Синтез новых производных изоксазола на основе реакции переаминирования и изучение ее кинетических особенностей Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.7/8

Е.В. Семенычев, М.К. Корсаков, М.В. Дорогов, М.В. Блюмина, О.А. Ясинский

Синтез новых производных изоксазола на основе реакции переаминирования и изучение

ее кинетических особенностей

Исследование выполнено в рамках Государственного контракта № 02.527.11.9002 "Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга " (Заказчик - Федеральное агентство по

науке и инновациям).

Синтезирован ряд потенциально биологически активных производных изоксазола. Изучено влияние природы амина на константу скорости реакции переаминирования в 3-метил-4-сульфамоил-(или-4-нитро)-5-аминовинилзамещенных изокса-золах.

Ключевые слова: изоксазол, реакция переаминирования, 3-метил-4-сульфамоил-(или-4-нитро)-5-аминовинилизоксазол, 3,5-диметилизоксазол, нитрование, сульфохлорирование, амидирование, константа скорости реакции, ЯМР-спектроскопия, порядок реакции.

E.V.Semionychev, M.K.Korsakov, M.V.Dorogov, M.V.Blumina, O.A.Yasinsky

Synthesis of New Derivatives of Isoxasol on the Basis of Reaction of Reamination

and Studying Its Kinetic Features

A number of potentially biologically active derivatives of isoxasol is synthesized. The influence of the amine nature on a constant of speed reaction of reamination in 3- methyl- 4 - sulfamoil (or-4-nitro)-5-aminovinil substituted isoxasols is studied.

Key words: isoxasol, reamination reaction, 3- methyl- 4 - sulfamoil (or-4-nitro)-5-aminovinilisoxasol, 3,5-dimetilisoxasol, nitration, sulfochlorination, amidation, a constant of speed reaction, a nuclear magnetic resonance-spectroscopy, a reaction order.

Производные изоксазола с каждым годом на-

ходят всё более широкое применение в качестве объектов для фармакологических исследований и, как результат, в качестве коммерчески доступных лекарственных препаратов. В связи с этим разработка методов синтеза новых производных изоксазола представляет огромный интерес. В частности, реакция переаминирования позволяет существенным образом расширить разнообразие потенциально биологически активных веществ, содержащих изоксазольный фрагмент.

Однако до настоящего времени не проводилось целенаправленных, систематических и обобщающих исследований, позволяющих изучить кинетические закономерности замещения диметиламиногруппы в реакции переаминирова-ния в 3-метил-4-сульфамоил- (или -4-нитро) -5-аминовинил-изоксазолах активными аминами,

оценить влияние аминов на скорость процесса и относительную реакционную способность используемых субстратов, предложить и объяснить механизм превращений, приводящих к получению широкого разнообразия новых соединений данного ряда. В ходе данного исследования нами был синтезирован ряд производных 3-метил-4- сульфамоил- (или -4-нитро) -5-аминовинилизоксазолов и изучены кинетические закономерности реакции переаминирования винильного фрагмента исследуемой системы.

В качестве субстрата в данной работе использовали 3,5-диметилизоксазол 1 [1]. Путем последовательного проведения реакций нитрования и сульфохлорирования с последующим амидиро-ванием нами были получены вещества 2а и 3б соответственно, которые затем использовались как исходные продукты для получения соединений 3а и 4б (Схема 1) [2,3].

© Семенычев Е.В., Корсаков М.К., Дорогов М.В., Блюмина М.В., Ясинский О .А., 2010

Схема 1

У

¡V

CH,

H3C

HNO,

N

H3C

2 а

CH

N'° /_ O

H3CO CH3

3 >-N 3

O CH3

CH3 3

CH3

I 3 S CH,

N

\\ LI

N+'0

H3C О"

3 а

ClS03H

•ÄO

H3C

„K

О Cl

H

N

О

N

CH

44 x°

H3C 0' N

H3CO

CH3

bN 3

О CH, CH 3

N

H3C

CH3

I 3 N^

CH,

O

O

// \ ____

2 б 3 б 4 б

Следующий шаг данного исследования заключался в синтезе новых производных изоксазола на основе реакции переаминирования и изучение ее механизма. Нами были синтезированы соединения 6з-с при длительном кипячении соединений 3а и 4б в ДМФА с активными аминами 5в-ж с выходом 40-80 % (Схема 2). Строение синтезированных соединений было подтверждено методом :Н ЯМР-спектроскопией.

Схема 2

N

H3C

CH3 I 3 N^

CH,

R1a HN.

