CC BY
17подача образца, масс-спектрометр API 150ЕХ, детекторы UV (215 и 254 нм) и ELS, колонка Luna-CIS, Phenomenex, 5 смх2 мм) в ЗАО "Исследовательский институт химического разнообразия "
Общая методика получения 5. 0,5 ммоль N-ацил-ТЧ'-гидразина 4 растворяли в 5 мл дихлор-метана. Добавляли 1 ммоль альдегида и 1 ммоль триацетоксиборгидрида натрия и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 25 мл дихлорметана и промывали водой (3x10 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха. Получали целевой продукт 5 >90% чистоты (по данным LCMS). Аналитический образец кристаллизацией из эфира или колоночной хроматографией (элюент - метанол:хлороформ).
Методика получения 7. N-ацил-ТЧ'-гидразин 6 (251 мг, 0,72 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли 20 мг параформа, трет-бутилизоцианид (72 мг, 0,86 ммоль) и трифторук-сусную кислоту (80 мкл, 0,72 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 12 часов (достигалась полная конверсия по ТСХ). Растворитель упаривали и продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента (Rf =
0.2.. Получали 187 мг (56%) 7 в виде бежевого порошка: т. пл. 141...143°С. m/z [М+] 462.4 (LCMS). 'ИЯМР, 5 0.88 (d, 6Н), 1.28 (d, 18Н), 1.42 (m, 2Н), 1.75 (m, 1Н), 3.30 (m, ЗН), 3.72 s (ЗН), 4.49 (s, 2H), 6.88 (q, 4H), 7.45 (bs, 1H), 7.98 s (1H), 9.32 (s, 1H).
Работа проводилась при финансовой поддержке Федерального агентства по науке и инновациям (ФЦП "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России", Госконтракт № 02.740.11.0092).
ЛИТЕРАТУРА
1. Marsault Е. et al. J. Med. Chem. 2006. V. 49. P. 7190.
2. Gante. J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994. V. 33. P. 1699.
3. Nakanishi H. et al. Pract. Med. Chem. 1996. P. 571.
4. Gante J. et al. Synthesis. 1989. P. 405.
5. Peisach E. et al. Science. 1995. V. 269. P. 66.
6. Amour A et al. Int. J. Pept. Protein Res. 1994. V. 43. P. 297.
7. Lelais G. et al. Helv. Chim. Acta. 2003. V. 86. P. 4152.
8. Moyle G. et al. Drugs 1996. V. 51. P. 701.
9. A. Lecoq et al. Tetrahedron Lett. 1991. V. 24. P. 2765.
10. Vidal J. et al. J. Org. Chem. 1993. V. 58. P. 4791.
11. Vidal J. et al. Chem. Eur. J. 1997. V. 3. P. 1691.
12. Aubry A et al. Int. J. Pept. Protein Res. 1994. V. 43. P. 305.
13. Красавин М.Ю. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2009. Т. 52. Вып. 10. С. хх.
14. Wessjohan L.A. et al. РСТ Int. Appl. WO 2008022800 (Chem. Abstr. 2008. V. 148. P. 285479).
15. Krasavin M. et al. J. Org. Chem. 2009. V. 74. P. 2627.
УДК 547.057-7/.8
Ю.В. Новожилов, M.B. Карабанова, М.К. Корсаков, Е.В. Семенычев, О.А. Ясинский
СИНТЕЗ СУЛЬФАМИДОВ, СОДЕРЖАЩИХ СТРУКТУРНЫЙ ФРАГМЕНТ
5-ВИНИЛИЗОКСАЗОЛА
(Научно-образовательный центр "Инновационные исследования" Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского,
ООО "Интеллектуальный диалог") E-mail: [email protected]
Синтезирован ряд ранее неизвестных потенциально биологически активных сульфамидных соединений, содержащих 5-винилизоксазольный структурный фрагмент.
Ключевые слова: 5-винилизоксазол, сульфамидная функционализация, нитрогруппа, конденсация, ароматический альдегид, восстановление.
Разработка методов синтеза гетероцикли- применение в качестве объектов для фармаколо-
ческих сульфамидов является одной из наиболее гических исследований и, как результат, в качест-
актуальных прикладных задач медицинской орга- ве коммерчески доступных лекарственных препа-
нической химии в связи с их высокой востребо- ратов, таких как, сульфизоксазол (противовоспа-
ванностью в исследованиях по поиску новых ан- лительное средство) [1], валдекоксиб (анальгетик)
тиинфекционных лекарственных препаратов. В [2], эдонентан (препарат для лечения гипертонии
частности, сульфамидные производные изоксазо- и сердечно-сосудистых заболеваний) [3]. ла с каждым годом находят все более широкое
Вальдекоксиб
Эдонентан
Рис. Лекарственные препараты, содержащие в своей структуре изоксазольный гетероцикл и сульфамидный фрагмент Fig. Drugs containing isoxasole heterocycle and sulfamide fragment
В рамках данного исследования нами была изучена сульфамидная функционализация молекулярной системы 5-винилизоксазола (схема 1). В качестве исходного соединения в данном исследовании был использован 4-нитро-3,5-диметил-изоксазол 1. Благодаря сильно выраженным элек-троноакцепторным свойствам нитрогруппа в этом соединении активирует 5-метильную группу в реакциях конденсации с ароматическими альдегидами. Получение нитровинилизоксазолов 2 про-
водили в этаноле с добавлением каталитического количества пирролидина. Несмотря на возможность образования двух изомерных продуктов конденсации по 3- и 5-метальной группе, согласно данным ЯМР 1 Н-спсктроскопии реакция протекает селективно.
