J 8.4, 8.4), 3.66 с (3Н, N-CH3), 3.80 дд (1Н, С'Н, J 5.1, 8.4), 4.65 д (1Н, С6Н, J 11.1), 5.59 дд (1Н, С3Н, J 5.1, 8.4), 6.52 д (1Н, С2Н, J 15.5), 7.41 с (1Н, С5'Н), 7.51 д (1Н, С3'Н, J 15.6). Спектр ЯМР 13С, (5, м.д.):12.14 (С4-СН3), 12.50 (С11-СН3), 19.76 (С10-СН3), 22.18 (СН3СО), 24.78 (С8), 31.72 (С2), 33.36 (N-CH3), 37.62 (С9), 41.17 (С11), 48.62 (С7),

51.80 (С1), 79.42 (С4), 80.84 (С6), 86.16 (С10), 115.47

(С2'), 122.53 (С5"), 133.32 (С5), 136.30 (С3'), 138.96 (С2'') , 141.06 (С4''), 167.09 (Сг=О), 170.06 (СН3СО), 177.61 (С12=О).

Уроканат 11. Спектр ЯМР :Н: 1.20 т (3Н, ОСН2СН3, J 6.8), 2.41 дд (1Н, С4Н, J 6.2, 18.9),

2.90 дд (1Н, С4Н, J 6.2, 18.9), 3.23 уш.с (2Н, СГН2), 3.66 с (3Н, N-CH3), 4.12 к (2Н, ОСН2СН3, J 6.0),

5.91 дд (1Н, С3Н, J 2.1, 6.2), 7.07 с (1Н, С5'Н), 7.45 (1Н, С2'Н), 7.54 д (1Н, С3'Н, J 15.6), 7.50 уш.с (1Н, С2Н). Спектр ЯМР 13С, (5, м.д.): 13.90 (ОСН2СН3), 29.87 (С1'''), 33.35 (Ч-СЩ, 40.93 (С4), 60.33 (ОСН2СН3),

69.81 (С3), 114.21 (С2'), 122.95 (С5''), 137.08 (С3'), 137.77 (С1), 139.18 (С2''), 141.70 (С4''), 155.02 (С2), 166.66 (Сг=О), 169.28 (С2'=О), 203.39 (С5=О).

Уроканат 13. Спектр ЯМР :Н, (5, м.д., J/Гц): 0.84 д (3Н, С12Н3, J 6.5), 0.88 д (3Н, С13Н3, J 6.5), 1.03 с (1Н, СНз-С1), 1.20 м (1Н, С2Н), 1.50 м (2Н, С2Н, СПН), 2.03-1.82 м (5Н, С3Н2, С5Н, С10Н2), 1.74 с (3Н, С8-СН3), 2.20 дд (1Н, С7Н, J 2.3, 13.7) ,

2.42 дд (1Н, С7Н, J 1.3, 13.7), 3.69 с (3Н, N-CH3), 5.08 тд (1Н, С6Н, ’ J 10.3, 1.3, 2.3), 5.49 м (1Н, С9Н),

6.49 д (1Н, С2'Н, J 15.5), 7.05 с (1Н, С5''Н, J 15.5 ),

7.43 с (1Н, С2'''Н), 7.50 д (1Н, С3''Н). Спектр ЯМР

1ЗС, (б, м.д.): 17.41 (С13), 18.40 (С12), 19.87 (С15), 2б.28(С14), 31.48 (С2), 33.50 (N-CH3), Зб.99 (С11), 40.73 (С3), 41.10 (С10), 41.15 (С7), 43.70 (С1), 59.72 (С5), 70.30 (Сб), 8б.1З (С4), 115.5б (C2''), 122.95(C5'''), 124.89 (C3''), 133.44 (С8), 13б.5б (C2'''), 138.0б (C4'''), 139.11 (С9), 1б7.б4 (C=O).

