CC BY
160
Известия Тульского государственного университета Естественные науки. 2010. Вып. 2. С. 238-246
Химия
УДК 547.785.51
Синтез амидных производных на основе 3-(2-метил-1 Н -бензо[^]имидазол-5-ил)пропановой кислоты
Ю.М. Атрощенко, И.В. Блохин, Ю.Н. Власова, Нгуен Хай Минь, И.В. Шахкельдян, И.Е. Якунина
Аннотация. Предложен эффективный метод синтеза 3-(2-метил-1Д^-бензо[й]имидазол-5-ил)пропановой кислоты из
3-(4-аминофенил)пропановой кислоты, посредством ацилирования, мононитрования с последующим каталитическим восстановлением нитрогруппы и циклизацией. На базе полученного соединения методом жидкофазного параллельного синтеза создана комбинаторная библиотека карбоксамидных производных, предназначенных для доклинической стадии разработки новых лекарственных веществ. Строение соединений установлено методом ЯМР 1Н-спектроскопии.
Ключевые слова: производные бензимидазола, комбинаторный синтез.
Введение
Производные бензимидазола известны как вещества, проявляющие высокую биологическую активность широкого спектра действия. Среди них лекарственные препараты, такие как омепразол и лансопразол — противоязвенные средства, бемитил — оказывающий психостимулирующее действие, аль-бендазол — использующийся для лечения гельминтозов [1]. Известна анти-киназная и антираковая активность соединений, содержащих в своем составе бензимидазольный фрагмент [2, 3]. В связи с этим, можно ожидать наличие биологической активности 3-(2-метил-1^-бензо[^]имидазол-5-ил)пропановой кислоты и синтезированных на ее основе новых производных.
Обсуждение результатов
Исходным соединением для синтеза 3-(2-метил-1^-бензо[^]имидазол-5-ил)пропановой кислоты 6 была взята 3-(4-аминофенил)пропановая кислота
1, которую ацилировали уксусным ангидридом 2 при температуре 140°С в соотношении 1:1. Продукт 3 выделяли разбавлением реакционной массы ледяной водой.
Следуя литературным данным [4], нитрование амида 3 проводили нитрующей смесью при охлаждении системы. В результате согласованного действия заместителей продукт 4 получается с выходом 70% без образования изомерных нитросоединений.
Известно, что для восстановления нитрогруппы в кольце используют различные системы: металл-кислота, сульфиды, гидриды и т.д. Однако при каталитическом восстановлении амин получается более чистым, а выход значительно выше [5]. Следовательно, полученную 3-(4-ацетамидо-3-нитрофенил)пропановую кислоту 4 подвергали жидкофазному каталитическому гидрированию на палладиевом катализаторе в 10%-ном растворе аммиака в течение 1,5 часов. Контроль за полнотой протекания реакции осуществляли методом ТСХ. После окончания восстановления катализатор отделяли, а раствор подкисляли конц. НС1. Выход соединения 5 составил 90%. Об успешном протекании реакции можно судить по характеру спектров ЯМР 1Н синтезированного аминоамида 5. Протоны аминогруппы дают уширенный сигнал при 5 4.8 м.д.
1^1= -алкил, -арил, -гетарил и др.
Рис. 1. Синтез
Для заключительной циклизации солянокислую соль 5 кипятили в течение 2 часов в среде 2Н соляной кислоты. Реакционный раствор упаривали в вакууме, остаток перекристаллизовывали из 2Н НС1. Выход 3-(2-метил-1^-бензо[^]имидазол-5-ил)пропановой кислоты 6 составил 80%, ее строение доказано методом ЯМР 1Н-спектроскопии. В наиболее слабом поле спектра при 5 15,13 м.д. и 5 14,94 м.д. наблюдаются уширенныые сигналы протонов карбоксильной группы и имидазольного цикла. Трёхспиновая ароматическая система бензимидазольного кольца представлена дуплет-дуплетным сигналом Н6 при 5 7,36 м.д. с константами спин-спинового взаимодействия (КССВ) 3Л= 8, 3 Гц; 4Л= 1, 5 Гц; уширенным синглетом Н4 при 5 7,57 м.д., дуплетом Н7 при 5 7,63 м.д. и КССВ 3Л= 8, 3 Гц. В области
алифатических протонов чётко выражены триплеты метиленовых групп при 5 2,58 м.д. и 5 2,30 м.д. соответственно с КССВ 3Л= 7, 4 Гц и синглет от трех протонов метильной группы при 5 2.81 м.д, находящейся в положении
2 бензимидазольного кольца.