R1b

ДМФА N/

H3C

Ria

N.

R1b

3 а ,4 б

5 в-ж

6 з-с

HNR1aR1b: 5 в

ей;

5г

HN^i

Ок.еШ 5д Н0: 5е НС»;

5ж

HN^

3 а (R= -NO2); 4 б (R= -SO2Ne4H8)

Нами был изучен механизм реакции переаминирования при использовании в качестве исходных реагентов 3-метил-4-сульфамоил- (или -4-нитро) -5-аминовинилзамещенных изоксазолов и аминов 5.

(Схема 3).

1

+

Н^аК.Ь: 5в ^ 5г ; 5д ^ • 5е к.0 • 5ж

3а(Я= -Ш2) ; 4б(Я= -802КС4И8)

Реакция переаминирования при винильном атоме углерода обычно протекает по механизму 8дг2 и включает:

- атаку амина 5 по атому углерода при атоме азота субстрата 3 и 4 с последующим образованием промежуточного комплекса 5.1;

- разрушение промежуточного комплекса 5.1 с отщеплением диметиламина с финальным образованием целевых систем 6.

На основании полученных данных о строении продуктов и на сформулированных представлениях о механизме реакции нами были проведены исследования кинетических закономерностей реакции переаминирования в 3-метил-4-нитро-5-диметиламиновинил изоксазолах 3а и 3-метил-4-сульфамоил-5-диметиламиновинил изоксазолах 4б вторичными циклическими аминами 5в-ж.

Кинетические исследования проводились с использованием спектроскопии ЯМР-И1. Установлено, что в ходе процесса в реакционной массе удается проводить количественное определение исходных 3-метил-4-нитро-5-диметиламиновинил изоксазолов 3а и 3-метил-4-сульфамоил-5-диметиламиновинил изо-ксазолов 4б, а также конечных продуктов 6з-с, но не удаётся зафиксировать сколько-нибудь значительного накопления промежуточных комплек-

сов 5.1. Это означает, что общая скорость превращений будет определяться процессами, приводящими к промежуточным комплексам 5.1.

Реакция переаминирования обратима, сдвиг равновесия определяется разностью основностей исходных аминов и продуктов реакции, а также соотношением концентраций реагентов. Для полного переаминирования в нашем случае необходим двукратный избыток амина-реагента.

В целях лучшей систематизации и обобщения полученных результатов сначала будут рассмотрены закономерности формирования систем 6н-с, а затем закономерности формирования систем 6з-м (Схема 3).

Нами исследовано влияние природы аминов на кинетические закономерности реакции пере-аминирования субстрата 3а. При изучении влияния аминов 5в-ж на скорость реакции была получена линейная зависимость изменений обратных концентраций изоксазола 3а от времени (Рис.1).

т, МИН

Рис. 1. Изменение величин обратных концентраций 3а -NO2) во времени в ходе реакции переаминирования. 5в: 4-метилпиперидин, 5г: ^метил-пиперазин, 5д: пиперидин, 5е: морфолин, 5ж: N-3-метилфенил-пиперазин.

Условия: [3а]о=0Д014 моль/л, [3а]0:[5в-ж]0=1:2 (моль). Для 3а 383 K (110°С), ДМСО D6.

Полученная зависимость соответствует второму порядку реакции.

На основании этих данных нами были определенны эффективные константы скорости (£эф) реакции второго порядка для реакции переаминирования исходных соединений 3а (Табл. 1).

Таблица 1

Влияние природы амина на константу скорости реакции переаминирования 3а. Условия: [3а]о=0Д014 моль/л, [3а]0:[5в-ж]0=1:2 (моль).

ТГ^^^^.^ПО^ ТГ

Амин 5в-ж кэф •Ю2 , л/(моль^сек)

5ж: N-3-метил-фенилпиперазин 0,58±0,19

5е: морфолин 1,28±0,08

5д: пиперидин 1,75±0,14

5г: N-метилпиперазин 2,28±0,26

5в: 4метилпиперидин 5,43±0,18

Из таблицы 1 видно, что в серии соединений с одинаковым заместителем R1 от N-3-метилфенилпиперазина к 4-метилпиперидину эффективная константа £эф реакции переаминирования возрастает почти в 10 раз, что говорит о

значительном влиянии природы амина на скорость образования комплекса 5.1 и на скорость реакции переаминирования 4-нитроизоксазолов.

