Хиральные блоки для карбааналогов эпотилонов из d-карвона Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.512+547.284

Ф. А. Гималова, Н. К. Селезнева, А. А. Фатыхов, М. С. Мифтахов

Хиральные блоки для карбааналогов эпотилонов из ^-карвона

Институт органической химии УНЦ РАН 450054, г. Уфа, пр. Октября, 71; факс: (347) 235-60-66; e-mail: bioreg@anrb.ru

Описан «в развитии» синтетически интересный подход к новому гем-диметилциклопропаново-му аналогу эпотилона А из ¿-карвона. Получен тиазолсодержащий блок с корректной стереохимией в гидроксинесущем С-15-центре. Обнаружена новая реакция фрагментации для (+)-а-3,4-эпоксикарен-2-ола, протекающая при содействии и-толуолсульфокислоты с образованием (+)-3-карен-2-она.

Ключевые слова: эпотилоны, цитотоксич-ность, 12,13-гем-диметил-циклопропановые аналоги, ¿-карвон.

Вырабатываемые миксобактериями рода Sorangium цитотоксичные 16-членные макролиды эпотилоны (EpoA, EpoB) обладают так-солоподобным механизмом антиракового действия. В большинстве тестов эпотилоны более

действенны, чем таксол и другие тубулинполи-

1 2

меризующие антинеопластические агенты '' 2.

Однако эпотилоны не лишены недостатков. Для них характерна высокая цитотоксич-ность и в отношении нормальных клеток, а также значительная метаболическая неустойчивость вследствие быстрого гидролиза in vivo эстеразами этих макролактонов до соответствующих ациклических гидроксикислот.

Согласно литературным данным, снижение "nontumor directed" 3 цитотоксичности наблюдается при уменьшении количества атомов О, в особенности, при изъятии С12-С13 -эпоксидного кислорода, в частности, 12,13-дезок-сиэпотилон В является одним из клинически

приемлемых кандидатов в лекарства 4. В этом аспекте иной вариант формального дезоксиге-нирования эпоксида в эпотилонах мы усматриваем в получении его углеродных и других изостеров (ср. например, циклопропановые аналоги ЕроА 5), поэтому с целью выхода к менее токсичным и более стабильным моди-фикатам эпотилонов мы запланировали синтез новой серии 12,13-гем-диметилциклопропано-вых аналогов эпотилонов из природных монотерпенов. Подходы к гем-диметилциклопро-пансодержащим блокам для 1 из (+)-3-карена освещены в наших ранних публикациях 6' 7. В данной работе мы описываем разрабатываемый путь синтеза одного из важных блоков 2 из ^-карвона.

Ключевой предшественник запланированного карбаэпотилона 1 — высокомодифициро-ванное соединение 2. На пути к данному соединению из ^-карвона получили известный гидрохлорид карвона 3 8, который восстановили действием ЫАШ4 в эфире при —40 оС до спирта 4, далее перевели в ацетат 5. Озоно-литическое расщепление двойной связи соединения 5 при —70 оС в МеОН с последующим разложением перекисных продуктов действием Ме2Б привело с хорошим выходом к диметоксиацеталю 6. Олефинированием последнего тиазолсодержащим фосфонатом 7 в мягких условиях получили хиральный блок 8. Мы полагаем, что получаемый после гидролиза ацетатной функции в 8 и повторного

R .о

он о

R=H, эпотилон A (EpoA) R=Me, эпотилон В (EpoB)

он о

дезоксиэпотилон В

Дата поступления 09.03.07

Башкирский химический журнал. 2007. Том 14. №1

го

O OH O 1

Et2O

d-carvone

а

RO<

1. LiAlH4, Et2O

2. Ас^, Py

\/Ч

4, R=H

5, R=Ac

а

1. O3, MeOH 2. Me2S

CH(OMe)2

6 а

1. HзO

2. Ph3P=CHCO2Me

O

P(OMe)2

-ч

7

n-BuLi, -78 , ТОТ

'Н

.ЮАс

\^^CH(OMe)2

С1

2.2 eq. LDA

ЮТ, -78 С—

ТО^

олефинирования альдегидного продукта ме-токсикарбонилметиленфосфораном а,/3-непре-дельный эфир 9 при действии LDA через дие-нолят в результате внутримолекулярного цик-лозамыкания даст 2.

