Синтез и нуклеофильные превращения 2-[5-( трет-бутил)-2-оксофуран-3(2h)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофена-3-карбоксамида Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.484.22.

А. Ю. Кириков (асп.)1, Н. М. Игидов (д.фарм.н., проф.)1, И. Н. Чернов (асп.)1, Н. Е. Тихонова (ст. преп.)2

Синтез и нуклеофильные превращения 2-[5-(трет-бутил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофена-3-карбоксамида

Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава, 1 кафедра органической химии, 2кафедра физики и математики 614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2; тел/факс (342) 2335501, e-mail: [email protected]

A. Yu. Kirikov, N. M. Igidov, I. N. Chernov, N. E. Tikhonova

Synthesis and nucleophilic conversation of 2-[(5-(tert-buthyl)-2-oxofuran-3(2H)-ylidene)amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophene-3-carboxamide

Perm State Pharmaceutical Academy 2, Polevaya Str, 614990, Perm, Russia; ph./fax (342) 2335501, e-mail: [email protected]

Циклодегидратацией 2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил)амино]-5,5-диме-тил-4-оксогекс-2-еновой кислоты получен ранее неизвестный 2-[5-(трет-бутил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден]амино-4,5,6,7-тетрагидробензоти-офен-3-карбоксамид, изучены его химические свойства, в частности, взаимодействие с первичными аминами. Обсуждаются особенности строения полученных енаминоамидов, показано, что синтезированные соединения обладают противовоспалительной и анальгетической активностью.

Ключевые слова: 2-[5-(трет-бутил)-2-оксо-фуран-3(2Н)-илиден]амино-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиофен-3-карбоксамид; дециклизация; циклодегидратация.

Циклодегидратация 2-аминопроизводных ароилпировиноградных кислот в среде уксусного ангидрида является удобным препаративным методом получения 5-арил-3-имино-2,3-дигидро-2-фуранонов, которые в последние годы стали применяться в органическом синтезе в качестве субстратов для получения разнообразных ациклических и гетероциклических соединений 1-4. До наших исследований отсутствовали сведения о 5-алкилзамещенных ими-нофуранонах. Нами обнаружено, что кратковременное нагревание енаминокислоты 1 5 в среде уксусного ангидрида приводит к образованию 2-[5-(трет-бутил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден]амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбоксамида (2). В ИК спектре соединения 2 присутствует полоса валентных колебаний

Дата поступления 22.01.13

By cyclodehydrotation of 2-[(3-carbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino]-5,5-dimethyl-4-oxohex-2-enoic acid the unknown 2-[(5-(£er£-butyl)-2-oxofuran-3(2H)-ylidene)-amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophene-3-carboxamide is obtained. The chemical properties via primary amines reaction were studied. The structure features are discussed. The compounds possess anti-inflammatory and analgesics activities.

Key words: 2-[(5-(£er£-butyl)-2-oxofuran-3(2H)-ylidene)amino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiophene-3-carboxamide; cyclodehydrata-tion; decyclisation.

лактонного карбонила фуранового цикла при 1788 см-1.

При взаимодействии фуранона 2 с первичными аминами в среде абсолютного толуола или бензола были получены продукты деци-клизации 2-замещенные [(5,5-диметил-1,4-ди-оксогекс-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиофен-3-карбоксамиды (3а-м).

Наличие в ИК спектрах соединений 3 характеристических полос валентных колебаний ЫН группы амидных фрагментов при 32553498 см-1 и амидных карбонилов при 1628— 1704 см-1, а также валентных колебаний карбонильной группы, вовлеченной во внутримолекулярную водородную связь с атомом водорода ЫН группы при 1548-1644 см-1, свидетельствует в пользу существования данных соединений в кристаллическом состоянии в енаминоформе 3А.

где Rj= (СН3)3СН-(3а); С6Н5СН2-(3б); С6Н5(СН2)2-(3в); циклогексил-(3г); С6Н5-(3д); 4-СН3С6Н4-(3е); 4-СН3ОС6Н4-(3ж); 2-С2Н5С6Н4-(3з); 2-С2Н5ОС6Н4-(3и); 4-БгС6Н4-(3к); 4-С1С6Н4-(3л); 2-CH3-5-N02C6H3-(3m).