Для ЯМР 1Н спектров соединений 2 характерно наличие двух дуплетов с большой КССВ (] > \ 6 Гц) в области 7.3 - 8,0 м.д. что характерно для двух протонов при двойной связи, находящихся в транс-положении относительно друг друга. По данным квантовохимических расчетов, образующийся в ходе реакции 5-карбанион стабильнее, чем 3-карбанион, что свидетельствует о селективном образовании соединений 2.
Восстановление нитрогруппы в соединениях 2 было осуществлено несколькими методами (схема 1). При действии хлорида олова в соляной кислоте синтезированы соответствую-щие амино-винилизоксазолы 3, которые активно реагировали с ангидридами и хлорангидридами карбоновых кислот, образуя соответствующие карбоксамидо-винилизоксазолы 4. Нами установлено, что соединения общей формулы 4 могут быть получены и в результате применения восстановительной системы цинк - карбоновая кислота -ангидрид соответствующей карбоновой кислоты. Однако выход целевых продуктов по данному методу составлял 15-20 %.
Zn. R2COOH. (R2C0)20
n;
Н,С N=°
о"
о
х
R1 н
A //
SnCL. HCl
HC y=o R3SOOC1 HC пиридин, О ацетонитрил
5a,б
R2COC1, триэтиламин.
R1 ацетонитрил V-^^ri
R3SOOC1 H3C NH триэтиламин, ацетонитрил
Н,С N-S-R3 3 О^ / И ^S^ О
R3
6а,б
2, 3 : Rl = Ph (a); 4-MePh (б); 4-OMePh (в); 2-тиофенил (г); 4 : Rl = Ph, R2 = Me (a); Rl = Ph, R2 = Et (6); Rl = Ph, R2 = cyclo-Pr (в);
Rl = 4-MePh, R2 = Me (г); Rl = 4-OMePh, R2 = Me (д); Rl = 2-тиофенил, R2 = Me (e); Rl = 2-тиофенил, R2 = Et (ж); Rl = 2-тиофенил, R2 = cyclo-Pr (з); 5,6: R3SOOC1 - арилсульфохлориды различного строения
Схема 1 Scheme 1
Неожиданные результаты были получены при взаимодействии аминов 3 с арилсульфохло-ридами в условиях реакции Шоттена-Баумана. Так, в случае использования в качестве основания пиридина при комнатной температуре в течение нескольких минут образуются ожидаемые сульфамиды 5. В случае же использования триэтила-мина реакция приводила к селективному образованию продуктов бис-присоединения 6.
Другой вариант сульфамидной функцио-нализации был осуществлен путем сульфохлори-рования соединений 4 и последущего сульфами-дирования по Шоттену - Бауману ряда первичных и вторичных аминов (схемы 2-4).
Реакцию сульфохлорирования проводили в десятикратном избытке хлорсульфоновой кислоты и с добавлением 10%-ного избытка хлористого тионила. Положение замещения протона в реакции сульфохлорирования было определено с помощью 1Н ЯМР-спектроскопии
Установлено, что 5-винилизоксазольный фрагмент ориентирует сульфогруппу в свободное «ара-положение бензольного кольца относительно себя. Для Н ЯМР спектров сульфохлоридов 7 характерно наличие двух дуплетов с КССВ 8.1 Гц в области 7.5-7.8 м.д., соответствующих четырем ароматическим протонам, что подтверждает нахождение сульфогруппы в «ара-положении к изо-ксазолил-винильному фрагменту.
При сульфохлорировании соединений 4е-з электрофильное замещение происходит в свободном а -положении тиофенового цикла (схема 3). На :Н ЯМР спектре сульфохлоридов 9 в области 7.38 и 7.81 м.д. присутствуют два сигнала протонов тиофенового цикла в виде дуплетов с КССВ 3.9 Гц. Такое значение КССВ указывает на то, что сигналы принадлежат двум (3-протонам тиофена.
