CC BY
27вали, фильтрат упаривали, остаток разбавляли диэтиловым эфиром, образующиеся кристаллы отфильтровывали. Выход 5 - 35-45 %.
Общая методика синтеза сульфохлоридов 8, 9 и 12. К смеси 1 моль пятихлористого фосфора и 10 моль хлорсульфоновой кислоты при охлаждении и интенсивном перемешивании медленно добавляли 1 моль соответствующего
соединения 3 или 5. Реакционную смесь нагревали при 60 °С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали на лед. Выделившийся осадок отфильтровывали и промывали хлороформом. Выход 8, 9 - 80-85 %.
Библиографический список
1. Talley. J.J., Brown, D.L., Carter, J.S., et al. 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol]4-yl]-benzenesulfonamide, valdecox-ib: A potent and selective inhibitor of COX-2 // J. Med. Chem. - 2000. - 43, № 5. - р. 775-777.
2. Koboldt C.M., Talley J.J., Seibert K., et al., N-[[(5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)-phenyl]sulfonyl]propanamide, sodium salt, parecoxib sodium: A potent and selective inhibitor of COX-2 for parenteral administration // J. Med. Chem. - 2000. - 43, № 9. - р. 1661.
Исследование выполнено в рамках Государственного контракта № 02.527.11.9002 "Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга" (Заказчик - Федеральное агентство по науке и инновациям).
Т.В. Сахарова, Д.Б. Кобылинский
СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ]]-МЕТИЛПИРРОЛА, СОДЕРЖАЩИХ ДВЕ ТОЧКИ КОМБИНАТОРНОГО РАЗНООБРАЗИЯ
Соединения, содержащие одновременно в структуре 1-метил-1Н-пиррола карбонильный и сульфамидный фрагменты, могут представлять интерес для проведения биологических испытаний. В работе описан комбинаторный подход к синтезу сульфамидов N-метилпиррола и кар-боксамидов на их основе.
Compounds containing carbonyles and sulfamides fragments in the structure of 1-methyl-1H-pyrroles, may be interesting for biologically testing. In this article was description combinatorial approach synthesis N-methylpyrroles and carboxamides sulfamides on basis in.
Среди современных биологически активных веществ и фармацевтических препаратов до сих пор большую часть занимают соединения на основе традиционных одно-, двухчленных гетероциклов. Такие производные пиррола, как 4-замещенные амиды и сложные эфиры пиррол-2-карбоновой кислоты, пользуются популярностью при разработке новых современных инфекционных и других препаратов в широком спектре фармакологической активности [1]. Очевидно, что соединения, содержащие в своей основе сульфамидный фрагмент, традиционно используются в этой области, обладая химиотерапевтической активностью при инфекциях, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями [2]. Поэтому разработка методов синтеза производных пир-рол-2-карбоновой кислоты, содержащих сульфамидный фрагмент в положении 4- (т.е. про-
изводных пиррола, содержащих две точки комбинаторного разнообразия), является актуальной задачей медицинской органической химии и фармакологии [3].
Результаты и обсуждение
Для синтеза сульфамидной библиотеки (схема 1) на 1-метил-1Н-пиррол 1 действуют хлорангидридом трихлоруксусной кислоты. В результате образуется трихлорацетил 1-метил-1 Н-пиррола 2. Взаимодействием трихлорацети-ла с этилатом натрия получают соответствующий этиловый эфир 1-метил-1Н-пиррола 3. Под воздействием хлорсульфоновой кислоты на эфир 1-метил-1Н-пиррола образуется соответствующий сульфохлорид 4. Сульфохлорид взаимодействует с различными аминами, образуя различные сульфамидные производные 5а-к. Далее в трех группах исследуемых веществ в этом центре присутствовал постоянный суль-
фамидный фрагмент: в одной группе НКЯ1К2 - третьей - морфолин (6в). пирролидин (6а), во второй - индолин (6б), в
О
N
I
сн 1
о
С1
С1
С1
С1
С^С' С2Н5ОН / C2H5ONa ц ^ С1 ""
N
I
СН,
^ НвО3С!
