CC BY
37
УДК 547.857.4.
Ю. В. Шабалина(к.фарм.н., ст. преп.), Ф. А. Халиуллин (д. фарм. н., проф., заф. каф.),
Р. М. Шарафутдинов (асп.)
Синтез 8-аминозамещенных 1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинов
Башкирский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347) 2749552, e-mail: [email protected]
Yu. V. Shabalina, F. A. Khaliullin, R. M. Sharafutdinov
Synthesis of 8-amino-substituted 1-alkyl-3-methyl-7-(thietanyl-3)xanthines
Bashkir State Medical University 3, Lenina Str, 450000, Ufa, Russia, ph. (347) 2749552, e-mail: [email protected]
Реакцией нуклеофильного замещения 1-алкил-8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинов с первичными и вторичными аминами синтезированы 8-аминозамещенные 1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-З)ксантины.
Ключевые слова: ксантины; нуклеофильное замещение; тиетаны.
8-Amino-substituted 1-alkyl-3-methyl-7 (thieta-nyl-3)-xanthines were synthesized by reaction of nucleopfilic replacements 1-alkyl-8-bromo-3-methyl-7-(thietanyl-3)xanthines with primary and secondary amines.
Key words: nucleopfilic replacement; thietanes; xanthines.
Природные ксантины (кофеин, теофил-лин, теобромин) входят в состав лекарственных средств с бронхорасширяющим, психостимулирующим, спазмолитическим действием 1. Введение в положение 1 молекулы теобромина 5-оксогексильного заместителя привело к созданию антиагрегантного препарата пентокси-филлина 2. Синтезированы 1-пропил- и 1-бу-тил-3,7-диметилксантины с выраженной брон-холитической активностью 3. Известны также 8-аминозамещенные 7-(тиетанил-3)теофилли-ны, обладающие бронхолитическим, иммуно-тропным и спазмолитическим действием 4.
Нами предложен метод синтеза новых 8-амино-замещенных 1-алкил-3-метил-7-(тиета-нил-3)ксантинов взаимодействием соответствующих 8-бромксантинов с первичными и вторичными аминами.
В качестве исходных соединений использованы 1-этил- (1а), 1-пропил- (1б) и 1-бутил-8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантины (1в), синтезированные алкилированием 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина 5. Реакцию соединений 1а-в с 3-5-кратным мольным избытком амина (пиперидина, морфолина, бен-зиламина, циклогексиламина) проводят в среде этанола, изобутанола или ДМФА при кипячении в течение 1—5 ч. 8-Аминозамещенные
1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантины (2а-л) образуются с выходом 73—100 %.
Индивидуальность и строение синтезированных соединений подтверждены тонкослойной хроматографией, данными элементного анализа, ИК и ЯМР-спектроскопии. о о
Alk-N
сЛ
N
а
N "N Br
CH3
1а-в
HNRR'
Alk N
сЛ
N
CH3
2а-л
N
А 7
N NRR7
S
Alk = C2H5 (1а, 2а-г), С3Н7-н (1б, 2д-з), С4Н9-н (1в, 2и-л); NRR7 = N_) (2а, д, и), Njb (2б, е, к), NHCH2C6H5 (2в, ж, л), NH-(3 (2г, з).
В ИК спектрах соединений 2в, г, ж, з, л наличие остатков бензил- и циклогексиламина подтверждается полосами поглощения валентных колебаний вторичной Ы-Н связи в области 3315-3355 см-1.
Нуклеофильное замещение атома брома исходных соединений доказывается наличием в спектрах ЯМР сигналов соответствующих аминов.
В спектрах ЯМР 1Н 8-пиперидинозаме-щенных ксантинов 2а, д наблюдаются сигналы (СН2) протонов в интервале 1.51-1.82 м.д.,
Дата поступления 06.11.09
S
сигналы протонов Ы(СН2)2 группы в интервале 2.99—3.13 м.д. Спектры 8-морфолинозаме-щенных 2б, к содержат сигналы протонов Ы(СН2)2 и О(СН2)2 групп в интервалах 3.13— 3.20 и 3.75—3.89 м.д. соответственно.
Все спектры ЯМР 1Н 8-аминозамещенных содержат характерные сигналы протонов тие-танового цикла в виде двух «ложных» триплетов в интервалах 3.1—3.4 и 4.1—4.5 м.д., соответствующих двум Б(СН)2 группам, мультиплета в интервале 5.3—5.7 м.д., соответствующего ЫСН группе. Спектры содержат также сигналы протонов Ы-1-алкильных заместителей и синглет метильной группы ксантина.