н,с
4а-в
7а-в
4, 7, 8: Rl=Me (a); Rl=Et (б); Rl=cyclo-Pr (в); HNR2R3 - первичные и вторичные амины различного строения Схема 2 Scheme 2
Н
10а-в
4 : Rl = Me (е); Rl = Et (ж); Rl = cyclo-Pr (з); 9, 10 : Rl = Me (a); Rl = Et (б); Rl = cyclo-Pr (в); HNR2R3 - первичные и вторичные амины различного строения Схема 3 Scheme 3
Н,С
4г, д
11а, б
Н3С
12а, б
11а, б
4 : Rl = Me (г); R1 = ОМе (д);
9, 10 : Rl = Me (a); R1 = ОМе (б);
HNR2R3 - первичные и вторичные амины различного строения Схема 4 Scheme 4
Сульфохлорирование карбоксамидоами-дов 4г, д протекает селективно в орто-положение по отношению к заместителю R1 (схема 4). На 'Н ЯМР спектрах сульфохлоридов 11 а,б характерно наличие сигналов АВХ-системы взаимодействия протонов (двух дуплетов и одного синглета), что соответствует двум протонам, находящимся в
орото-ваимодействии друг с другом, и одному протону, находящемуся в л/еота-взаимодействии с одним из них.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Общая методика синтеза нитро-винил-изоксазолов 2(а-г). К раствору 14,2 г (0,1, моль) 1 и каталитического количества пирролидина в этаноле быстро добавляли 0,12 моль соответствующего бензальдегида. Через несколько минут смесь разогревается и выпадает желто-зеленый осадок. Осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством охлажденного этанола, водой, затем сушили до постоянной массы.
3-Метил-4-нитро-5-стирил-изоксазол 2а. Выход - 90 %. Т.пл. 130... 132 °С (этанол). 'Н ЯМР (ДМСО-Бб) 5, м.д.: 2.51 (с, ЗН, СН3), 7.48 (м, ЗН, Аг), 7.61 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.81 (м, 2Н, Аг), 7.91 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы).
3-Метил-4-нитро-5-(2-п-толил-винил)-изоксазол 26. Выход 91 %. Т.пл. 152... 154 °С (этанол). 'Н ЯМР (ДМСО-Б6) 5, м.д.: 2.39 (с, ЗН, СН3), 2.52 (с, ЗН, СН3), 7.28 (д, 2Н, J = 8.1 Гц, Аг), 7.55 (д, 1Н, J = 16.9 Гц, СН винильной группы), 7.65 (д, 2Н, J = 8.1 Гц, Аг), 7.83 (д, 1Н, J = 16.9 Гц, СН винильной группы).
5- [2-(4-Метокси-фенил)-винил] -3-метил-4-нитро-изоксазол 2в. Выход - 92 %. Т.пл. 158... 160 °С (этанол). 'НЯМР (ДМСО-Б6) 5, м.д.: 2.51 (с, ЗН, СН3), 3.84 (с, ЗН, ОСН3), 7.02 (д, 2Н, J = 8.8 Гц, Аг), 7.46 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.74 (д, 2Н, J = 8.8 Гц, Аг), 7.84 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы).
3-Метил-4-нитро-5-(2-тиофен- 2- ил-винил )-изоксазол 2г. Выход - 87 %. Т.пл. 97...99 °С (этанол). Спектр !Н ЯМР (ДМСО-Б6) 5, м.д.: 2.52 (с, ЗН, СНз), 7.19 (дд, 1Н, h = 3.3 Гц, J2 = 4.8 Гц, 4-H тиофена), 7.3 (д, 1Н, J = 16.5 Гц, СН винильной группы), 7.62 (д, 1Н, J = 3,3 Гц, 5-Н тиофена), 7.78 (д," 1Н, J = 4,8 Гц, 3-Н тиофен), 8.06 (д, 1Н, J = 16.5 Гц, СН винильной группы).
Общая методика синтеза амино-винил-изоксазолов З(а-г) восстановлением нитро-винилизоксазолов 2(а-г). Смесь 0,1 моль соответствующего исходного винилизоксазола (2а-г), 91 г (0,4 моль) двуводного хлорида олова, 150 мл концентрированной соляной кислоты и 100 мл ДМФА нагревали 1 ч при 80°С. Реакционную массу разбавляли водой и добавляли большой избыток гидроксида натрия до выпадения желтого осадка. Осадок отфильтровывали и промывали водой до нейтральной реакции промывных вод. Выделенное вещество перекристаллизовывали из этанола.
3-Метил-5-стирил-изоксазол-4-иламин
За. Выход 73 %. Т.пл. 105... 107 °С (этанол). 'Н ЯМР (ДМСО-Б6) 5, м.д.: 2.14 (с, ЗН, СН3), 4.62 (с, 2Н, NH2), 6.84 (д, 1Н, J = 16.5 Гц, СН винильной группы), 7.22 (т, 1Н, J = 7.4 Гц, Аг), 7.27 (д, 1Н, J = 16.5 Гц, СН винильной группы), 7.34 (т, 2Н, J = 7.4 Гц, Аг), 7.53 (д, 2Н, J = 7.4 Гц, Аг).
3-Метил-5-(2-п-толил-винил)-изоксазол-4-иламин 36. Выход - 70 %. Т.пл. 112... 114 °С (этанол). 'Н ЯМР (ДМСО-Бб) 5,м.д.: 2.05 (с, ЗН, СНз), 2.11 (с, ЗН, СНз), 4.62 (с, 2Н, NH2), 6.84 (д, 1Н, J=16.9 Гц, СН винильной группы), 7.33 (д, 2Н, J = 7.4 Гц, Аг), 7.34 (д, 1Н, J = 16.9 Гц, СН винильной группы), 7.53 (д, 2Н, J = 7.4 Гц, Аг).