Согласно данным спектров ЯМР соединения 3а, 3г-ж существуют в одной енами-нокетонной форме 3А ^-изомер). Синглет метинового протона присутствует при 5.40— 5.87 м.д, сигнал протона ЫИ-группы Z-изоме-ра при 11.11-12.25 м.д.

Однако в спектрах ПМР соединений 3б, 3в, 3л появляются сигналы маркерных протонов таутомерных форм 3А ^-изомер) при 5.896.58 м.д. и 3Б (Е-изомер) при 5.42-5.61 м.д.

В спектре соединения 3к, кроме сигналов метиновых протонов форм 3А и 3Б при 6.58 и 5.97 м.д. соответственно, отмечено наличие синглета двух протонов метиленовой группы формы 3В при 4.31 м.д.

Вместе с тем, присутствие в спектрах соединений 3з, 3и, 3м синглета двух протонов метиленовой группы при 4.20-4.32 м.д. и син-глета метинового протона при 5.06 м.д. обусловлено содержанием форм 3А и 3В.

У соединений 3в, 3ж, 3к обнаружена противовоспалительная и анальгетическая активность на уровне или слегка превышающая активность диклофенака и анальгина соответственно, соединения 3а, 3б, 3д проявили умеренную противовоспалительную и анальге-тическую активность. Остальные енаминоами-ды подобной активности не проявили.

Экспериментальная часть

ИК-спектры записаны на приборах БресоЫ М-80, ФСМ-1201 в вазелиновой пасте. Спектры ЯМР получены на приборах

Bruker AM-300 (300 МГц), Tesla BS-567A (100 МГц) в DMSO-d6 и CDC13, внутренний стандарт — ГМДС. Химическую чистоту соединений и протекание реакций контролировали методом ТСХ на пластинках «Silufol 254 UV» в системе эфир — бензол — ацетон (10:9:1), пятна детектировали парами иода.

2-[5-(трет-бутил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден]амино-4,5,6,7-тетрагидробензотио-фен-3-карбоксамид (2). 1.1 г (0,0031моль) 2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил)амино]-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновой кислоты (1) перемешивали в 3 мл уксусного ангидрида при 80—139 оС в течение 15 мин до полного растворения. Интенсивно окрашенный темно-оранжевый раствор охлаждали до 0 оС. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали абсолютным эфиром и перекристаллизо-вывали из абсолютного толуола.

Выход 0.94 г (91%), оранжевые кристаллы, т.пл.189—190 оС, Ci7H20N2O3S. ИК спектр, v, см-1: 3352 (CONH2), 1788 (С=Олакт), 1668 (CONH2). Спектр ЯМР 1H,(CDC13), 8, м.д.: 1.30 с (9Н, (СН3)3С), 1.81-1.93, 2.76-2.99 гр.с (8Н, циклогексил), 5.60 уш. с (1Н, CONH), 6.20 с (1Н, СН),8.83 уш. с (1Н, CONH).

Общая методика синтеза соединений 3а-3м. К раствору 0.5 г (0.0015моль) фурано-на 2 в 20 мл абсолютного толуола приливали раствор 0.0015 моль соответствующего амина в 20 мл абсолютного толуола и смесь нагревали в течение 5-7 мин. Раствор охлаждали до 0 оС, выпавший осадок отфильтровывали и пере-

кристаллизовывали (3б,3г,3е,3ж,3к,3м) или растворитель упаривали и остаток перекрис-таллизовывали (3а,3в,3д,3з,3и,3л).

2-[(1-Трет-бутиламино)-5,5-диметил-1,4-диоксогекс-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетра-гидробензотиофен-3-карбоксамид (3а). Выход 0.38 г (64%), желтые кристаллы, т.пл. 203-204 оС (пропанол-2). С21И31К3038. ИК спектр, V, см-1: 3412 (СОМИз), 3396 (С0ЫИ), 3188 (ЫИ), 1663 (СОЫИ), 1628 (СОЫИ), 1588 (С=С, С=О, С=Ы). Спектр ЯМР (ДМСО-й6), 8, м.д.: 1.09 с (9Н, (СН3)3С), 1.22с (9Н, (СН3)3С), 1.69, 2.48-2.55 гр.с (8Н, циклогек-сил), 5.40 с (1И, СИ), 7.37 с (2И, СОЫИ2), 8.38с (1И, СОЫИ), 11.83с (1И, ЫИ).