О _3
о
2 (60%)
N
I
СН
О
3 (45-50 %)
С!
О' У^ Г ГЛ.О
Сн О
СН
NHR1R2
Р2
О^ Г
ГЛ О
СН
NaOH / НС!
N
СН О
4 (65 %)
5а-к (60-65 %)
R1—N
R2
/
ч ^О
п
ОН
N
СНз О
6а (55 %) 6б (55 %) 6в (53 %)
R1—N
R2
/
NHR1R2 СР!
О'
\ *О 5
R3
/О
N
СНз О
7а-л (40-70 %)
Схема 1. Получение 1-метил-1Н-пиррол-4-илсульфамидов 5а-к и 4-сульфамид-1-метил-1Н-пирролкарбоксамидов 7а-л
V
О
N
Варьирование карбоксамидной комбинаторной библиотеки проводилось по второму центру рандомизации (НКЯ3Я4). Для этого этиловый эфир соответствующего сульфамидного производного 1-метил-1Н-пиррола 5 гид-ролизовали щелочью с образованием соответствующей кислоты 6. Кислота взаимодействует с различными аминами НКЯ3Я4 через стадию образования имидазольного производного. Присоединить амины сразу в данном случае достаточно тяжело, поэтому реакцию проводили через стадию генерирования промежуточных элекрофильных ацилирующих агентов -имидазолилов кислот, получаемых взаимодействием этих кислот с 1,1'-карбонил-диимидазолом (КДИ). Ввиду слабого характера амидной связи в имидазолилах они легко вступают в реакцию переамидизации с реагентами - аминами. Здесь также использовались соединения с разнообразной структурой аминного фрагмента, т.е. производные первичных и вто-
ричных аминов ароматического, жирноарома-тического, алифатического, циклоалифатиче-ского и гетероциклического строения.
Строение и чистота синтезированных сульфамидов и карбоксамидов подтверждены данными спектроскопии ЯМР 1Н. Анализируя приведённые в таблицах 1 и 2 описания спектров, можно заметить, что диапазоны химических сдвигов протонов пиррольного кольца в 3-м и 5-м положении для сульфамидных производных этилового эфира 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты достаточно постоянны (6,9-7,0 и 7,3-7,4 м.д. соответственно) и не сильно зависят от вариаций амидов НКЯ1К2.
В случае же постоянного сульфамида НКЯ1К2 протон в 3-м положении пиррола достаточно сильно откликается на вариации амидов НКЯ3Я4 в основном смещением в сторону сильного поля (до 6,5-7,0 м.д.).
С помощью специального модуля программы СЬешо8ой™ для всех синтезированных
соединений были рассчитаны значения ряда физико-химических дескрипторов, являющихся основными в концепции сходства с соединениями-лидерами с точки зрения биодоступности [3]. В таблицах 1 и 2: MW - молекулярная масса; log P - логарифм коэффициента распределения вещества в системе 1-октанол/вода; Rot B - число нетерминальных вращающихся связей; Hd+Ha - сумма доноров и акцепторов водородной связи в данной молекуле. Совокупность рассчитанных дескрипторов определяет потенциальные фармакокинетические свойства соединений. Строение полученных соединений, их свойства, описание 1H ЯМР спектров также представлены в таблицах 1, 2.
Экспериментальная часть
Исходные соединения - 1-метил-1Н-пиррол, хлорангидрид 3-хлоруксусной кислоты, хлорсульфоновая кислота и амины HNR1R2, HNR3R4.