5-[2-(4-Метокси-фенил)-винил]-3-метил-изоксазол-4-иламин Зв. Выход - 70 %. Т.пл. 134... 136 °С (этанол). 'НЯМР (ДМСО-Б6) 5,м.д.: 2.12 (с, ЗН, СНз), 3.79 (с, ЗН, ОСН3), 4.62 (с, 2Н, МГ), 6.84 (д, 1Н, J = 16.9 Гц, СН винильной группы), 7.33 (д, 2Н, J = 7.4 Гц, Аг), 7.34 (д, 1Н, J = 16.9 Гц, СН винильной группы), 7.53 (д, 2Н, J = 7.4 Гц, Аг).
3-Метил-5-(2-тиофен-2-ил-винил )-изокса-зол-4-иламин Зг. Выход - 80 %. Т.пл. 115... 117°С (этанол). :Н ЯМР (ДМСО-Б6) 5,м.д.: 2.13 (с, ЗН, СНз), 4.63 (с, 2Н, NH2), 6.99 (м, ЗН), 7.14 (с, 1Н, 5-Н тиофен), 7.37 (д, 1Н, J = 4.8 Гц, 3-Н тиофена).
Общая методика синтеза карбоксамидо-винилизоксазолов 4(а-з) ацилированием ами-но-винилизоксазолов З(а-г). К смеси 0,1 моль соответствующего исходного амино-винил-изоксазола З(а-г) и 18 мл (0,13 моль) триэтилами-на в ацетонитриле прикапывали 0,11 моль соответствующего хлорангидрида в течение 5 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин смесь выливали в воду. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали водой.
]Ч-(3-Метил-5-стирил-изоксазол-4-ил)-ацетамид 4а. Выход - 92 %, Т.пл. 130... 132 °С (этанол). 'Н ЯМР (ДМСО-Бб) 5,м.д.: 2.08 (с, ЗН, СНз), 2.15 (с, ЗН, СНз), 7.01 (д, 1Н, J = 16.9 Гц, СН винильной группы), 7.23 (д, 1Н, J = 16.9 Гц, СН винильной группы), 7.34 (т, 1Н, J = 7.0 Гц, Аг), 7.39 (т, 2Н, J = 7.0 Гц, Аг), 7.59 (д, 2Н, J = 7.0 Гц, Аг), 9.4 (ус, 1Н, NH).
]Ч-(3-Метил-5-стирил-изоксазол-4-ил)-пропионамид 46. Выход - 82 %. Т.пл. 202... 204°С. (этанол). 'Н ЯМР (ДМСО-Б6) 5,м.д.: 1.15 (т, ЗН, J = 7.7 Гц, Et), 2.14 (с, ЗН, СН3), 2.37 (к, 2Н, J = 7.7 Гц, Et), 7.00 (д, 1Н, J = 16.9 Гц, СН винильной группы), 7.24 (д, 1Н, J = 16.9 Гц, СН винильной группы), 7.35 (т, 1Н, J = 7.0 Гц, Аг), 7.40
(т, 2Н, J = 7.0 Гц, Аг), 7.59 (д, 2Н, J = 7.0 Гц, Аг), 9.40 (с, 1Н, NH).
(3-Метил-5-стирил-изоксазол-4-ил)-амид циклопропанкарбоновой кислоты 4в. Выход -76 %. Т.пл. 198...206 °С. (этанол). 'Н ЯМР (ДМСО-Б6) 5, м.д.: 0.84 (м, 4Н, СН2-СН2), 1.83 (м, 1Н, СН), 2.13 (с, ЗН, СН3), 7.02 (д, 1Н, J = 16.9 Гц, СН винильной группы), 7.23 (д, 1Н, J = 16.9 Гц, СН винильной группы), 7.34 (т, 1Н, J = 7.0 Гц, Аг), 7.40 (т, 2Н, J = 7.0 Гц, Аг), 7.58 (д, 2Н, J = 7.0 Гц, Аг), 9.42 (с, 1Н, NH).
]Ч-[3-Метил-5-(2-п-толил-винил)-изокса-зол-4-ил]-ацетамид 4г Выход - 92 %. Т.пл. 148... 150°С (этанол). 'Н ЯМР (ДМСО-Б6) 5,м.д.: 2.07 (с, ЗН, СН3), 2.14 (с, ЗН, СН3), 2.36 (с, ЗН, СН3), 6.94 (д, 1Н, J = 16.9 Гц, СН винильной группы), 7.18 (д, 1Н, J = 16.9 Гц, СН винильной группы), 7.19 (д, 2Н, J = 8.1 Гц, Аг), 7.48 (д, 2Н, J = 8.1 Гц, Аг), 9.45 (с, 1Н, NH).
N- {5- [2-(4-Метокси-фенил)-винил] -3-ме-тил-изоксазол-4-ил}-ацетамид 4д. Выход - 90 %. Т.пл. 175... 177 °С (этанол). 'НЯМР (ДМСО-Б6) 5, м.д.: 2.07 (с, ЗН, СН3), 2.12 (с, ЗН, СН3), 3.82 (с, ЗН, ОСНз), 6.83 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы), 6.91 (д, 2Н, J = 8.1 Гц, Аг), 7.17 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.52 (д, 2Н, J = 8.1Гц,Аг), 9.43 (с, 1Н, NH).