2-[1-(Бензиламино)-5,5-диметил-1,4-ди-оксогекс-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагид-робензотиофен-3-карбоксамид (3б).

Выход 0.59 г (67%), желтые кристаллы, т.пл. 191-193 оС (толуол). С24И29Ы3038. ИК спектр, V, см-1: 3383 (С0ЫИ2), 3255 (СОЫИ), 1656 (СОЫИ), 1606 (С=С, С=О, С=Ы). Спектр ЯМР (СЭС13), 8, м.д.: 1.14 с (9Н, (СН3)3С), 1.23 с (9Н, (СН3)3С), 1.76-1.79, 2.31-2.70 гр.с (8Н, циклогексил)), 4.24-4.48 гр.с (4И, 2СИ2) 5.70 с (1И, СИ), 6.43 с (1Н, СН), 6.98-7.20 м (8И, 3ЫИ, С6И5), 11.11 с (1И, ЫИ).

2-[(5,5-Диметил-1,4-диоксо-1-(фенети-ламино)гекс-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетра-гидробензотиофен-3-карбоксамид (3в). Выход 0.65 г (50%), оранжевые кристаллы, т.пл. 174-175 оС (толуол). С25И31М3038. ИК спектр, V, см-1: 3389 (С0ЫИ2), 3275 (СОЫИ), 1660 (СОЫИ), 1606 (С=С, С=О, С=Ы). Спектр ЯМР (ДМСО-^6), 8, м.д.: 1.09 с (9Н, (СН3)3С), 1.12 с (9Н, (СН3)3С), 1.74-1.76, 2.49-2.59 гр.с (8Н, циклогексил), 2.78 т (2И, СИ2), 3.38 т (2И, СИ2), 5.42 с (1И, СИ), 5.89 с (1И, СИ), 7.19-7.30 м (7Н, 2ЫИ, С6Н5), 8.85 т (1И, СОЫИ), 10.63 с (1И, СОЫИ), 11.96 с (1И, ЫИ).

2-[(1-(Циклогексиламино)-5,5-диметил-1,4-диоксогекс-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тет-рагидробензотиофен-3-карбоксамид (3г).Вы-

ход 0.57 г (67%), желтые кристаллы, т.пл. 174-176 оС (этоксиэтан). С23И33Ы3038. ИК спектр, V, см-1: 3424 (С0ЫИ2), 3320 (ЫИ), 1650 (СОЫИ), 1614, 1568 (С=С, С=О, С=Ы) Спектр ЯМР (ДМСО-^6), 8, м.д.: 1.15 с (9Н, (СН3)3С), 1.22-1.94 2.56 гр.с (19Н, 2 циклогексила), 5.57 с (1И, СИ), 7.11, 7.65 два с (2И, СОЫИ2), 8.43 д (1И, СОЫИ), 11.38 с (1И, ЫИ).

2-[(5,5-Диметил-1,4-диоксо-1-(фенила-мино)гекс-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагид-робензотиофен-3-карбоксамид (3д). Выход 0.45 г (34%), оранжевые кристаллы, т.пл. 198-199 оС (толуол). С23И27Ы3038. ИК спектр, V, см-1: 3358 (С0ЫИ), 3159 (ЫИ), 1674 (С=О), 1643 (С=О), 1622 (С=С, С=О, С=Ы). Спектр ЯМР (ДМСО-^6), 8, м.д.: 1.16 с (9Н, (СН3)3С), 1.71, 2.60 гр.с (8Н, циклогексил), 5.67 с (1И, СИ), 7.10 т, 7.32 т, 7.60 д (7И, 2ЫИ, С6И5), 10.82 с (1И, ЫИ), 12.25 с (1И, ЫИ).