Аналогичное исследование проводили для 3-метил-4-сульфамоил-5-диметиламиновинил изо-

ксазолов, где сначала определялась текущая концентрация 4б и конечных продуктов реакции 6з-м в реакционном растворе.

При изучении влияния аминов 5в-ж на скорость реакции была получена линейная зависимость изменений обратных концентраций изо-ксазола 4б от времени (Рис. 2).

Полученная зависимость соответствует второму порядку реакции.

На основании этих данных нами были определены эффективные константы скорости (£эф) реакции второго порядка для реакции переами-нирования исходных соединений 4б (Табл. 3).

Рис. 2. Изменение величин обратных концентраций 4б (К = -SO2NC4H8) во времени в ходе реакции переаминирова-ния. 5в: 4-метилпиперидин, 5г: ^метилпиперазин, 5д: пиперидин, 5е: морфолин, 5ж: N-3-метилфенилпиперазин. Условия: [4б]0=0,1014 моль/л, [4б]0:[5в-ж]0=1:2 (моль). Для 4б 383 К (110°С), ДМСО Б6.

Таблица 2

Влияние природы амина на константу скорости реакции переаминирования 4б. Условия: [4б]0=0,1014 моль/л, [4б]0:[5в-ж]0=1:2 (моль).

Амин 2в-ж ^эф •Ю2 , л/(моль^сек)

2ж: N-3-метил-фенилпиперазина 0,27±0,19

2е: морфолин 0,64±0,08

2д: пиперидин 0,94±0,14

2г: N-метилпиперазин 1,32±0,26

2в: 4метилпиперидин 2,09±0,18

Из таблицы 2 видно, что в серии соединений с одинаковым заместителем R в изоксазоле 4б от N-3-метилфенилпиперазина к 4-метилпиперидину эффективная константа £эф реакции переаминирования возрастает почти в 8 раз.

Таким образом, на основании полученных данных можно сделать вывод о том, что скорость реакции пе-реаминирования 3-метил-4-сульфамоил-(или -4-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Методика синтез 3,5-диметил-4-нитроизоксазола 2а. К смеси 40 мл 100 %-й

азотной кислоты и 100 мл концентрированной серной кислоты приливали 30 мл (0,312 моль) 1. Реакционную смесь нагревали в течение 30 минут при 220 °С. После прекращения выделения бурого газа смесь охлаждали и выливали в стакан со льдом. Полученный осадок отфильтровывали и промывали водой. Выход 49,8г (86%), т.пл. 67.. .69 °С, коричневый осадок.

1H ЯМР (ДМСО-Б6) 5, м.д.: 2.48 (с, 3Н), 2.79 (с, 3Н).

Методика синтеза диметил-[2-(3-метил-4-нитроизоксазол-5-)-винил]-иламина 3а. Приготовили смесь 15 г (0,1 моль) 2а, 18,37 мл (0,137 моль) NN-диметилформамида диметилацеталя и 13 мл ДМФА. Нагревали смесь 5 ч при 120-130 °С. Затем охлаждали до комнатной температуры, вылили в воду, выпавший осадок отфильтровали, промыли водой.

Выход 15,8г (76%), т.пл. 133. 135 °С

нитро)-5-аминовинилзамещенных изоксазолов зависит не только от концентрации исходных веществ и аминов, а также от заместителя в 4-м положении изо-ксазольного цикла. Из таблиц 1 и 2 вид но, что в случае R = -NO2 скорость реакции переаминирования выше почти в 3 раза, чем если R = -SO2NC4H8. Это обусловлено тем, что электроноакцепторные свойства нитрогруппы сильнее, чем сульфамидной.

1Н ЯМР (ДМСО-Б6) 5, м.д.: 2.39 (с, 3Н), 3.0 (с, 3Н), 3.27 (с, 3Н), 5.75 (д, 1Н, 1=13.1 Гц), 7.96 (д, 1Н, 1=13.1 Гц).

Методика синтеза 3,5-диметилизоксазол-4-сульфохлорида 2б. К смеси 67,1 мл (1 моль) хлорсульфоновой кислоты и 7,9 мл (0,11 моль) хлористого тионила при охлаждении (0-5 °С) прикапывали 10 мл (0,1 моль) 1. Перемешивали 30 мин, затем включали нагрев 150 °С и грели 68 ч. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры и осторожно выливали в стакан со льдом. Выпавший осадок экстрагировали хлороформом, флэшевали и упаривали на роторе. Выход 12,7г (65%), т.пл. 38-40 °С, коричневый осадок.