В спектре ЯМР 13С соединения 2д регистрируются сигналы углеродов пропильной, ме-тильной групп и ксантина, сигналы углеродов тиетанового цикла при 35.66 (8(СИ2)2) и 51.57 (ЫСИ) м.д., а также остатка пиперидина при 23.88 м.д. (СН2), 25.33 м.д. ((СН2)2) и 52.56 м.д. (Ы(СН2)2).
Экспериментальная часть
ИК спектры соединений в таблетках с КВг сняты на приборе «Инфралюм ФТ-02». Спектры ЯМР 1Н сняты на приборах «Вгикег АМ-300» с рабочей частотой 300 МГц, «Вгикег ЭКХ-500» с рабочей частотой 500 МГц. Спектр ЯМР 13С — на приборе «Вгикег АМ-300» с рабочей частотой 75 МГц. В качестве растворителей использованы дейтерированные хлороформ, ДМСО, в качестве внутренних стандартов — сигналы растворителей. Данные элементного анализа синтезированных веществ соответствуют вычисленным значениям. Индивидуальность синтезированных соединений определяли методом тонкослойной хроматографии на пластинках «811и£о1» в системе хлороформ — этанол (объемное соотношение 1:3) или в системе н-бутанол — уксусная кислота — вода (объемное соотношение 4:1:2). Пятна проявляли парами иода во влажной камере.
3-Метил-8-пиперидино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантин (2а). Раствор 1.38 г (4 ммоль) соединения 1а и 1.02 г (12 ммоль) пиперидина в 50 мл этанола кипятили 5 ч. Охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали этанолом, водой, сушили. Получили 1.40 г (100%) соединения 2а. Т.пл. = 203-204 оС (этанол). С16Н23М5028. Спектр ЯМР (СОСЬ), д, м.д.: 1.17 (3Н, т, ] 6.75 Гц, СН3), 1.51-1.82 (6Н, шир. с, (СН2)3), 2.99-3.12
(4Н, шир. с, Ы(СН2)2), 3.13-3.23 (2Н, м, Б(СН)2), 3.43 (3Н, с, 3-СН3), 4.04 (2Н, к, ] 6.75 Гц, 1-СН2), 4.22-4.33 (2Н, м, Б(СН)2), 5.30-5.46 (1Н, м, ЫСН).
3-Метил-8-морфолино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантин (2б) получили аналогично соединению 2а. Выход 92%. Т.пл. = 227-229 оС (этанол). С15Н21М5038. Спектр ЯМР (ДМСО-а6), 8, м.д.: 1.15 (3Н, т, СН3), 3.133.17 (4Н, шир. с, Ы(СН2)2), 3.29-3.36 (2Н, м, Б(СН)2), 3.39 (3Н, с, 3-СН3), 3.75-3.79 (4Н, шир. с, О(СН2)2), 3.94 (2Н, к, 1-СН2), 4.164.21 (2Н, м, Б(СН)2), 5.42-5.52 (1Н, м, ЫСН).
8-Бензиламино-3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантин (2в). Раствор 1.38 г (4 ммоль) соединения 1а и 1.29 г (12 ммоль) бензиламина в 40 мл изобутанола кипятили 5 ч, после чего охлаждали, упаривали в вакууме, к остатку прибавляли воду, осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получили 1.40 г (94%) соединения 2в. Т.пл. = 160-162 оС (этанол). С18Н21Ы5028. ИК спектр, 1тах, см-1: 1611, 1637, 1689 (С=С, С=Ы, С=О), 3355 (Ы-И).
3-Метил-7-(тиетанил-3)-8-циклогексила-мино-1-этилксантин (2г). Раствор 1.04 г (3 ммоль) соединения 1а и 0.89 г (9 ммоль) цик-логексиламина в 25 мл ДМФА кипятили 1 ч, охлаждали, разбавляли водой, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получили 0.80 г (73%) соединения 2г. Т.пл. = 194-195 оС (этанол). С^Н^О^. ИК спектр, Vтах, см-1: 1610, 1638, 1691 (С=С, С=Ы, С=О), 3341 (Ы-И).