2-[(5,5-Диметил-1,4-диоксо-1-( п-толуи-ламино)гекс-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетра-гидробензотиофен-3-карбоксамид (3е). Выход 0.33 г (51%), оранжевые кристаллы, т.пл. 154-156 оС (толуол). С24И29Ы3038. Спектр ЯМР (ДМСО-^6), 8, м.д.: 1.12 с (9Н, (СН3)3С), 1.66, 2.47 гр.с (8Н, циклогексил), 2.24 с (3И, СИ3), 5.62 с (1И, СИ), 7.02-7.47 м (6И, 2ЫИ, С6И4), 10.70 с (1И, СОЫИ), 12.19 с (1И, ЫИ).

2-[(1-((4-Метоксифенил)амино)-5,5-ди-метил-1,4-диоксогекс-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбокса-мид (3ж). Выход 0.32 г (35%), оранжевые кристаллы, т.пл 197-199 оС (толуол). С23И26БгК3038. ИК спектр, V, см-1: 3482 (С0ЫИ2), 3416 (С0ЫИ), 3344 (ЫИ), 1692 (С=О), 1674 (С=О), 1652, 1548 (С=С, С=О, С=Ы). Спектр ЯМР (ДМСО-^6), 8, м.д.: 0.82 с (9Н, (СН3)3С), 1.14-2.67, 3.45-3.72 гр.с (8Н, циклогексил), 3.77 с (3И, ОСИ3), 5.87 с (1И, СИ), 6.78-7.31 м (6И, 2ЫИ,С6И4), 10.54 с (1И, СОЫИ).

2-[((5,5-Диметил-1,4-диоксо-1-(2-этил-фенил)амино)гекс-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбоксамид (3з). Выход 0.59г (65%), желтые кристаллы, т.пл. 177-179 оС (толуол). С25И31К3038. ИК спектр, V, см-1: 3372 (С0ЫИ2), 3180 (ЫИ), 1668 (С=О), 1652 (С=О), 1612, 1566 (С=С, С=О, С=Ы). Спектр ЯМР (ДМСО-^6), 8, м.д.: 1.16 с (9Н, (СН3)3С), 1.23 т (3Н, СН2СН3), 1.74, 2.41-2.58 гр.с (8Н, циклогексил, СН2СН3), 4.20 с (2И, СИ2), 5.66 с (1И, СИ), 7.03-7.29 м (6И, 2ЫИ,С6И4), 10.16 с (1И, СОЫИ), 11.86 с (1И, ЫИ).

2-[((1-(2-Этоксифенил)амино)-5,5-диме-тил-1,4-диоксогекс-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбоксамид (3и). Выход 0.37г (39%), желтые кристаллы, т.пл 162-163 оС (этоксиэтан). С25И31К3048. ИК спектр, V, см-1: 3498 (С0ЫИ2), 3352 (С0ЫИ), 3196 (ЫИ), 1704 (С=О), 1678 (С=О), 1644,

1600 (С=С, С=О, С=Ы). Спектр ЯМР (СОС13), 8, м.д.: 1.18 с (9Н, (СН3)3С), 1.26 т (3Н, ОСН2СНз), 1.78, 2.68-2.82 гр.с (8Н, цик-логексил), 4.10 кв (2Н, ОСН2СН3), 4.32 с (2Н, СН2),5.77с (1Н, СН), 6.78-7.16м (4Н, С6Н4), 8.26-8.33 гр.с (2Н, СОЫН2), 9.71 с (1Н, СОМЫ), 11.42 с (1Н, ЫН).

2-[(1-((4-Бромфенил)амино)-5,5-диме-тил-1,4-диоксогекс-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбоксамид (3к). Выход 0.58 г (61%), оранжевые кристаллы, т.пл. 201-203 оС (толуол). С23Н26БгМ3038. ИК спектр, V, см-1: 3440 (С0МН2), 3336 ш (МН), 3120 ш (МН), 1654 (С=О), 1632 (С=О), 1610, 1558 (С=С, С=О, С=М). Спектр ЯМР (СЭС13), 8, м.д.: 1.18 с (9Н, (СН3)3С), 1.26 с (9Н, (СН3)3С), 1.76-2.01, 2.34-2.74 гр.с (8Н, циклогексил), 4.31 с (2Н, СН2), 5.75 уш.с (1Н, МН), 5.97 с (1Н, СН), 6.58 с (1Н, СН), 7.35-7.52 м (4Н, С6Н4), 9.36 с (1Н, СОЫН), 9.54 с (1Н, СОЫН), 11.28 с (1Н, ЫН), 12.06 с (1Н, ЫН).