]Ч-[3-Метил-5-(2-тиофен-2-ил-винил)-изоксазол-4-ил]-ацетамид 4е. Выход - 94 %. Т.пл. 130... 132°С (этанол). 'Н ЯМР (ДМСО-Б6) 5, м.д.: 2.07 (с, ЗН, СН3), 2.13 (с, ЗН, СН3), 6.71 (д, 1Н, J = 16.5 Гц, СН винильной группы), 7.07 (дд, 1Н, h = 2.9 Гц, h = 4.8 Гц, тиофен), 7.32 (д, 1Н, J = 2.9 Гц, тиофен), 7.39 (д, 1Н, J = 16.5 Гц, СН винильной группы), 7.52 (д, 2Н, J = 4.8 Гц, 3-Н тиофен), 9.50 (с, 1Н, NH).
]Ч-[3-Метил-5-(2-тиофен-2-ил-винил)-изоксазол-4-ил]-пропионамид 4ж. Выход -82 %. Т.пл. 2Ю...212°С (этанол). 'НЯМР (ДМСО-D6) 5, м.д.: 1.15 (т, ЗН, J = 7.7 Гц, Et), 2.13 (с, ЗН, СН3), 2.37 (к, 2Н, J = 7.7 Гц, Et), 6.70 (д, 1Н, J = 16.9 Гц, СН винильной группы), 7.08 (дд, 1Н, Ji = 2.9 Гц, J2 = 4.8 Гц, 4-Н тиофен), 7.32 (д, 1Н, J = 2.9 Гц, 5-Н тиофен), 7.39 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.52 (д, 2Н, J = 4.8 Гц, 3-Н тиофен), 9.41 (с, 1Н, NH).
[3-Метил-5-(2-тиофен-2-ил-винил)-изоксазол-4-ил]-амид циклопропанкарбоновой кислоты 4з. Выход - 85 %. Т.пл. 217...9 °С (этанол). 'НЯМР (ДМСО-Бб) 5, м.д.: 0.85 (м, 4Н, СН2-СН2), 1.83 (м, 1Н, СН), 2.13 (с, ЗН, СН3), 6.34 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.11 (дд, 1Н, h = 2.9 Гц, J2 = 4.8 Гц, 4-Н тиофен), 7.36 (д, 1Н, J = 2.9 Гц, 5-Н тиофен), 7.39 (д, 1Н, J = 16.2
Гц, СН винильной группы), 7.57 (д, 2Н, J = 4.8 Гц, 3-Н тиофен), 9.6 (у с, 1Н, NH).
Общая методика синтеза карбоксамидо-винилизоксазолов 4 из нитро-винилизокса-золов 2. К раствору 1 моль 3 и 2 моль ангидрида карбоновой кислоты в соответствующей карбоно-вой кислоте при охлаждении по порциям присыпали 6,5 моль порошка цинка. После прибавления всего количества цинка смесь нагревали при 60°С 1 ч. Выпавший осадок отфильтровывали, фильтрат упаривали, остаток разбавляли диэтиловым эфиром, образующиеся кристаллы отфильтровывали. Выход 4 - 15-20 %.
Общая методика синтеза сульфамидов 5(а,б). К раствору, содержащему 1,5 ммоль ами-но-винилизоксазола 3 и 0,24 мл пиридина в 3 мл сухого ацетонитрила добавляли 1,5 ммоль соответствующего сульфохлорида. Реакционную смесь оставляли на ночь. Далее к реакционной смеси добавляли 10 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и перекри-сталлизовывали из этанола.
4-Метокси-]Ч-(3-метил-5-стирилизокса-зол-4-ил)-бензолсульфамид 5а. Выход - 87 %. Т.пл. 215...217°С (этанол). 'Н ЯМР (ДМСО-Б6) 5, м.д.: 2.04 (с, ЗН, СН3), 3.59 (с, ЗН, ОСН3), 6.25 (д, 1Н, J = 16.5 Гц, СН винильной группы), 7.05 (д, 2Н, J = 8.8 Гц, Аг), 7.14 (д, 1Н, J = 16.5 Гц, СН винильной группы), 7.36 (м, 5Н, Аг), 7.62 (д, 2Н, J = 8.8 Гц, Аг).
4-Хлор-]Ч-(3-метил-5-стирилизоксазол-4-ил)-бензолсульфамид 56. Выход - 90 %. Т.пл. 222...224 °С (этанол). 'Н ЯМР (ДМСО-Б6) 5, м.д.: 2.09 (с, ЗН, СН3), 6.25 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.25 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы),7.42 (м, 5Н, Аг), 7.76 (д, 4Н, J = 8.5 Гц, Аг), 7.89 (д, 4Н, J = 8.5 Гц, Аг).
Общая методика синтеза дисульфами-дов 6(а,б). К раствору, содержащему 1,5 ммоль амино-винилизоксазола 3 и 0,21 мл триэтиламина в 3 мл сухого ацетонитрила, добавляли 1,5 ммоль соответствующего сульфохлорида. Реакционную смесь оставляли на ночь. Далее к реакционной смеси добавляли воды. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристал-лизовывали из этанола.