2,2,2-Трихлор-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-этанон (2). В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, загружают 200 мл осушенного диэтилового эфира и 173 г. (0,96 моля) хлорангидрида 3-хлоруксусной кислоты. В течение трёх часов при сильном перемешивании в раствор прибавляют по каплям 77 г (0,94 моля) свежеперегнанного 1-метил-1Н-пиррола. После прибавления смесь перемешивают 1 час и прибавляюти по каплям к ней раствор 100 г (0,72 моля) карбоната калия в 300 мл воды. Слои разделяют, и органический слой высушивают сульфатом магния. Растворитель отгоняют на вакуумном испарителе, а остаток растворяют в 225 мл гексана. Раствор охлаждали, после чего выпадал осадок, который пере-кристаллизовывают из гексана. Выход 2 - 129 г (60 %), т. пл. 63-65 °С.
Этиловый эфир 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (3). В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, загружают 2,5 г металлического натрия и 300 мл обезвоженного этанола. После полного растворения натрия в полученную смесь в течение 10 мин небольшими порциями прибавляют 75 г (0,3 моля) трихлорацетила. После полного прибавления раствор перемешивают 4 часа. Избыток этилового спирта отгоняют на вакуумном испарителе, а оставшееся масло заливают 200 мл диэтилового эфира и 25 мл 3н соляной кислоты. Эфирный слой отделяют, а водный экстрагируют ещё раз 100 мл эфира. Эфирные слои сливают, сушат сульфатом магния, а эфир от-
гоняют. Полученный сырой продукт был очищен на хроматографической колонке с силика-гелем. В качестве элюента использовали смесь этилацетат - гексан (1:4). Получали 19-21 г густого масла. Выход 3 45 - 50 %.
Этиловый эфир 4-хлорсульфонил-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (4). К интенсивно перемешиваемому раствору хлор-сульфоновой кислоты [64 мл (0.96 моля)], охлажденному до 10 °С, в течение 30 мин маленькими порциями прибавляют продукт 3 [20 г (0,16 моль)]. Реакционную смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, после чего выливают в лёд (300 г). Осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают и перекристализовывают из смеси толуол - пет-ролейный эфир (1:3). Выход сульфохлорида 4 -24,4 г (65 %), т. пл. 105-107 °С.
Сульфамиды этилового эфира 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (5а-к). К перемешиваемому раствору 0.1 моль соответствующего амина HNR1R2 и 17 мл (0.12 моль) триэтиламина в 300 мл диоксана в течение 5 мин при комнатной температуре добавляют 24 г (0.1 моля) этилового эфира 4. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при 60°С. Полученную смесь выливают в воду (500 мл). Осадок сульфамида 5 отфильтровывают, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 5а-к - 5565 %.
4-Сульфамид-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновые кислоты (6а-в). Смесь 0.14 моль соответствующего сульфамида 5, 200 мл 10 % NaOH и 7 мл этилового спирта энергично перемешивают и медленно нагревают до 95 °C. Затем нерастворимый осадок отфильтровывают. Раствор охлаждают до комнатной температуры, после чего при перемешивании добавляют 15 % HCl для поддержания pH реакционной смеси не более 3. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают при 100 °C. Полученную кислоту 6 заново перекристалли-зовывают из смеси вода-деметилформамид (4:1). Выход - 55 %. Температуры плавления: 4-пирролидин-1 -сульфонил-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота (6а) 235-237 °С; 4-индолин-1 -сульфонил-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота (6б) 223-225 °С; 4-морфолин-1 -сульфонил-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота (6в) 232-234 °С.
Амиды 4-сульфамид-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (7а-л). 0.0011 моль ки-
слоты 6 и 0,16 г (0.001 моль) 1,1'-карбонилдиимидазола добавляют в 5 мл осушенного диоксана. Смесь нагревают до 40-60 °С и перемешивают до получения прозрачного раствора. Затем в полученный раствор добавляют 0.0011 моль соответствующего амина
Строение, свойства,
НКЮЯ4 и нагревают с обратным холодильником в течение 1-2 ч, охлаждают и растворяют в воде. Осадок отфильтровывают и перекристал-лизовывают из этилового спирта. Соответствующие амиды 7 получают с выходами 40-70 %.