С другой стороны, в подходах к 2 более рациональным казался альтернативный вариант использования гидрохлорида карвона 3 — в соответствии с данными 9 предполагалось получение эпоксикетона 10 и из него фрагмента-

цией по Вартону аллилового спирта 11 — предшественника кетона 13. Однако реализовать переход 10^11 с приемлемыми выходами нам не удалось. Тем не менее, для полученного из кетона 10 эпоксиспирта 12 в ходе изучения его Н+-катализируемых превращений в направлении к 11, в частности, при его выдерживании в растворе СН2С12 с катализатором р-ТвОН мы обнаружили протекание необычной реакции образования енона 14 10.

3

8

2

O

.........

,iOR

O

CH2Cl2 - p-TsOH cat.

20 oC, 24 h, 60%

O

14

O

[9]

11

\ 10

••■■H

Ci

p-TsOH 12-

......OH H^^X ......OH O^JL .......

OH

H-

H

- H+ H-

-H2O

14

4 H C

Предполагаемый постадийный маршрут данного своеобразного перехода включает первичное генерирование из 12 при действии р-ТвОН С2-карбокатиона А (более устойчивого, чем альтернативный С3-карбокатион), в котором происходит 1,2-сдвиг С2-Н (более подвижен, чем С3-Н) и образование через гидро-ксикатионный интермедиат B кетола С, склонного к отщеплению Н2О.

Отметим, что наши ранние попытки трансформирования эпоксисоединений 10 и 12 действием BFз•Et2O, Т1(ОРг,)4, Е^А1С1 и монтмориллонита К-10 в ожидаемые продукты сужения цикла с миграцией ближних

связей в возможные С3- или С4-карбониевые 10, 11

центры " или перегруппировок типа «эпок-сид — аллиловый спирт» не были успешными — реакции протекали неоднозначно с образованием смесей соединений.

Экспериментальная часть

ИК спектры получены на спектрофотометрах иИ-20 и 8ресоЫ-80 для образцов в тонком слое или вазелиновом масле. Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны на спектрометре

Bruker AM-300 с рабочими частотами 300.13 и 75.47 МГц соответственно, внутренний стандарт — ТМС. Углы вращения измерены на приборе «Perkin-Elmer-341».

6-Гидрокси-1-метил-4-(2-хлор-2-пропил)-циклогексен-1 (4). К суспензии 0.4 г (10.53 ммоль) LiAlH4 в 10 мл безводного ди-этилового эфира при —40 ■ —50 оС добавляли по каплям 1 г (5.33 ммоль) кетона 3 в 5 мл эфира. Температуру поднимали до комнатной и перемешивали 1.5 ч (контроль методом ТСХ). Затем реакционную массу разлагали 10%-м раствором HCl, водный слой экстрагировали эфиром (3 х 10 мл), объединенные органические слои сушили MgSO4, упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на SiO2 (EtOAc : петролейный эфир, 1:3). Получено 0.68 г (~68%) соединения 4. [a]D20= —12.9о (С 1.0, CHCl3). ИК спектр, см-1: 3250-3500, 1465, 1380, 1045, 930. Спектр ЯМР (CDCl3, 8, м.д.): 1.38 к (1Н, J 10.4 Гц) и 2.37 м (1Н, С5Н2), 1.54 с и 1.58 с (по 3Н, гем-СН3), 1.76 с (3Н, С!СН3), 1.79 м (1Н) и 2.12 м (1Н, С3Н2), 1.92 м (1Н, С4Н), 1.96 м (1Н, ОН), 4.19 м (1Н, С6Н), 5.47 м (1Н, =СН). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, 8, м.д.):

3

18.57 и 29.60 (гем-СН3), 27.66 (С5), 30.47 (CH3), 35.15 (С3), 45.81 (С4), 70.92 (С6), 73.33 (С1'), 123.10 (С2), 136.47 (С1).

