4,6-дихлор-7-нитробензофуразан как двухцентровый синтон в реакциях с аминами Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.793.2

Ф. С. Левинсон, С. И. Ефимов, Е. А. Ермолаева,

Р. В. Варганов

4,6-ДИХЛОР-7-НИТРОБЕНЗОФУРАЗАН КАК ДВУХЦЕНТРОВЫЙ СИНТОН В

РЕАКЦИЯХ С АМИНАМИ

Ключевые слова: 4,6-дихлор-7нитробензофуразан, реакции с арил- и алифатическими аминами.

Взаимодействия 4,6-дихлор-7нитробензофуразана с ароматическими и алифатическими (алициклическими) аминами как по одному, так и по обоим атомам хлора, характеризуются высокими выходами и хорошей препаративностью. Исключением является взаимодействие 4-хлор-6-диалкиламино-7-нитробензофуразанов с ароматическими аминами, которое идет очень медленно при 25 0С, а при 70-75 0С наблюдается наряду с заменой хлора переаминирование, когда фрагмент сильного электронодонора в положении 6 заменяется слабодонорным ариламином, что является редким случаем.

Key words: 4,6-dichloro-7nitrobenzofurazan, reactions with aryl and aliphatic amines.

Interactions of 4,6-dichloro-7nitrobenzofurazan with aromatic and aliphatic (alicyclic) amines as one or both of the sides of chlorine atom, characterized by the high yields and good preparative. The exception is the interaction of 4-chloro-6-dialkylamino-7-nitrobenzofurazans with aromatic amines, which proceeds very slowly at 25 C and at 70-75 0С is observed transamination with the replacement of chlorine, when a fragment of a strong elektronodonor at the position 6 is replaced by weaklydonor arylamine, that is rare case.

Ароматические и гетероароматические соединения с двумя активными электрофильными центрами способны играть большую роль в комбинаторном синтезе, поскольку, изменяя очередность введения в них фрагментов нуклеофилов, можно иметь достаточно большой массив объектов для биоскрининга. Так, в случае лишь двух имеющихся в распоряжении реагентов обеспечивается выход на четыре дизамещенных продукта плюс на два монозамещенных, в случае трех реагентов - на девять дизамещенных плюс на три монозамещенных.

Кандидатом на статус столь перспективного синтона мы рассматривали 4,6-дихлор-7-нитробензофуразан (I), подвижность обоих атомов хлора которого связана с сильным активирующим действием на них электроноакцепторных нитрогруппы и фуразанового фрагмента.

К началу нашей работы с этим веществом в литературе имелся единственный, но важный источник, снявший вопрос о том, какой из атомов хлора более подвижен. Реакция (I) с азидом натрия приводит к 4-хлор-6-азидо-7-нитросодержащему и далее после термолиза к 4-хлор-6,7-фуроксанобензофуразану [1].

В настоящей работе освещаются результаты изучения препаративных возможностей (I) во взаимодействиях, в основном, с неионными реагентами, какими являются многочисленные ароматические, а также фармакофорные алифатические (алициклические) амины. Необходимо отметить, что первоначальное введение в положение 6 (пол.6) (I) фрагмента

электронодонорного нуклеофила влечет за собой снижение подвижности оставшегося в пол. 4 хлора. При этом остаток ариламина должен действовать значительно слабее, чем высокоэлектронодонорные фрагменты алифатических реагентов. Тем не менее, применительно к 6-ариламинопроизводным (I) последующая замена 4-хлора могла быть затруднена как снижением его подвижности, так и невысокой нуклеофильностью ариламина. В случае же 6- диалкиламиносодержащих проблема последующих синтезов по пол. 4 могла заключаться в невысокой электрофильности субстрата. Особенно важным этот фактор мог быть для дехлорариламинирования.