Таблица 1
ход соединений 5а-к
N НЧЯ1К2 Т. пл., °С Выход, % ЬсвР Яогв Ш+На 1Н ЯМР (ДМСО а6, 400 Мгц), 5 (м.д.)
5а СИз 101104 60 336.4 1.77 7 5 7.6 (с 1Н, 5-Руг), 7.4-7.2(м, 5Н, РЬ), 6.95 (с, 1Н, 3-Руг), 4.25 (м, 2Н, ОБг), 4.0 (с, 2Н, СН2), 3.95 (с, 3Н, СН3-Руг), 2.5 (с, 3Н, Ж!Н3), 1.4 (т, 3Н,ОБг)
5б \-^ Ч—С1 104106 60 370.8 2.55 8 7 7.4 (с 1Н, 5-Руг), 7.25-7.1(д, 4Н, РЬ), 7.2 (с, 1Н, NH), 6.95 (с, 1Н, 3-Руг), 4.25 (м, 2Н, ОБг), 3.95 (с, 3Н, СН3-Руг), 3.0 (т, 2Н, СН2), 2.65 (т, 2Н, СН2), 1.3 (т, 3Н,ОБг)
5в |/ С1 167168 60 411.9 2.48 6 6 7.6 (с, 1Н, 5-Руг), 7.15(д, 2Н, АгН), 7.0 (с, 1Н, 3-Руг), 6.8(д, 2Н, АгН), 4.25 (м, 2Н, ОБг), 3.95 (с, 3Н, СН3-Руг), 3.3-2.9 (д, 8Н, Р1р), 1.4 (т, 3Н,ОБг)
5г НзС -\ / СИз N—' И 165166 60 316.4 2.84 9 5 7.6 (с, 1Н, 5-Руг), 6.95 (с, 1Н, 3-Руг), 4.25 (м, 2Н, ОБг), 3.95 (с, 3Н, СН3-Руг), 2.9 (т, 4Н, СН2), 1.5 (м, 8Н, 2СН2), 1.4 (т, 3Н,ОБг), 0.95 (т, 6Н, СН3)
5д Н3С о H2N— 0-СН3 119122 60 368.4 1.52 8 7 9.85 (с, 1Н, ^ЫН), 7.4 (с 1Н, 5-Руг), 6.95 (с, 1Н, 3-Руг), 6.3 (с, 2Н, о-РЬ),
6.0 (с, 1Н, р-РЬ), 4.25 (м, 2Н, ОБг), 3.95 (с, 3Н, СН3-Руг), 3.7 (с, 6Н, ОСН3), 1.3 (т, 3Н,ОБг)
5е сн3 н^ 161164 60 336.4 2.11 7 4 7.4 (с, 1Н, 5-Руг), 7.35-7.2(м, 5Н, РЬ), 6.95 (с, 1Н, 3-Руг), 4.25 (м, 2Н, ОБг), 3.95 (т, 2Н, СН2), 3.95 (с, 3Н, СН3-Руг), 3.5 (м, 2Н, 1ЧСН2), 1.4 (т, 3Н,ОБг), 1.05 (т, Н, ОБг)
5ж 150152 60 407.5 1.80 7 6 7.6 (с, 1Н, 5-Руг), 7.0 (с, 1Н, 3-Руг), 6.8-6.65 (д, 4Н, РЬ) 4.25 (м, 2Н, ОБг), 3.95 (с, 3Н, СН3-Руг), 3.7 (с, 3Н, ОСН3), 3.1-2.9 (д, 8Н, Р1р), 1.4 (т, 3Н,ОБг)
5з Нз^Н^) 8082 60 350.4 2.12 8 5 7.6 (с, 1Н, 5-Руг), 7.4-7.2(м, 5Н, РЬ), 6.95 (с, 1Н, 3-Руг), 4.25 (м, 2Н, ОБг), 4.2 (м, 2Н,1ЧСН2), 3.95 (с, 3Н, СН3-Руг), 3.1 (с, 2Н СН2РЬ), 1.4 (т, 3Н,ОБг) 0.95 (т, 3Н, т)