4-Метокси-]Ч-(3-метил-5-стирилизокса-зол-4-ил)-бензолсульфамид-бис 5а. Выход - 45 %. Т.пл. 220...222 °С (этанол). 'НЯМР (ДМСО-Б6) 5, м.д.: 1.90 (с, ЗН, СН3), 3.77 (с, 6Н, ОСН3), 5.88 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.13 (д, 4Н, J = 8.8 Гц, Аг), 7.25 (м, 2Н, Аг), 7.27 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.38 (м, ЗН, Аг), 7.86 (д, 4Н, J = 8.8 Гц, Аг).
4-Хлор-1\-(3-метил-5-стирилизоксазол-4-
ил)-бензолсульфамид-бис 56. Выход - 32 %, Т.пл. 196... 198°С (этанол). 'Н ЯМР (ДМСО-Б6) 5, м.д.: 1.92 (с, ЗН, СН3), 5.92 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.26 (м, 2Н, Аг) 7.29 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.73 (д, 4Н, J = 8.5 Гц, Аг), 7.99 (д, 4Н, J = 8.5 Гц, Аг).
Общая методика синтеза сульфохлори-дов 7, 9 и 11. К смеси 0,12 моль хлористого тио-нила и 1 моль хлорсульфоновой кислоты при охлаждении и интенсивном перемешивании медленно добавляли 0,1 моль соответствующего амидо-винилизоксазола 4. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. По ше о х аисдения до комнатной температуры реакционную смесь выливали на лед. Выделившийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из изопропило-вого эфира.
4-[2-(4-Ацетиламино-3-метил-изоксазол-5-ил)-винил]-бензолсульфонилхлорид 7а. Выход - 80 %. Т.пл. 202...204 °С (изопропиловый эфир). !Н ЯМР (ДМСО-De) 5^.д.: 2.08 (с, ЗН,СН3), 2.14 (с, ЗН, СН3), 7.06 (д, 1Н, J = 16.5 Гц, СН винильной группы), 7.22 (д, 1Н, J = 16.5 Гц, СН винильной группы), 7.57 (д, 2Н, J = 7.7 Гц, Аг), 7.63 (д, 2Н, J = 7.7 Гц, Аг), 9.58 (с, 1Н, NH).
4-[2-(3-Метил-4-пропиониламино-изокса-зол-5-ил)-винил]-бензолсульфонилхлорид 76. Выход - 87 %. Т.пл. 180... 182 °С (изопропиловый эфир). !Н ЯМР (ДМСО-De) 5, м.д.: 1.15 (т, ЗН, J = 7.2 Гц, Et), 2.13 (с, ЗН, СН3), 2.37 (к, 2Н, J = 7.2 Гц, Et), 7.04 (д, 1Н, J = 16.5 Гц, СН винильной группы), 7.23 (д, 1Н, J = 16.5 Гц, СН винильной группы), 7.55 (д, 2Н, J = 8.2 Гц, Аг), 7.63 (д, 2Н, J = 8.2 Гц, Аг), 9.44 (с, 1Н, NH).
4- {2- [4-(Циклоиропанкарбонил амино)-3-метил-изоксазол-5-ил]-винил }-бензолсульфо-нилхлорид 7в. Выход - 87 %. Т.пл. 187... 189 °С (изопропиловый эфир). :Н ЯМР (ДМСО-D,,) 5, м.д.: 0.84 (м, 4Н, СН2-СН2), 1.84 (м, 1Н, СН), 2.14 (с, ЗН, СН3), 7.05 (д, 1Н, J = 16.7 Гц, СН винильной группы), 7.24 (д, 1Н, J = 16.7 Гц, СН винильной группы), 7.56 (д, 2Н, J = 8.2 Гц, Аг), 7.63 (д, 2Н, J = 8.2 Гц, Аг), 9.79 (с, 1Н, NH).
5-[2-(4-Ацетил амино-3-метил-изоксазол-5-ил)-винил]-2-метил-бензолсульфонилхлорид 9а. Выход - 86 %. Т.пл. 172... 174 °С (изопропиловый эфир). :Н ЯМР (ДМСО-Бб) 5, м.д.: 2.07 (с, ЗН, СН3), 2.13 (с, ЗН, СН3), 2.54 (с, ЗН, СН3), 6.96 (д, 1Н, J = 16.9 Гц, СН винильной группы), 7.17 (д, 1Н, J = 7.4 Гц, Аг), 7.19 (д, 1Н, J = 16.9 Гц, СН винильной группы), 7.44 (дд, 1Н, Jj = 7,4 Гц, J2 = 1.5 Гц, Аг), 7.97 (с, 1Н, Аг), 9.62 (с, 1Н, NH).
[2-(4-Ацетиламино-3-метил-изоксазол-5-ил)-винил]-2-метокси-бензолсульфонилхлорид
96. Выход - 70 %. Т.пл. 120... 122 °С (изопропиловый эфир). :Н ЯМР (ДМСО-Бб) 5,м.д.: 2.08 (с, ЗН, СН3), 2.14 (с, ЗН, СН3), 3.96 (с, ЗН, СН3), 6.96 (д, 1Н, ] = 16.9 Гц, СН винильной группы), 7.26 (д, 1Н, ] = 16.9 Гц, СН винильной группы), 7.28 (д, 1Н, ] = 8.6 Гц, Аг), 7.86 (д, 1Н, ] = 8.6 Гц, Аг), 7.95 (с, 1Н, Аг), 9.49 (с, 1Н, ЯН).