1Н ЯМР (СБС13) 5, м.д.: 2.76 (с, 3Н), 2.77 (с, 3Н).

Методика синтеза 3,5-диметил-4-(пирролидин-1-сульфонил)-изоксазол 3б. К смеси диоксана, ТЭА и амина при охлаждении добавляли 2б. Реакционную массу перемешивали ночь при 25 °С. Затем выливали

в воду. Выпавший осадок отфильтровывали и несколько раз промывали водой. Выход 4,8г (75%), т.пл. 167-168 °С, белый осадок.

1H ЯМР (ДМСО-Б6) 5, м.д.: 1.90 (т, 4Н, J=6.4 Гц), 2.37 (с, 3Н), 2.65 (с, 3Н), 3.22 (т, 4Н, J=6.4 Гц).

Методика синтеза диметил-[2-(3-метил-4-пирролидин-1-сульфонил) изоксазол-5-винил]-иламина 4б. Приготовили смесь 15 г (0,1 моль) 3б, 18,37 мл (0,137 моль) AW-диметилформамида диметилацеталя и 13 мл ДМФА. Нагревали смесь 5 ч при 120-130 °С. Затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой. Выход 12,5г (67%), т.пл. 127-130 °С, светло-желтый осадок.

1H ЯМР (ДМСО-Б6) 5, м.д.: 1.81 (т, 4Н, J=6.4 Гц), 2.25 (с, 3Н), 2.98 (с, 6Н), 3.14 (т, 4Н, J=6.4 Гц), 5.32 (д, 1Н, J=13.1 Гц), 7.51 (д, 1Н, J=13.1 Гц).

Общая методика синтеза систем 3-метил-4-сульфамоил(или -4-нитро)-5-аминовинил-замещенных изоксазолов. Готовили смесь 1 моль соединений 3а,4б и 2 моль соответствующих аминов в ДМФА. Полученную смесь кипятили в течение 48 ч (12 ч). Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду, осадок отфильтровывали, промывали водой. При необходимости перекристаллизовывали из спирта.

Методика проведения кинетических исследований на стадии формирования финальных систем 3-метил-4-сульфамоил-5-аминовинил-замещенных изоксазолов

В реактор приливали расчетный объем растворителя (ДМСО-Б6), загружали навеску исходного субстрата 4б и приливали исходные ак-

Библиографический список

1. Cocivera, M., Woo, K.W. // Journal of the

American Chemical Society. 1976. Vol. 98. № 23.

Р. 7366 - 7371

2. Filimonov, S.I., Korsakov, M.K., Dorogov, M.V.

et al. Convenient Synthesis of Novel 5-Substituted 3-

Methylisoxazole-4-sulfonamides. // J. Heterocyclic

Chem. 2006. Vol. 43. №3. P. 663 - 671.

тивные амины. Смесь в инертной атмосфере нагревали до температуры реакции и к реакционной смеси при интенсивном перемешивании прикапывали амины 5в-ж (1500 об/мин ).

Начальную концентрацию субстрата в кинетических экспериментах принимали 0,1014 моль/л. В ходе кинетических экспериментов, с использованием спектроскопии ЯМР-И1 нами количественно определялись текущая концентрация 3 -метил-4-сульфамоил-5-аминовинил-замещенных изоксазолов 4б и продуктов реакции 6з-м в реакционном растворе. Для определения текущей концентрации 4б использовалось отношение интегральной интенсивности сигналов протонов винильной группы в диметиламинови-нильном фрагменте 4б и в аминовинильном фрагменте продуктов переаминирования 6з-м. Для этого принимали интегральную интенсивность сигнала продуктов переаминирования 6з-м за 1. Далее величину интегральной интенсивности сигнала субстрата 4б относили к сумме величин интегральных интенсивностей сигнала 4б и сигнала продуктов переаминирования 6з-м. Это соотношение умножали на начальную концентрацию исходного субстрата 4б в растворе (0,1014моль/л). Так получали текущую концентрацию исходного изоксазола 4б в реакционной массе, по расходованию которого и оценивали кинетические закономерности реакции переами-нирования.

Аналогично для 3-метил-4-нитро-5-аминовинил-замещенных изоксазолов.

Кинетические измерения проводили не менее трех раз.

3. Vetelino, M. G., Coe, J. W. A mild method for the conversion of activated aryl methyl groups to car-boxaldehydes via the uncatalyzed periodate cleavage of enamines. // Tetrahedron Letters. 1994. Vol. 35. №№ 2. P. 219 - 222.