2-[(1-((4-Хлорфенил)амино)-5,5-диме-тил-1,4-диоксогекс-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-

тетрагидробензотиофен-3-карбоксамид (3л).

Выход 0.54 г (60%), желтые кристаллы, т.пл. 189-190 оС (пропанол-2). С23Н26СШ3038. ИК спектр, V, см-1: 3442 (СОНН^), 3342 (СОЫН), 3123 ш (ЫН), 1692 (С=О), 1656 (С=О), 1630, 1558 (С=С, С=О, С=Ы). Спектр ЯМР (ДМСО-^6), 8, м.д.: 1.15 с (9Н, (СН3)3С), 1.72-1.76, 2.56-2.61 гр.с (8Н, циклогексил), 5.61 с (1Н, СН), 5.91 с (1Н, СН), 6.58-7.61 м (6Н, 2ЫН, С6Н4), 10.63 с, (1Н, СОЫН), 10.83 с, (1Н, СОЫН), 12.11 с (1Н, ЫН).

2-[(5,5-Диметил-1-((2-метил-5-нитрофе-нил)-амино)-1,4-диоксогекс-2-ен-2-ил)ами-но]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-кар-боксамид (3м). Выход 0.44 г (60%), оранжевые кристаллы, т.пл 185-187 оС (пропанол-2). С24Н28К4058. Спектр ЯМР (ДМСО-^6), 8, м.д.: 1.17 с (9Н, (СН3)3С), 1.25 с (9Н, (СН3)3С), 1.74-1.95, 2.43-2.83 гр.с (8Н, циклогексил), 2.27 с (3Н, СН3), 4.24 с (2Н, СН2), 5.75 с (1Н, СН), 7.30-7.56 м (3Н, С6Н3), 7.84 с, (1Н, СОЫН), 8.25 с (1Н, СОЫН), 9.75 с (1Н, СОЫН), 10.46 с (1Н, ЫН), 11.90 с (1Н, ЫН).

Литература

1. Рубцов А. Е., Залесов В. В. Синтез и химические превращения замещенных 3-имино-5-арил-2,3-дигидро-2-фуранонов/ Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. юбил. науч.-практ. конф., посвящен. 85-летию высшего образования на Урале.- Пермь, 2001.- С.57.

2. Рубцов А. Е., Залесов В. В. // ХГС.- 2001.-№8.- С.1130.

3. Рубцов А. Е., Махмудов Р. Р., Ковыляева Н. В. // Хим. фармацевтич. ж.- 2002. Т.36, вып.11.-С.31.

4. Шипиловских С.А., Рубцов А. Е., Залесов В. В. //ХГС.- 2009. №6.- С.832.

5. Кириков А. Ю., Березина Е. С., Махмудов Р. Р., Игидов Н. М., Одегова Т. Ф. // Вестн. ПГФА.- Пермь.- 2010.- №7.- С.240.

Literature

1. Rubcov A. E., Zalesov V. V. Sintez i himicheskie prevrashhenija zameshhjonnyh 3-imino-5-aril-2,3-digidro-2-furanonov/ Aktual'nye problemy farmacevticheskoj nauki i obrazovanija: itogi i perspektivy: materialy mezhvuz. jubil. nauch.-prakt. konf., posvjashhjon. 85-letiju vysshego obrazovanija na Urale.— Perm', 2001.— S.57.

2. Rubcov A. E., Zalesov V. V. // Himija getero-ciklicheskih soedinenij.- 2001.- №8.- S.1130.

3. Rubcov A. E., Mahmudov R. R., Kovyljaeva N. V. // Himiko-farmacevticheskij zhurn.- 2002.-T.36. vyp.11.- S.31.

4. Shipilovskih S. A., Rubcov A. E., Zalesov V. V. // Himija geterociklicheskih soedinenij. 2009. №6.- S.832.

5. Kirikov A. Ju., Berezina E. S., Mahmudov R. R., Igidov N. M., Odegova T. F. // Vestnik PGFA. Perm'. 2010. №7.- S.240.