6-Ацетокси-1-метил-4-(2-хлор-2-пропил)-циклогексен-1 (5). К перемешиваемому раствору 0.6 г (3.2 ммоль) спирта 4 в 5 мл безводного Py добавили 1.63 г (16.0 ммоль) уксусного ангидрида. Перемешивали при комнатной температуре 2 сут. Затем к реакционной массе добавили 5 мл ледяной воды и экстрагировали хлороформом (3x20 мл), промыли насыщенным раствором NaCl, сушили MgSO4, упаривали. После очистки остатка колоночной хроматографией на SiO2 (EtOAc : петролейный эфир, 1 : 7) получили 0.55 г (74%) соединения 5. ИК спектр, см-1: 1740, 1710, 1465, 1380, 1275, 1040. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 8, м.д.): 1.44 с и 1.47 с (по 3Н, гем-СН3), 1.52 с (3Н, СН3), 1.34 м (1Н) и 2.23 м (1Н, С5Н2), 1.98 с (3Н, СН3СО), 1.73 м (1Н) и 2.05 м (1Н, С3Н2), 1.99 м (1Н, С4Н), 5.34 м (1Н, С6Н), 5.47 м (1Н, =СН, J 1.77 Гц). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, 8, м.д.): 18.53 и 23.86 (гем-СН3), 27.29 (С5), 30.04 и 30.49 (С^СЩ, СН3СО), 30.96 (С3), 45.23 (С4), 72.93 (С6), 73.62 (С1'), 125.09 (С2), 135.78 (С1), 170.87 (СН3СО).

7,7-Диметокси-3-ацетокси-5-(2-хлор-2-пропил)гептан-2-он (6). Через раствор 0.3 г (1.3 ммоль) соединения 5 в 20 мл безводного метанола при -70 оС и перемешивании пропускали озоно-кислородную смесь до появления голубой окраски. Избыток О3 из реакционной массы продували аргоном, добавляли 5 мл Me2S, перемешивали 30 мин при -60 оС, затем 6 ч при комнатной температуре. Реакционную массу упаривали, остаток растворяли в CHCl3 и промывали насыщенным раствором NaCl, органический слой отделяли, сушили MgSO4 и упаривали. После очистки на колонке с SiO2 (EtOAc-петролейный эфир, 1:2) получили 0.24 г (75%) ацеталя 6. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 8, м.д.): 1.54 с и 1.56 с (по 3Н, гем-СН3), 2.10 с и 2.13 с (по 3Н, С1Н3 и СН3СО), 3.29 с (6Н, ОМе), 4.38 т (1Н, С3Н, J 5.4 Гц), 5.07 д и 5.11 д (1Н, С7Н, J 2.3 Гц). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, 8, м.д.): 20.45 и 25.85 (гем-CH3), 30.42 и 30.87 (C1 и СН3СО), 32.84 (С4), 35.31 (С6), 42.60 (С5), 52.71 и 54.30 (2ОСН3), 74.20 (С2'), 77.12 (С3), 104.29 (С7), 170.27 (СН3СО), 205.30 (С2).