3-Метил-8-пиперидино-1-пропил-7-(тие-танил-3)ксантин (2д) получен аналогично соединению 2а. Выход 97%. Т.пл. = 161-163 оС (этанол). С17Н25М5028. Спектр ЯМР (СЭС13), д, м.д.: 0.94 (3Н, т, ] 7.44 Гц, СН3),
I.57-1.79 (8Н, м, СН2 и (СН2)3), 3.07-3.13 (4Н, м, Ы(СН2)2), 3.20-3.28 (2Н, м, Б(СН)2), 3.49 (3Н, с, 3-СН3), 3.95-4.03 (2Н, м, 1-СН2), 4.29-4.38 (2Н, м, Б(СН)2), 5.37-5.51 (1Н, м, ЫСН). Спектр ЯМР 13С (СЭС13), д, м.д.:
II.20 (СН3), 21.26 (СН2), 23.88 (СН2), 25.33 ((СН2)2), 29.60 (3-СН3), 35.66 (Б(СН2)2), 43.06 (1-СН2), 51.57 (ЫСН), 52.56 (Ы(СН2)2), 105.02 (С5), 148.84 (С4), 151.42 (С2), 154.50 (С6), 156.88 (С8).
3-Метил-8-морфолино-1-пропил-7-(тие-танил-3)ксантин (2е) получен аналогично соединению 2а. Выход 89%. Т.пл. = 181-183 оС (этанол). С^Н^^О^. ИК спектр, vmax, см-1: 1610, 1661, 1701 (С=С, С=Ы, С=О).
8-Бензиламино-3-метил-1-пропил-7-(тие-танил-3)ксантин (2ж) получен аналогично соединению 2а. Реакционную смесь упаривали в вакууме, к остатку прибавляли воду, осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Выход 75%. Т.пл. = 153-155 оС (этанол-вода, 2:1). ^^N5028. ИК спектр, vmax, см-1: 1611, 1638, 1690 (С=С, С=Ы, С=О), 3315 (Ы-Н).
3-Метил-1-пропил-7-(тиетанил-3)-8-цик-логексиламиноксантин (2з) получали аналогично соединению 2в. Выход 79%. Т.пл. = 147-149 оС (этанол-вода, 2:1). С18Н27М5028. ИК спектр, Vтах, см-1: 1614, 1637, 1690 (С=С, С=Ы, С=О), 3343 (Ы-Н).
1-Бутил-3-метил-8-пиперидино-7-(тиета-нил-3)ксантин (2и) получали аналогично соединению 2а. Выход 87%. Т.пл. = 112-114 оС (этанол). С^Н^О^. ИК спектр, vmax, см-1: 1609, 1648, 1653, 1698 (С=С, С=Ы, С=О).
1-Бутил-3-метил-8-морфолино-7-(тиета-нил-3)ксантин (2к) получали аналогично соединению 2а. Выход 96%. Т.пл. = 169-171 оС (этанол). С^Н^^О^. ИК спектр, vmax, см-1: 1606, 1648, 1653, 1695 (С=С, С=Ы, С=О). Спектр ЯМР (СВС13), д, м.д.: 0.94 (3Н, т, ] 7.31 Гц, СН3), 1.32-1.46 (2Н, м, СН2), 1.58-1.70 (2Н, м, СН2), 3.15-3.20 (4Н, м,
N(CH2)2), 3.20-3.27 (2Н, м, S(CH)2), 3.51 (3Н, с, 3-СН3), 3.84-3.89 (4Н, м, О(СН2)2), 4.01-4.08 (2Н, м, 1-СН2), 4.32-4.40 (2Н, м, S(CH)2), 5.45-5.59 (1Н, м, NCH).
8-Бензиламино-1-бутил-3-метил-7-(тие-танил-3)ксантин (2л) получали аналогично соединению 2а с использованием 20 ммоль бензиламина. Реакционную смесь упаривали в вакууме, к остатку прибавляли воду, осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Выход 88%. Т.пл. = 142-144 оС (этанол). C20H25N5O2S. ИК спектр, vmax, см-1: 1609, 1637, 1689 (С=С, C=N, С=О), 3170-3349 (N-H).
Литература
1. Машковский М. Д. Лекарственные средства.-М.: Мир, 2000.- 278 с.
2. Кочергин П. М., Александрова Е. В., Персано-ва Л. В. // Хим.-фарм. журн.- 2001.- Т. 35, № 7.- С. 41.
3. Ismail H., Samhoedi M., Jenie U. // Majalah Farmasi Indonesia.- 2000.- Vol. 11, № 1.- P. 45 // Chem. Abstr.- 2001.- 134:207644.
4. Халиуллин Ф. А., Катаев В. А., Алехин Е. К., Волкова С. С., Насыров Х. М., Строкин Ю. В. // Баш. хим. ж.- 1997.- Т. 4, № 4.- С. 59.
5. Филипенко Ю. В., Халиуллин Ф. А. // Мед. вестник Башкортостана.- 2006.- Т. 4, № 1.-С. 209.