Поэтому вначале нами проверялась принципиальная возможность замещения в (I) обоих атомов хлора как ароматическими (анилин, п-толуидин, п-фениланилин), так и алифатическими (диметил- и диэтиламины, бензиламин, морфолин, гексаметиленимин, пиперидин) аминами. Эксперимент проведен в среде ДМФА при 25 0С с участием четырех эквивалентов амина, что обеспечивало связывание выделяющегося в каждой из реакций хлористого водорода в количестве двух эквивалентов. Полученные соединения не содержали хлора. В ИК-спектрах имелись характерные полосы поглощения нитрогруппы (1350,1520 см-1), фуразанового фрагмента (1580, 1640 см-1). Для введенных ароматических аминов характерными, кроме того, являлись полосы поглощения ЫИ-групп (~3200 см-1). С учетом положительных результатов элементных анализов, а также (выборочно) ЯМР 1Н-спектроскопии было установлено, что во всех без исключения случаях имело место дизамещение, причем с прекрасными выходами (94-98%). Время завершения реакций устанавливали хроматографически (ТСХ). В указанных условиях реакции (I) с ароматическими аминами заканчивались на исходе вторых суток, с алифатическими - приблизительно за полтора часа. Ускорить взаимодействие с анилинами можно, проводя реакции при 55-60 0С. Тогда для их завершения достаточно 5-6 часов

(1)

Наличие ТСХ-меток продуктов дизамещения упростило подбор условий синтеза по положению 6 соответствующих монозамещенных, важных для последующей работы.

Установлено, что ариламинодехлорирование (I) по пол. 6 в среде ДМФА при 25 °С селективно идет при двукратном количестве нуклеофила:

"2^3"

_7

(2)

В случае значительно более активных алифатических аминов в тех же условиях имеет место образование также продуктов дизамещения. В этом направлении действует даже 20%-ный избыток реагентов, причем примесь является обычно трудноотделяемой. Это осложнение удалось снять, дозируя по каплям при охлаждении (12 - 15 0С) раствор в изопропаноле двух эквивалентов амина к суспензии (I) в том же растворителе. Ни в одном из случаев анализ реакционных масс методом ТСХ не выявляет побочных продуктов. Найденный вариант синтеза монозамещенных хорошо зарекомендовал себя и при введении в положение 6 замещенных анилина.

"

Выходы в обоих случаях высокие (до 95%), при этом реакции с алифатическими аминами заканчиваются за 30-40 минут, с ароматическими - за полтора-два часа. Эту разницу в скоростях реакций можно напрямую связать с заведомо меньшей активностью ароматических аминов против алифатических.

Приемлемая препаративность введения в пол. 4 и 6 (I) одних и тех же фрагментов аминов, а также только в пол. 6, означали предпосылку того, что синтезы на базе 6-ариламиносодержащих широкого круга как разнообразных 4-ариламинных производных, так и 4-диалкиламинных, можно было считать обеспеченными. Для 6-диалкил-аминосодержащих, напротив, можно было прогнозировать лишь возможность введения взамен 4-хлора фрагментов высокоактивных аминов.

Правомерность сказанного полностью подтверждена экспериментальной проверкой. Данные табл. 1 дают представление о том, насколько быстрее 6-ариламиносодержащие по сравнению с 6-диалкиламинозамещенными реагируют по 4-хлору с активными нуклеофилами. Ход реакции отображает схема:

Анализ данных табл. 1 позволяет выделить следующее. Реакции как 6-ариламино-, так и 6-диалкиламиносодержащих характеризуются высокими выходами. Обращает на себя внимание также тот факт, что по сравнению с близкими к нему по структуре и свойствам морфолину и гексаметиленимину пиперидин реагирует с 6-ариламинными и 6-алкиламинными субстратами с высокими скоростями. Эти реакции по нашим оценкам завершаются за 3-5 минут. Взаимодействия с теми же субстратами морфолина и гексаметиленимина длятся несколько десятков минут. Характерно, что в случае ДМФА вместо ДМСО картина та же.

Мы считаем, что нашему случаю присуще проявление пиперидином роли катализатора. При этом мы опираемся на имеющиеся в литературе сведения. Так, сильный катализ пиперидином зафиксирован в его реакции с галогенбензолами, содержащими такие активирующие группы как нитро-, метилсульфонильная, трифторметилсульфонильная и др. Считается, что общий основный катализ, проявляемый этим реагентом и реализуемый через отщепление от переходного комплекса протона, дополняется катализом электрофильным, то-есть, по уходящей группе в результате образования водородной связи [2].