1,1-Диметокси-3-(2-хлор-2-пропил)-5-ацетокси-6-метил-7-(2-метилтиазол-5-ил)геп-тен-6 (8). К перемешиваемому раствору 0.1 г (0.45 ммоль) фосфоната 7 в 5 мл безводного THF при -78 оС в атмосфере Ar добавляли

0.12 мл 2N раствора BuLi в гексане. Реакционную массу перемешивали 30 мин, затем при -78 оС по каплям добавляли раствор 0.09 г (0.31 ммоль) кетона 6 в 5 мл THF. Температуру реакционной массы поднимали до комнатной и перемешивали еще 2 ч. Затем добавляли насыщенный раствор NH4Cl, THF упаривали, водный слой экстрагировали EtOAc (3x10 мл), сушили MgSO4. После очистки остатка на колонке с SiO2 (EtOAc-петролейный эфир, 1:3) получили 0.06 г (50%) соединения 8 в виде масла. [«]d20= +14.8о (С 1.1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 8, м.д.): Основной изомер: 1.54 м (2Н, СН2), 1.58 с и 1.60 с (по 3Н, гем-СН3), 1.65 м (2Н, СН2), 2.03 м (1Н, СН), 2.06 с (СН3), 2.07 с (СН3СО), 2.13 м (2Н, СН2), 2.68 с (3Н, СН3-тиазола), 3.31 с и 3.33 с (по 3Н, ОСН3), 4.47 т (1Н, ОСНО, J 5.7 Гц), 5.3 дд (1Н, ОСН, J 2.3 и 10.2 Гц), 6.52 с (1Н, НС=), 6.95 с (1Н, СН= -тиазола ). Минорный изомер: 1.55 с и 1.59 с (по 3Н, гем-СН3), 2.05 с (3Н, СН3СО), 2.08 с (3Н, СН3), 2.67 с (3Н, СН3-тиазола), 3.29 с и 3.32 с (по 3Н, ОСН3), 6.58 с (1Н, =СН), 6.93 с (1Н, =СН -тиазола). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, 8, м.д.): 14.98 (CH3-тиазол), 19.06 и 21.11(гем-СН3), 30.41 и 31.10 (СН3 и СН3СО), 35.74 и 36.70 (С2 и С4), 42.89 (С3), 52.71 и 53.75 (ОСН3), 74.78 (С2'), 77.21 (С5), 104.06 (С1), 115.97 (С7), 119.52 (^''-тиазола), 138.64 (С2 -тиазола), 152.33 (С5 -тиазо-ла), 164.58 (С6), 170.58 (СН3СО).

(+)-а-3,4-Эпоксикаран-2-ол (12). К перемешиваемой суспензии 0.07 г (1.80 ммоль) NaBH4 в 5 мл этанола при 0 оС добавляли 0.2 г (1.0 ммоль) соединения 10 в 3 мл этанола, реакционную массу перемешивали при этой температуре до израсходования исходного ке-тона (контроль методом ТСХ) (~1ч). Затем реакционную массу разлагали добавлением насыщенного раствора NH4Cl, спирт упаривали. Остаток экстрагировали СНС13 (4x5 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl (2x10 мл), сушили MgSO4, упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на SiO2 (EtOAc : петролейный эфир, 1:2) и получили 0.08 г (~40%) соединения 12 в виде неразделимой смеси изомеров в соотношении ~6:4 (ЯМР 13С). Спектр ЯМР 1Н (CDC13, 8, м.д.): 0.65 т (1Н, С6Н, J 8.4 Гц), 1.01 с (3Н, СН3), 1.08 с (3Н, СН3), 1.05 м (1H, С1Н), 1.35 с (СН3), 1.65 д (1Н, J 5.4 Гц, OH), 1.88 д. д. д (1Н, J 16.4, 2.5 и 0.8 Гц, С5-На), 2.23 д. д (1Н, J 16.4 и 8.4 Гц, С5-Нр), 2.95 д (1Н, J 2.5 Гц, С4-Н), 4.28 д. д (1Н, J 5.4 и 7.8 Гц, С2-Н). Основной изомер.

Спектр ЯМР 13С (CDC13, 5, м.д.): 16.34 и 19.04 (гем-СН3), 17.59 (СН3), 17.93 (С7), 19.29 (С5), 23.90 (С6), 28.63 (С1), 59.15 (С3), 60.22 (С4), 66.52 (С2). Минорный изомер. Спектр ЯМР 13С (CDC13, 5, м.д.): 16.44 и 19.15 (гем-СН3), 17.65 (СН3), 17.93 (С7),

19.39 (С5), 24.05 (С6), 28.73 (С1), 59.15 (С3), 60.22 (С4), 66.60 (С2).