Синтезу комбинаторной библиотеки карбоксамидов 7 (рис. 1) предшествовал компьютерный скрининг, основанный на расчете параметров Ли-пински [6]. В результате для синтеза были отобраны соединения с определенным значением основных дескрипторов (молекулярная масса (Мг) < 500, коэффициент распределения вещества в системе 1-октанол/вода (ІодР) < 5, число акцепторов водородной связи (На)<10, число доноров водородной связи (Неї) < 5, число нетерминальных вращающихся связей (ЯоЬБ) < 10), наиболее значимых для целей современной медицинской химии. Так как 3-(2-метил-1Н-бензо[^]имидазол-5-ил)пропановая кислота 6 является малореакционноспособной, то амидирование проводили с предварительным активированием карбоксильной группы под действием 1,1’-карбонилдиимидазола (КДИ). Затем образующийся интермедиат подвергался переамидированию действием на него рядом различных алифатических, ароматических и гетероциклических аминов.
Применительно к объектам данного исследования было показано, что оптимальной реакционной средой для синтеза амидов является абсолютированный ДМФА. По окончании реакции переамидирования (контроль по ТСХ) реакционную смесь выливали в 5%-ный раствор соды, выпавшие осадки целевых продуктов 7 отфильтровывали и очищали перекристаллизацией из пропанола-2.
Строение синтезированных карбоксамидов также подтверждено данными ЯМР 1Н спектроскопии. Типичный спектр N-бензил-3-(2-метил-1Н-бензо[^]имидазол-5-ил)пропанамида приведен на рис. 2.
Так, сигнал протона ^Н имидазольного кольца наблюдаются в спектре в виде уширенного сигнала в наиболее слабом поле при 5 11,94 м.д. В области ароматических протонов в спектре можно увидеть как трехспиновую систему бензимидазола кольца, представленную синглетом Н4 при 5 7,23 м.д., дублет-дублетным сигналом Н6 в области 6,93 м.д. с КССВ 4Л= 1, 45 Гц и 3Л= 8,10 Гц и дублетом Н7 при 5 7,29 д с КССВ 3Л= 8,10 Гц; так и сигналы ароматических протонов фенильного радикала в виде дублет-дублетного сигнала в области 5 7,07 м.д., соответствующего протонам Н2 ,6 с КССВ 4Л= 1, 60 Гц и 3Л= 8, 30 Гц и мультиплета при 5 7,14 м.д., объединившим триплетные сигналы протонов Н3 ,5 и Н4 с КССВ 3Л= 8, 30 Гц. Метиленовый мостик заместителя представлен в виде дублета при 5 4.22 м.д. с 3Л= 6.10. Сигналы протонов остатка пропановой кислоты образуют типичную систему А2Х2 и проявляются в виде двух триплетов при 5 2,92 и 2,45 м.д., соответствующих двум протонам Н" и Н^ с КССВ 3Л= 7,65 Гц. Синглет при 5 2,46 м.д. относится к протонам метильной группы бензимидазольной системы.