Структура продуктов табл. 1 свидетельствует об отсутствии в изученных реакциях явления переаминирования, то есть, вытеснения высокоактивным нуклеофилом ранее введенного в пол. 6 (I) значительно менее электронодонорного ариламинного фрагмента. Однако возможность этого явления ввиду его важности отслеживалась нами на большем количестве объектов.

Оказалось, что в случае разнообразных заместителей в анилиновом фрагменте (электронодоноры и электроноакцепторы разной силы, в том числе содержащие в ортоположении довольно объемные фенильный, этоксильный и изопропильный радикалы) переаминирование не наблюдается. Нормальное замещение 4-хлора приводит к соответствующим продуктам с выходами 85-95%. Отсутствие переаминирования подтверждается несоответствием продуктов реакций (Т пл> Кг) заведомым веществам с одинаковыми заместителями в пол. 4 и 6, а также данными ЯМР ^-спектроскопии, свидетельствующими о сохранении в образованных продуктах ариламинного фрагмента (в частности, мостикового ЫИ в области 11-12 м.д.).

п

Ыи

N0 2

N0 2

Таблица 1 - Условия и результаты аминодехлорирования 4-хлор-6-Р-7-нитробензо-фуразанов алициклическими аминами

Факт переаминирования зафиксирован нами лишь в реакции 6-Ы-этиланилинового субстрата с этаноламином в варианте проведения эксперимента без снятия выделяющегося тепла на дозировке раствора нуклеофила к раствору субстрата. Если реакцию проводить с охлаждением на дозировке, то с высоким выходом образуется продукт обычного аминодехлорирования:

а

т

-ы- '

N02

2 ЫИ2(СИ2)20И, 350С 70%

ИЫ—(СИ2)20И

С1

Ы—(СИ2)20И

2 ЫИ2(СИ2)20И 200С

88%

Ы02

Ы—(СИ^И И

Ы02

ИЫ—(СИ2)20И

2 ЫИ2(СИ2)20И 200С 90%

С2И5 Ы- '

(4)

Ы02

Подверженность субстратов такого типа переаминированию, по-видимому, связана с предположительно достаточно высокой их пространственной напряженностью. Что касается этаноламина, то его высокая активность как переаминирующего агента в реакции с замещенными 4-нитробензофуразана недавно отмечалась нами [3].

В немногочисленную группу соединений, подобных исследованному субстрату, входят 6-Ы-метил-, 6-Ы-бензилсодержащие, несколько других. По-видимому, применительно ко всей совокупности таких объектов необходимо считаться с возможностью переаминирования их этаноламином, а также другими аминоспиртами.

Отсутствие переаминирования 4-хлор-6-ариламино-7-нитробензофуразанов позволило отследить связь между особенностями введенного в пол.6 заместителя и легкостью замещения 4-хлора морфолином. Средой использовали смесь ДМСО с изопропанолом (1:1). На 0,01 моль электрофила брали 0,022 моля реагента.

Таблица 2 - Результаты взаимодействия с морфолином 4-хлор-6-ариламино-7-

нитробензофуразанов

Заместители в анилиновом фрагменте Время реакции, мин. Выход продукта % Т 0С 1 пл-9 ^ Рг , элюент

п-Ы02 (1) 10 83 274-275 0.42, толуол-этилацетат(2:1)

П-С0ЫН2 (2) 30 95 308-309 0.15, этилацетат

И (3) 40 92 270-271 0.42, толуол-этилацетат(2:1)

т-СРз (4) 45 94 222-223 0.46, толуол-этилацетат(2:1)

п-302ЫИ2 (5) 120 91 221-222 0.75, толуол-этилацетат-ацетон(2:1:1)

п-С0СИз (6) 120 98 262-263 0.40, толуол-этилацетат(2:1)

П-С00С2И5 (7) 180 95 212-213 0.45, толуол-этилацетат(2:1)

п-0СИз (8) 330 96 258-259 0.38, толуол-этилацетат(2:1)

Можно видеть, что соединения (1) и (8) с П-нитроанилиновым и и-анизидиновым фрагментами реагируют с морфолином с 33-кратным различием в скорости. В этом факте находит свое отражение то важное обстоятельство, что в первом случае осуществляется самое

104

слабое электронодонорное воздействие на 4-хлор, снижающее его подвижность в небольшой степени, во втором случае - самое сильное. Анилиновое производное (3), равно как и остальные объекты, реагирует за промежуточное время.