3-(+)-Карен-2-он (14). К раствору 0.1 г (0.6 ммоль) соединения 12 в 3 мл безводного СН2С12 добавляли 2 мг р-ТвОН и перемешивали 12 ч до исчезновения исходного соединения (контроль методом ТСХ). Реакционную массу промывали насыщенным раствором №НСО3, органический слой сушили М^БО4, упаривали, остаток очищали колоночной хроматографией на БЮ2. Выход 0.06 г (67%). [оЪ20 +248.8° (С 1.0, СНС13). Спектр ЯМР №С13, 5, м.д.): 1.05 с (СН3), 1.17 с (СН3), 1.40 т (1Н, С6Н, J 8.0 Гц), 1.64 д. д (1Н, С*Н, J 1.5 и 8.0 Гц), 1.78 уш.с (3Н, СН3), 2.40 м (1Н) и 2.65 м (1Н, С5Н2), 6.40 уш.с (1Н, С4Н). Спектр ЯМР 13С (CDa3, 5, м.д.): 14.20 (СН3), 15.99 (СН3), 22.95 (С5), 26.28 (СН3),

28.40 (С6), 34.25 (С1), 134.91 (С3), 142.60 (С4), 196.55 (С2). Найдено, %: С 79.56; Н 9.84. СюН14О. Вычислено, %: С 79.96; Н 9.39.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект р_агидель 05-03-97907).

Литература

1. Hofle G., Bedorf N., Stainmetz H., Shom-burg D., Gerth G., Reichenbach H. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl.- 1996.- V. 35.- P. 1567.

2. Kowalski R.J., Giannakakou P., Hamel E. // J. Biol. Chem.- 1997.- V. 272.- P. 2534.

3. Chou T.-C., O'Connor O. A., Tong W. P., Guan Y., Zhang Z.-G., Stachel S. J., Lee C., Danishef-sky S. J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2001.- V. 98.- P. 8113.

4. Wilson R. H., Danishefsky S. J. // J. Org. Chem.- 2006.- V. 71.- P. 8329.

5. Nicolaou K. C., Ritzen A., Namoto K., Buey R. M., Diaz J. F., Andreu J. M., Wartmann M., Altmann K., O'Brate A., Giannakakou P. // Tetrahedron.- 2002.- V. 58.- P. 6413.

6. Акбутина Ф. А., Садретдинов И. Ф., Спири-хин Л. В., Мифтахов М. С. // ЖОрХ.-2003.- Т. 39.- Вып. 9.- С. 1310.

7. Акбутина Ф. А., Садретдинов И. Ф., Васильева Е. В., Кузнецов О. М., Мифтахов М. С. // ЖОрХ.- 2003.- Т. 39.- Вып. 1.- С. 85.

8. Padwa A., Pulwer M. J., Rosenthal R. J. // J. Org. Chem.- 1984.- V. 49.- P. 856.

9. Burus D. P., Carson M. S., Cocker W., Shannon P. V. R. // J. Chem. Soc. ^em. Com.- 1968.- P. 3073.

10. Wolinski J., Hamsher J. J., Hutchins R. O. // J. Org. Chem.- 1970.- V. 35.- P. 207.

11. Maas D. D., Blogg M., Wiemer D. F. // J. Org. Chem.- 1984.- V. 49.- P. 853.

12. Kita Y., Yoshida Y., Kitagaki S., Mihara S., Fang D.-F., Furukawa A., Higuchi K., Fujo-ka H. // Tetrahedron Lett.- 1999.- V. 55.-P. 4979.

13. Neet G., Balsler S., Depke G., Vierhufe H. // Tetrahedron Lett.- 1999.- V. 40.- P. 7969.