Интересно отметить, что в ЯМР 1Н спектрах двух синтезированных соединений, содержащих достаточно объемный заместитель у атома азо-
_ис___іьо_їм___140__ш ш по________яш___ш__________щ_™____________________ш_м_іо_зд_га_
Рис. 2. ЯМР 1Н спектр М-Бензил-3-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)пропанамида
17.0 16.0 15.0 14.0 13.0 12.0 11.0 10.0 9.0 8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 р
Рис. 3. ЯМР 1Н спектр М-(2,4-диметоксибензил)-3-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил) пропанамида
та амидной группы, наблюдается двойной набор сигналов для некоторых протонов ароматического ядра безимидазола и заместителя Иі. В качестве примера рассмотрим спектр ^(2,4-диметоксибензил)-3-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)пропанамида (рис. 3). Так сигнал протона NH бензими-дазольной системы представлен в виде двух синглетов в области 5 11,92 и 11,95 м.д, протоны Н4 дают два синглета при 5 7,15 и 7,28 м.д., а протоны Н7 представлены в виде дублетов в области 5 7,33 и 7,23 м.д. с КССВ 3Л= 8,10 — 8, 30 Гц. Сигналы протонов Н6 замещенного бензильного ради-
кала представлены в виде двух дублетов при 5 6,66 и 6,77 м.д. с КССВ 3Л= 8, 30 — 8, 40 Гц, а сигналы протонов Н5 проявляются дублет-дублетны-ми сигналами в области 5 6,16 и 6,24 м.д. с КССВ 4Л= 1, 70 — 1, 90 Гц и 3Л= 8, 20 — 8, 30 Гц. Сигналы протонов метоксигрупп также имеют двойной набор сигналов. К сигналам о-метокси группы отнесены два синглета в области 5 3,71 и 3,75 м.д., а п-метокси группа проявляется в виде синглетов при 5 3,70 и 3,74 м.д. Соотношение интенсивностей указанных сигналов составляет примерно 1:1. Полученные результаты, вероятно, объясняются возможностью таутомерии, причем как имидазольного цикла (1,3-миграция NН-протона), так и амидной группы ^, Е-формы).
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н зарегистрированы на спектрометре Вгикег БИХ-500 (500.13 МГц) в ДМСО-ёб, внутренний стандарт-ГМДС. Коэффициенты удерживания (Rf) определены на пластинках 811и£о1 иУ-254, элюент-толуол-ацетон (1:1), детектирование УФ светом и парами йода. Температуры плавления определены на столике Кофлера фирмы Вое^ш.
Синтез 3-(4-ацетамидофенил)пропановой кислоты(3). К 0,1 моль 3-(4-аминофенил)пропановой кислоты 1 при энергичном перемешивании добавляли 0,1 моль уксусного ангидрида 2 кипятили в течении 1 часа. Целевой продукт 3 выделяли разбавлением реакционной массы ледяной водной (1:5 по объему). Выход 85 %. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (Л, Гц): 11,94 с (1Н, -ОН); 9,73 с (1Н, ^Н); 7,43 д (2Н, Н3>5;3Л= 8, 3); 7,08 д (2Н, Н2>6;3Л= 8, 3); 2,77т (2Н, -СН2-СН2-СО; 3Л= 7, 3); 2,47т (2Н, -СН2-СН2-СО; 3Л= 7, 3); 2,01с (3Н,-СЩ).
Синтез 3-(4-ацетамидо-3-нитрофенил)пропановой кислоты(4). 3-(4-ацетамидофенил)пропановую кислоту 3 (0,1 моль) нитровали нитрующей смесью, содержащей 0,11 моль 68%-ной HNOз и 0,11 моль 81%-ой Н2Я04 при 30°С в течении 1,5 часов. По окончании реакции (контроль по данным ТСХ) при выливании реакционного раствора в ледяную воду целевой продукт выпадает в осадок, который отфильтровывали и промывали небольшим количеством воды. Выход 70%. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (Л, Гц): 12,09 с (1Н, -ОН); 10,09 с (1Н, ^Н); 7,78 с (1Н, Н2); 7,61 д (1Н, Н6; 3Л= 8, б); 7,52 дд (1Н, Н5;3Л= 8, б, 4Л= 2) 2,89т (2Н, -СН2-СН2-СО; 3Л= 7, б); 2,56т (2Н, -СН2-СН2-СО; 3Л= 7, б); 2,06с (3Н,-СН3).
Синтез 3-(4-ацетамидо-3-аминофенил)пропановой кислоты(5). 0,1 моль 3-(4-ацетамидо-3-нитрофенил)пропановой кислоты 4 растворяли в 100 мл 10%-ого раствора аммиака и восстанавливали водородом на палладиевом катализаторе (10% Рё/С) (2,5 % от массы нитросоединения). По окончании реакции (1,5 часа) катализатор отделяли, а щелочной раствор подкисляли конц. НС1. Солянокислую соль целевого продукта 5 отфильтровали. Выход 90%. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (Л, Гц): 12,13 с (1Н, -ОН); 9,04 с (1Н, ^Н); 7,02 д (1Н, Н6;3Л= 8, б); 6,55 д (1Н, Н2; 4Л= 1, 5); 6,38 дд (1Н, Н5;3Л= 8, б; 4Л= 1, 5)
2,99т (2Н, -СН2-СН2-СО; 3Л= 7, 6); 2,58т (2Н, -СН2-СН2-СО; 3Л= 7, 6); 2,81с (3Н,-СНз).