5-[2-(4-Ацетиламино-3-метил-изоксазол-5-ил)-винил]-тиофен-2-сульфонилхлорид 11а. Выход - 90 %. Т.пл. 135... 137 °С (изопропиловый эфир). !Н ЯМР (ДМСО-Бе) 5,м.д.: 2.01 (с, ЗН, СН3), 2.13 (с, ЗН, СН3), 6.70 (д, 1Н, ] = 16.4 Гц, СН винильной группы), 7.05 (д, 1Н, ] = 3.2 Гц, тиофен), 7.11 (д, 1Н, ] = 3.2 Гц, тиофен), 7.31 (д, 1Н, ] = 16.4 Гц, СН винильной группы), 9.53 (с, 1Н, ТЯН).
5-[2-(3-Метил-4-пропиониламино-изоксазол-5-ил)-винил]-тиофен-2-сульфонил-хлорид 116. Выход - 82 %. Т.пл. 128... 130 °С (изопропиловый эфир). :Н ЯМР (ДМСО-Об) 5, м.д.: 1.13 (т, ЗН, ] = 7.4 Гц, Е1), 2.12 (с, ЗН, СН3), 2.36 (к, 2Н, ] = 7.4 Гц, Е1), 6.69 (д, 1Н, ] = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.05 (д, 1Н, ] = 3.2 Гц, тиофен), 7.10 (д, 1Н, ] = 3.2 Гц, тиофен), 7.30 (д, 1Н, ] = 16.2 Гц, СН винильной группы), 9.45 (с, 1Н, ЫН).
5-{2-[4-(Циклоиропанкарбониламино)-3-метил-изоксазол-5-ил]-винил}]-тиофен-2-суль-фонил хлорид 11в. Выход - 87 %. Т.пл. 183... 185 °С (изопропиловый эфир), 'н ЯМР (ДМСО-Б6) 5, м.д.: 0.84 (м, 4Н, СН2-СН2), 1.82 (м, 1Н, СН), 2.12 (с, ЗН, СН3), 6.69 (д, 1Н, ] = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.04 (д, 1Н, ] = 3.2 Гц, тиофен), 7.10 (д, 1Н, I = 3.2 Гц, тиофен), 7.30 (д, 1Н, ] = 16.2 Гц, СН винильной группы), 9.76 (с, 1Н, ЫН).
Общая методика синтеза сульфамидов 8, 10 и 12. К раствору, содержащему 1,5 ммоль соответствующего амина-реагента и 0,21 мл три-этиламина в 3 мл сухого ацетонитрила добавляли 1,5 ммоль соответствующего сульфохлорида 7, 9 или 11. Реакционную смесь оставляли на ночь. Далее к реакционной смеси добавляли воды. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из этанола.
]Ч-(3-Метил-5-{2-[4-(морфолин-4-суль-фонил)-фенил]-винил }-изоксазол-4-ил)-аце-тамид 8а. Выход - 95 %. Т.пл. 127... 129 °С (этанол). 'н ЯМР (ДМСО-Б6) 5, м.д.: 2.09 (с, ЗН, СН3), 2.17 (с, ЗН, СН3), 2.91 (м, 4Н, морфолин), 3.65 (м, 4Н, морфолин), 7.21 (д, 1Н, ] = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.34 (д, 1Н, ] = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.73 (д, 2Н, ] = 8.1 Гц, Аг), 7.86 (д, 2Н, ] = 8.1 Гц, Аг), 9.54 (с, 1Н, М1).
]Ч-(3-Метил-5-{2-[4-(морфолин-4-суль-фонил)-фенил]-винил}-изоксазол-4-ил)-пропио-
намид 86. Выход - 83 %. Т.пл. 116... 118 °С (этанол). ЯМР (ДМСО-De) 5,м.д.: 1.15 (т, ЗН, J = 7.7 Гц, СН3), 2.16 (с, ЗН, СН3), 2.38 (к, 2Н, J = 7.7 Гц, СН2), 2.90 (м, 4Н, морфолин), 3.65 (м, 4Н, морфолин), 7.21 (д, 1Н, J = 16.5 Гц, СН винильной группы), 7.33 (д, 1Н, J = 16.5 Гц, СН винильной группы), 7.73 (д, 2Н, J = 8.1 Гц, Аг), 7.86 (д, 2Н, J = 8.1 Гц, Аг), 9.46 (с, 1Н, NH).