5и Н2Ы \==/ 126127 60 322.4 1.56 7 6 7.6 (с, 1Н, 1ЧН), 7.4 (с 1Н, 5-Руг), 7.3-7.1(м, 5Н, РЬ), 6.95 (с, 1Н, 3-Руг), 4.25 (м, 2Н, ОБг), 4.0 (д, 2Н, СН2), 3.95 (с, 3Н, СН3-Руг), 1.4 (т, 3Н,ОБг)
5к о н 152154 60 302.4 -0.12 5 6 7.6 (с, 1Н, 5-Руг), 7.0 (с, 1Н, 3-Руг), 4.25 (м, 2Н, ОБг), 3.95 (с, 3Н, СН3-Руг), 3.7 (д, 4Н, 2ОСН2), 2.85 (д, 4Н, 21ЧСН2), 1.4 (т, 3Н,ОБг)
Таблица 2.
Строение, свойства, выход соединений 7а-л
N HNR1 Я HNR3R4 Т. пл., °С Выход, % ЬсвР в ш+н а 1Н ЯМР (ДМСО ё6, 400 Мгц), 5 (м.д.)
7а О н ;ь н2ы ч=/ 173-175 60 381.9 1.89 6 6 8.6 (с, 1Н, NH), 7.4 (с, 1Н, 5-Руг), 7.38-7.22 (д, т, 4Н, РЬ), 7.24 (с, 1Н, 3-Руг), 4.5 (д, 2Н, NCH2), 3.95 (с, 3Н, СН3-Руг), 3.25 (д, 4Н, N(CH2)2), 1.8 (д, 4Н, N(№2)2)
7б СНз О 213-214 60 432.5 1.47 6 5 7.4 (с, 1Н, 5-Руг), 7.0-6.8 (д, т, 4Н, РЬ), 6.5 (с, 1Н, 3-Руг), 3.95 (с, 3Н, СН3-Руг), 3.8 (д, 4Н, N(CH2)2), 3.1-2.9 (д, 8Н, Ир), 1.8 (д, 4Н, N(№2)2)
7в ОС 182-184 60 444.5 1.23 6 5 7.8 (д, 2Н, РЬ),7.4 (с, 1Н, 5-Руг), 6.9 (д, 2Н, РЬ), 6.6 (с, 1Н, 3-Руг), 3.95 (с, 3Н, СН3-Руг), 3.9 (д, 4Н, N(№2)2), 3.4-2.1 (д, 8Н, Р1р), 2.5(с, 3Н, С(0)СН3), 1.8 (д, 4Н N(CH2)2)
7г 184-186 60 430.5 1.35 7 6 7.9 (с, 1Н, МН), 7.35 (с, 1Н, 5-Руг), 7.25 (м, 5Н, РЬ), 7.2 (с, 1Н, 3-Руг), 3.95 (с, 3Н, СН3-Руг), 3.7 (м, 1Н, НСН), 3.45 (с, 2Н, СН2), 3.1 (д, 4Н, N(№2)2), 2.8 (д, 4Н, N(№2)2), 2.1(т, 4Н, Р1р), 1.8 (д, 4Н N(CH2)2), 1.7(д, 4Н, РФ)
7д СНз СНз 1 СНз 179-182 60 447.5 1.86 6 6 7.4 (с, 1Н, 5-Руг), 6.65 (с, 1Н, ЛгН), 6.6 (с, 1Н, ЛгН), 6.5 (с, 1Н, 3-Руг), 5.3 (м, 1Н, ЖСН), 4.3-2.5 (д, 2Н, СН2),3.95 (с, 3Н, СН3-Руг), 3.2 (д, 4Н, N(№2)2), 2.9-2.7 (д, 2Н, СН2), 1.8 (д, 4Н, N(№2)2), 1.5 (д, 3Н, СН3СН)
7е 169-170 60 390.5 1.39 7 5 8.4 (с, 1Н, ^ЫН), 7.4 (с, 1Н, 5-Руг), 7.18 (с, 1Н, 3-Руг), 7.10 (д, 2Н, РЬ), 6.6 (д, 2Н, РЬ), 4.5 (д, 2Н, N№2), 3.95 (с, 3Н, СН3-Руг), 3.1 (д, 4Н, N(№2)2), 2.9 (с, 6Н, N(№3)2)4.8 (д, 4Н, N(№2)2)