Синтез 3-(2-метил-1Н-бензо[й]имидазол-5-ил)пропановой кислоты(6). К 0,1 моль 3-(4-ацетамидо-3-аминофенил)пропановой кислоты 5 прилили 1 моль 2Н соляной кислоты и кипятили в течение 2 часов. Реакционный раствор упаривали в вакууме, остаток перекристаллизовывали из 2Н НС1. Выход 80%. Спектр ЯМР :Н, 5, м.д. (Л, Гц): 15,13 ш.с. (1Н, -ОН); 12,10 ш.с. (1Н, -Ш); 7,63 д (1Н, Н7;3Л= 8, 3); 7,57 с (1Н, Н4; 3Л= 8, 3 Гц); 7,36 дд (1Н, Н6; 3Л= 8, 3 Гц; 4Л= 1, 5 Гц); 2,58т (2Н, -СН2-СН2-СО; 3Л= 7, 4 Гц); 2,30т (2Н, -СН2-СН2-СО; 3Л= 7, 4 Гц); 2,81т (3Н,-СН3; 3Л= 7, 4 Гц).
Общая методика синтеза карбоксамидов 3-(2-метил-1Н-бензо[й]имида-зол-5-ил)пропановой кислоты (7). Навеску кислоты 6 (1 ммоль) растворяли в безводном ДМФА. При постоянном перемешивании и нагревании до 60°С добавляли 1,25 ммоль 1,1’-карбоксидиимидазол (КДИ) в соотношении к исходной кислоте. Реакционную смесь выдерживали в течение 1,5-2 часов (контроль по ТСХ). К реакционной смеси имидазолида добавляли 0,6 ммоль комбинаторных аминов и перемешивали в течение 8-12 часов при температуре 80 °С. По окончании реакции (контроль по ТСХ) смесь выливали в 5%-ный раствор соды. Выпавший осадок целевого продукта 7 отфильтровывали и в случае необходимости очищали перекристаллизацией из 2-пропанола.
К-Бензил-3-(2-метил-1И-бензо[^имидазол-5-ил)пропанамид. Выход
87%. т.пл. 170-171°С. Rf 0,22. Спектр ЯМР :Н, 5, м.д. (Л, Гц): 11.94 с (1Н, -Ш), 7.23 с (1Н, Н4), 8.20 т (1Н, -ШСО, 3Л= 5.75 Гц), 7.29 д (1Н, Н7, 3Л= 8.10), 7.07 дд (2Н, Н2'’6', 3Л= 8.30, 4Л= 1.60), 7.17 м (3Н, Н3'’4'’5', 3Л= 8.30), 6.93 дд (1Н, Н6, 3Л= 8,10; 4Л= 1.45), 4.22 д (2Н, -СН^Н, 3Л= 6.10)2.92 т (2Н, -СН2 -СН2-СО; 3Л= 7.60), 2.45 т (2Н, -СН2-СН2-СО; 3Л= 7.60), 2.46 с (3Н, -СН3).
Н-(циклогексил-3-(2-метил-1И-бензо[й]имидазол-5-ил) пропанамид. Выход 70%. т.пл. 189-190°С. Rf 0,25. Спектр ЯМР, 5, м.д. (Л, Гц): 11.91 с (1Н, -Ш), 7.14 с (1/2 Н, Н4) и 7.25 с (1/2 Н, Н4), 6.90 т (Н6, 3Л= 6.90), 7.31 д (1/2 Н, Н7, 3Л= 8, 2) и 7.21 д (1/2 Н, Н7, 3Л= 8, 2), 2.81 т (2Н, -СН2-СН2-СО;
3Л= 7.80), 2.31 т (2Н, -СН2-СН2-СО; 3Л= 7.80), 2.44 с (3Н, -СН3), 7.51 д (1Н, -ШСО, 3Л= 7, 80), 3.49 м (1Н, Н1'"), 1.16 м (5Н, Н2'“’3'“’4'“’5'“’6'“), 1.68 м (4Н, Н2'Є’3'Є’5'Є’6'е), 1.56 м (1Н, Н4'е).