(З-Метил-5- {2- [4-(морфолин-4-сульфо-нил)-фенил]-винил}-изоксазол-4-ил)-амид цик-лопропанкарбоновой кислоты 8в. Выход -77 %. Т.пл. 107... 109 °С (этанол). 'Н ЯМР (ДМСО-D,,) 5, м.д.: 0.86 (м, 4Н, 2СН2 циклопропил), 1.83 (м, 1Н, СН циклопропил), 2.18 (с, ЗН, СН3), 2.93 (м, 4Н, морфолин), 3.65 (м, 4Н, морфолин), 7.20 (д, 1Н, J = 16.5 Гц, СН винильной группы), 7.32 (д, 1Н, J = 16.5 Гц, СН винильной группы), 7.73 (д, 2Н, J = 8.1 Гц, Аг), 7.83 (д, 2Н, J = 8.1 Гц, Аг), 9.66 (с, 1Н, NH).
]Ч-(3-Метил-5- {2- [5-(морфолин-4-сульфо-нил)-тиофен-2-ил]-винил}-изоксазол-4-ил)-ацет-амид 10а. Выход - 85 %. Т.пл. 122... 124 °С (этанол). ^ЯМР (ДМСО-Б6) 5, м.д.: 2.08 (с, ЗН, СН3), 2.16 (с, ЗН, СН3), 2.97 (м, 4Н, морфолин), 3.70 (м, 4Н, морфолин), 6.98 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.43 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.48 (д, 1Н, J = 3.7 Гц, тиофен), 7.55 (д, 1Н, J = 3.7 Гц, тиофен), 9.55 (с, 1Н, NH).
]Ч-(3-Метил-5-{2-[5-(морфолин-4-сульфо-нил)-тиофен-2-ил]-винил}-изоксазол-4-ил)-про-пионамид 106. Выход - 84 %. Т.пл. 113... 115 °С (этанол). 'Н ЯМР (ДМСО-Б6) 5, м.д.: 1.14 (т, ЗН, J = 7.7 Гц, СН3), 2.15 (с, ЗН, СН3), 2.37 (к, 2Н, J = 7.7 Гц, СН2), 2.97 (м, 4Н, морфолин), 3.69 (м, 4Н, морфолин), 6.97 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.42 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.47 (д, 1Н, J = 3.7 Гц, тиофен), 7.54 (д, 1Н, J = 3.7 Гц, тиофен), 9.45 (с, 1Н, NH).
(З-Метил-5-{2-[5-(морфолин-4-сульфо-нил)-тиофен-2-ил]-винил}-изоксазол-4-ил)-амид циклопропанкарбоновой кислоты 10в. Выход -80 %. Т.пл. 102... 104 °С (этанол). 'Н ЯМР (flMCO-D6) 5,м.д.: 0.85 (м, 4Н, 2СН 2 циклопропил), 1.81 (м, 1Н, СН циклопропил), 2.16 (с, ЗН, СН3), 2.98 (м, 4Н, морфолин), 3.70 (м, 4Н, морфолин), 6.98 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.43 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.48 (д, 1Н, J = 3.7 Гц, тиофен), 7.55 (д, 1Н, J = 3.7 Гц, тиофен), 9.79 (с, 1Н, NH).
]Ч-(3-Метил-5-{2-[4-метил-3-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-винил}-изоксазол-4-ил)-ацетамид 12а. Выход - 70 %. Т.пл. 132... 134 °С (этанол). 'Н ЯМР (ДМСО-Об) 5,м.д.: 2.09 (с, ЗН, СН3), 2.15 (с, ЗН, СН3), 2.60 (с, ЗН, СН3), 3.08 (м, 4Н, морфолин), 3.64 (м, 4Н, морфолин), 7.10 (д, 1Н, J = 16.9 Гц, СН винильной группы), 7.31 (д, 1Н, J = 16.9 Гц, СН винильной группы), 7.47 (д, 1Н, J = 8.1 Гц, НА Ar), 7.83 (д, 1Н, J = 8.1 Гц, Нв Ar), 7.97 (с, 1Н, Нх Ar), 9.54 (с, 1Н, NH).
N-(5-{2- [4-Метокси-3-(морфолин-4-суль-фонил)-фенил]-винил}-изоксазол-4-ил)-ацет-амид 126. Выход - 87 %. Т.пл. 156... 158 °С (этанол). 'н ЯМР (ДМСО-Бб) 5, м.д.: 2.08 (с, ЗН, СН3), 2.14 (с, ЗН, СН3), 3.13 (м, 4Н, морфолин), 3.62 (м, 4Н, морфолин), 3,96 (с, ЗН, СН3), 6.96 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.24 (д, 1Н, J = 16.2 Гц, СН винильной группы), 7.28 (д, 1Н, J = 8.1 Гц, НА Ar), 7.86 (д, 1Н, J = 8.1 Гц, Нв Ar), 7.95 (с, 1Н, Нх Ar), 9.49 (с, 1Н, NH).
Работа проводилась при финансовой поддержке Федерального агентства по науке и инновациям (ФЦП "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России", Госконтракт №02.740.11.0092).
ЛИТЕРАТУРА
1. Lang S.A., Lin Jr., Lin Y.-i. Comprehensive Heterocycl.
Chem., ed. A. R. Katritzky. Pergamon - Oxford. 1997.
Vol. 6. P. 1-130.
2. Talley J.J., Brown, D.L., Carter, J.S. et al. J. Med. Chem.
2000. Vol. 43. N 54. P. 775-777.
3. Barrish J.C. et al. JP 2002513397; USP 6043265.