7 ж О! н 229-230 60 388.5 1.61 5 6 12.2 (с, 1Н, N^1 7.74 (с, 1Н 5-Руг), 7.44-6.9 (д, т, 4Н, ЛгН), 7.18 (с, 1Н, 3-Руг), 6.88 (д, 2Н, ТЫ^), 3.95 (с, 3Н, СН3-Руг), 3.9 (д, 2Н, СН2), 3 .0 (д, 2Н, СН2)
7з СН3 Н2^-|-СНз СНз 148-150 60 361.5 1.77 5 4 7.28 (с, 1Н, МН) 7.22 (с, 1Н 5-Руг), 7.44-6.9 (д, т, 4Н, ЛгН), 6.92 (с, 1Н, 3-Руг), 3.95 (с, 3Н, СН3-Руг), 3.9 (д, 2Н, СН2), 3.0 (д, 2Н, СН2), 1.45 (с, 9Н, г-Биг)
7и H3C h2N^ ) N—N ^ CH3 130-133 60 404.5 1.67 9 5 7.82 (с, 1H, NH), 7.28 (с, 1H 5-Pyr), 7.44-6.9 (д, т, 4H, ArH), 7.0 (с, 1H, 3-Pyr), 3.95 (с, 3H, CH3-Pyr), 3.9 (д, 2H, CH2), 3.2 (д, 2H, CH2CH2), 3.0 (д, 2H, CH2), 2.5 (д, 2H, CH2CH2), 2.5 (с, 4H, N(Et)2), 1.0 (с, 6H, N(Et)2)
7к CH3 N^/N 162-165 60 413.4 1.70 6 7 8.25 (с, 1H, NH), 7.8 (с, 1H, Pyrmdn), 7.65 (с 1H,5-Pyr), 7.45 (с, 1H, Pyrmdn), 7.36.8 (д, т, 4H, ArH), 6.7(с, 1H, 3-Pyr), 4.05 (д, 2H, CH2), 3.95 (д, 2H, CH2), 3.85 (с, 3H, CH3-Pyr), 2.9 (с, 6H, OCH3)
7л О ^—N H H2N—^ 0 256-259 60 379,4 0.44 6 7 9.65 (с, 1H, NH), 7.62 (д, 2H, ArH), 7.36 (с, 1H, 5-Pyr), 7.28 (с, 1H, 3-Pyr), 6.7 (д, 2H, ArH), 4.05 (с, 3H, CH3-Pyr), 3.8 (с, 3H, OCH3), 3.7 (д, 4H, 2OCH2), 2.9 (д, 4H, 2NCH2)
Библиографический список
1. Lipinski C.A. at al. J. Adv. Drug Delivery Rev. 1997. 23. P. 3-25.
2. Граник, В.Г. Основы медицинской химии [Текст]. М.: Вузовская книга, 2001. - 384 с.
3. Oprea T.I. at al. J.Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. Vol. 41. P. 1308-1315.
Исследование проведено в рамках Государственного контракта № 02.527.11.9002 на выполнение опытно-конструкторских работ по теме: «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» (Заказчик - Федеральное агентство по науке и инновациям).