К-(2-фторбензил)-3-(2-метил-1И-бензо[^имидазол-5-ил) пропанамид. Выход 43%. т.пл. 157-158°С. Rf 0,21. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (Л, Гц): 11.83 с (1Н, -Ш), 7.29 с (1/2 Н, Н4), 6.92 д (2Н, Н6’6', 3Л= 7.80), 7.33 д (1/2 Н, Н7, 3Л= 8.10), 2.91 т (2Н, -СН2-СН2-СО; 3Л= 7.60 Гц), 2.45 с (5Н, Н“, СН3),
8.21 с (1Н, -ШСО), 4.26 д (2Н,-СН2КН, 3Л= 5.60 Гц), 7.16 с (1Н, Н3'), 7.05 т (3/2Н, Н4'’5', 3Л= 9.15), 6.97 т (1/2Н, Н5', 3Л= 7.50).
Н-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-метил-1И-бензо[й]мидазол-5-ил) пропанамид. Выход 55%. т.пл. 223-224°С. Rf 0,17. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (Л, Гц): 11.90 с (1Н, -Ш), 7.26 с (1Н, Н4), 6.96 дд (1Н, Н6, 4Л= 1.5, 3Л= 8.30),
7.31 д (1И, Н7, 3Л= 8.50), 2.99 т (2Н, -СН2-СН2-СО; 3Л= 7.5), 2.62 т (2Н, -СН2-СН2-СО; 3Л= 7.5), 2.46 с (3Н, -СНз), 9.97 с (1Н, -ШСО), 7.42 м (1Н, Н6'), 7.21 т (1Н, Н5', 3Л= 9.00), 7.89 дд (1Н, Н2',4Л= 2.5, 3Л= 7.10).
Ы-(2,4-дим,ет,оксибензу„л)-3-(2-м,ет,ил-1И-бензо[й]им,идазол-5-и^л)пропа-намид. Выход 43%. т.пл. 105-106°С. Rf 0,37. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (Л, Гц): 11.92 с (1/2Н, -Ш) и 11.95 с (1/2Н,-Ш), 7.15 с (1/2 Н, Н4) и 7.28 с (1/2 Н, Н4), 6.92 д (1Н, Н6, 3Л= 8.10), 7.33 д (1/2 Н, Н7, 3Л= 8.30) и 7.23 д (1/2 Н, Н7, 3Л= 8.10), 2.89 т (2Н, -СН2-СН2-СО; 3Л= 7.10), 2.43 т (2Н, -СН2-СН2-СО; 3Л= 7.90), 2.45 с (3Н, -СН3), 7.90 м (1Н, -ШСО) 4.09 д (2Н, -СН2Ш, 3Л= 5.1), 6.66 д (1/2 Н, Н6', 3Л= 8.40) и 6.77 д (1/2 Н, Н6', 3Л= 8.30),
7.21 с (1Н, Н3'), 6.16 дд (1/2 Н, Н5', 4Л= 1.70, 3Л= 8.20) и 6.24 дд (1/2 Н, Н5', 4Л= 1.90, 3Л= 8.30). 3.71 с (1/2 Н, 0-ОСН3) и 3.75 с (1/2 Н, 0-ОСН3); 3.70 с (1/2 Н, п-ОСН3) и 3.74 с (1/2 Н, п-ОСН3).
М-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-3-(2-метил-1И-бензо[с1]имидазол-5-ил)пропанамид. Выход 44%. т.пл. 255-256°С. Rf 0,28. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (Л, Гц): 11.99 с (1Н, -Ш), 7.24 с (1Н, Н4), 6.95 дд (1Н, Н6, 4Л= 1.45, 3Л= 8.10), 7.29 д (1Н, Н7, 3Л= 8.10), 2.95 т (2Н, -СН2-СН2-СО; 3Л= 7.55), 2.55 т (2Н, -СН2-СН2-СО; 3Л= 7.7), 2.44 с (3Н, -СН3), 9.61 с (1Н, -ШСО), 6.89 дд (1Н, Н6', 4Л= 2.4, 3Л= 8.80), 6.67 т (1Н, Н5', 3Л= 8.80), 7.19 д (1Н, Н2', 3Л= 2.40), 4.18 т (2Н, м-СН2О, 3Л= 5.30), 4.17 т (2Н, п-СН2О, 3Л= 5.00).