Уроканат l4. Спектр ЯМР 1Н, (б, м.д., J/Гц): 1.32 с (3H, CH3-C2'), 1.42 с (3H, CH3-C2'), З.б7 с (3H, N-CH3), 3.78 дд (1H, C5'''H, J б.З, 8.4), 4.08 дд (1H, C5'''H, J 8.4, б.5), 4.20 уш.с (2H, CrH2), 4.35 дд (1H, C4'''H, J б.2, б.5), б.51 д (1H, C3'H, J 15.б), 7.05 с (1H, C5'H), 7.40 с (1H, C7'H), 7.54 д (1H, C2'H, J 15.5). Спектр ЯМР 1ЗС, (б, м.д.): 25.28 (CH3-C2'), 2б.5З (C2'''-CH3), 33.42 (N-CH3) , б4.15 (C5'''), бб.28 (C1''), 73.57 (C4'''), 109.55 (C2'''), 115.0 (C2) , 122.б4 (C5'), 135.84 (C3), 138.15 (C4'), 139.11 (C2'), 1б7.10 (C=O).

Уроканат l6. Спектр ЯМР1 Н, (б, м.д., J/Гц): 1.58-2.02 м (4Н, СН2), З.б4 с (3H, N-CH3), 3.78 м (1H, C7Ha, J 7.7), 3.88 д (1H, C7Hb, J 7.7), 4.44 уш.с (1H, C1H), 4.80 м (1H, C4H), 5.41 с (1H, C5H) , б.45 д (1H, C2'H, J 15.б), 7.01 с (1H, C5''H), 7.41 с (1H, C2''H).

Уроканат l8. Спектр ЯМР1 Н, (б, м.д., J/Гц): 1.22 д (3H, CH3, J 7.3), 2.0 м (4Н, CH, СН2),

2.50 уш.с (1H, OH), 3.48 м (1H, C6H) , З.б8 с (3H, N-CH3), 3.92 м (1H, C1H), 4.13 д (1H, C2'Ha, J 11.б), 4.45 дд (1H, C2'Hb, J 2.3, 11.б), 5.43 д (1H, C3H, J 9.8), 5.72 дд (1H, C4H, J 2.1, 9.8), б.54 д (1H, C2''H, J 15.5), 7.08 с (1H, C5'''H), 7.48 с (1H, C2'''H), 7.55д (1H, C2''H, J 15.5).

Вывод

Синтезированы эфиры N-метилурокановой кислоты на основе ферутинола, гидроксипроизвод-ных изофотосантонина, левоглюкозана, 4-гидрокси-2-этокси-карбонилметилциклопент-2 -ен-1 -она кипячением с N-метилурокановой кислотой. N-метил-уроканат 1,6-ангидро-3,4-дидезокси-Р-Б-маннопи-ранозы получен с использованием хлорангидрида N-метилурокановой кислоты.

ЛИТЕРАТУРА

1. Lindel T. // Angew. Chem. 1998. V. 37. Р. 774.

2. Niwlaou K. C., Xu J.-Y., Kim S., Ohshima T., Hosokawa S., Pfefferkorn J. // J. Am. Chem. Soc. 1997. V. 119. P. 11353.

3. Pettus Thomas R. R., Danishefsky S. J., Chen X.-T., Bhatta-charya S. K., Zhou B., Gutteridge C. // J. Am. Chem. Soc. 1999. V. 121. P. 6563.

4. Nicolaou K. C., Winssinger N., Vourlomis D., Ohshima T., Kim S., Pfefferkorn J. // J. Am. Chem. Soc. 1998. V. 120. P. 10814.

5. Салихов Ш. М., Краснослободцева О. Ю., Шарипов Б. Т., Валеев Ф. А., Толстиков Г. А. // Химия природных соединений. 2007. №2. С. 119-123.

6. Кушмурадов А. Ю., Кадыров А. Ш., Саидходжаев А. И., Маликов В. М. // Химия природных соединений. 1978. №6. С. 725-728.

7. Синтез органических препаратов. Сборник 4. / Под ред. Казанского Б. А. М.: изд-во иностранной литературы, 1953. 259 с.

8. Калниныш А. П., Диновская К. И., Кучин А. В., Кудряшова В. В., Кориц В. Р., Фрейманис Я. Ф., Гаварс М. П., Туровский И. В. // Журнал органической химии. 1988. Т. 24. С. 742-755.

9. Lauridsen An., Cornett C., Vulpius T., Moldt P., Christensen S. B. // Acta Chemica Scandinavica. 1996. V. 50. P.150-157.

10. Greene A E. // J. Am. Chem. Soc. 1980. V. 102. P. 5337-5343.

11. Кондрова Ю. А., Краснослободцева О. Ю., Спирихин Л. В., Валеев Ф. А. // Журнал органической химии. 2010. Т. 48. С. 1152-1157.

Поступила в редакцию 21.12.2010 г.