Выводы
Таким образом, в ходе проведенного исследования был осуществлен четырехстадийный синтез 3-(2-метил-1^-бензо[^]имидазол-5-ил)пропановой кислоты из доступного сырья, на основе которой путем модификации карбоксильной группы получена комбинаторная библиотека амидов, включающая 60 соединений, являющихся потенциальными биологически активными веществами.
Список литературы
1. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСер-вис, 2009. 1760 с.
2. Synthesis, anti-inflammatory, analgesic and kinase (CDK-1, CDK-5 and GSK-3) inhibition activity evaluation of benzimidazole/benzoxazole derivatives and some Schiff’s bases / S.M. Sondhi [et al.] // Bioorg. Med Chem. 2006. V.14. P.3758-3765.
3. Huang S.T., Hsei I.J., Chen C. Synthesis and anticancer evaluation of bis(benzimidazoles), bis(benzoxazoles) and benzothiazoles // Bioorg. Med Chem. 2006. V.14. P.6106-6119.
4. Эфрос Л.С, Горелик М.В. Химия и технология промежуточных продуктов. Л.: Химия, 1979. 544 с.
5. Губен И. Методы органической химии. М.Л.: ГНТИХЛ, 1941. Т.2., вып. 1. 525 с.
6. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability
in drug discovery and development settings / C.A. Lipinski [et al.] // Adv. Drug.
Deliv. Rev. 1997. V.23. P.3-25.
Атрощенко Юрий Михайлович ([email protected]), д.х.н., профессор, кафедра органической и биологической химии, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого.
Блохин Игорь Васильевич ([email protected]), к.х.н., доцент, кафедра химии, Тульский государственный университет.
Власова Юлия Николаевна ([email protected]), аспирант, кафедра органической и биологической химии, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого.
Нгуен Хай Минь, студент, кафедра химии, Тульский государственный университет.
Шахкельдян Ирина Владимировна, д.х.н., профессор, кафедра органической и биологической химии, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого.
Якунина Инна Евгеньевна, к.х.н., доцент, кафедра органической и биологической химии, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого.
Synthesis of amides derivatives of 3-(2-metil-1fl"-benzo[d]imidazol-5-il)-propionic acid
Yu.M. Atroshchenko, I.V. Blokhin, Yu.N. Vlasova, Nguen Hay Min,
I.V. Shahkel’dyan, I.E. Yakunina
Abstract. 3-(2-metil-1^-benz[d]imidazol-5-il)propionic acid can be efficiently synthesized from 3-(4-aminophenil)propionic acid by acylation, nitration followed by catalytic reduction of NO2-group and cyclization. On the basic of obtained compound of combinatorial library of carbamides derivatives has been produced by liquid phase parallel synthesis. The derivatives can be used for preclinical step manufacturing of new drugs. The structure of obtained compound has been determinated by 1H NMR spectroscopy.
Keywords: benzimidazoles, combinatorial synthesis.
Atroshchenko Yury ([email protected]), doctor of chemical sciences, professor, department of organic and biological chemistry, Tolstoy Tula State Pedagogical University.
Blokhin Igor ([email protected]), candidate of chemical sciences, associate professor, department of chemistry, Tula State University.
Vlasova Yuliya ([email protected]), postgraduate student, department of organic and biological chemistry, Tolstoy Tula State Pedagogical University.
Nguen Hay Min, student, department of chemistry, Tula State University.
Shahkel’dyan Irina, doctor of chemical sciences, professor, department of organic and biological chemistry, Tolstoy Tula State Pedagogical University.
Yakunina Inna, candidate of chemical sciences, associate professor, department of organic and biological chemistry, Tolstoy Tula State Pedagogical University.
Поступила 03.04.2010