Попытка более детального анализа результатов с использованием о-констант Гаммета заместителей в ариламинном фрагменте [4] выявляет важные особенности. Так, при близости величин о для групп П-С00С2И5 и м-СР3 (0.45 и 0.43) субстраты (7 и 4) реагируют с морфолином с четырехкратным различием в скорости. Электрофилы с группами С0ЫИ2 (2) и Ы02 (1), примерно вдвое отличающимися по электроноакцепторности (ст 0.36 и 0.78), реагируют со сравнимыми скоростями. В то же время объекты с группами 302ЫИ2 (5) и С0СИз (6) (ст 0.62 и 0.50), более близкими по электроноакцепторности к нитрогруппе, реагируют за одно и то же время, резко отличающееся от времени реакции нитроанилинового субстрата (двенадцатикратное различие). Наконец, при явной разнице в электронном влиянии на 4-хлор со стороны анилинового фрагмента в (3) и соответствующего м-трифторметилсодержащего (4) эти объекты реагируют с практически одинаковыми скоростями.

По-видимому, в проведенных опытах, когда суспензия исходного электрофила заменяется суспензией продукта реакции, не воспроизводится (прежде всего по скорости и полноте) картина выпадения в осадок продуктов. Этот момент должен существенно влиять на свойства бинарного растворителя. Не исключено, что в случае объективно медленных реакций сказывается также роль морфолина как сорастворителя. В этих условиях может по-разному проявляться сольватационный фактор как в отношении молекулы субстрата, так и переходного состояния.

Как и предполагалось, вариант взаимодействия с ароматическими аминами 4-хлор-6-диалкиламино-7-нитробензофуразанов оказался самым проблемным. Реакции этих субстратов с рядом анилинов, взятых в избытке, в среде ДМСО или ДМФА, общепризнанных в качестве способствующих нуклеофильному замещению растворителей, при комнатной температуре не доходят до конца даже по прошествии нескольких месяцев. Проведение реакций при 70-75 0С чревато проявлением сильно удивившего нас переаминирования, когда ранее введенный сильнодонорный фрагмент вытесняется не сильнодонорным. Так, в частности, 4-хлор-6-морфолинил-7-нитробензофуразан в указанных условиях с 4-фениланилином дает 4,6-бис(4'-фениланилинил)-7-нитробензофуразан, идентичный заведомому соединению, полученному действием избытка реагента на (I):

+

Ы0-,

нм^? \

0

•РИ

Ы02

С1

п „2Ы^УРИ пН,Ы^>р.. +о

С1

N0-,

(5)

С1

С целью обеспечения нормального взаимодействия таких объектов необходимо использовать ДМСО или ДМФА, вести умеренное нагревание реакционных масс (35-40 0С), взяв по одному эквиваленту ариламина и триэтиламина (ТЭА) в качестве акцептора выделяющегося хлористого водорода.

В ходе работы с (I) проверялось аминодехлорирование по пол. 4 без фактически вынужденной предварительной постановки аминного фрагмента в пол. 6. Надежду решить эту задачу мы связывали с синтезом из (I) 4-хлор-6-метокси-7-нитробензофуразана (II), полагая, что пол. 6 в нем окажется "выключенным" и реакция с амином пройдет по пол. 4. В синтезе (II) мы ориентировались на особенности получения 4-метокси-7-нитробензофуразана из 4-хлор-7-нитросодержащего, когда последний при нагревании обрабатывали двухмольным количеством метанольной щелочи и после непродолжительной выдержки выделяли целевой продукт подкислением промежуточного диметоксисодержащего комплекса Мейзенгеймера

105

соляной кислотой [5]. Перенос этой методики на (I) дал положительный результат. Совокупность данных по ИК- и ЯМР 1Н-спектроскопии, элементным анализам подтверждает монометоксидехлорирование (I). Альтернативный продукт, 4-метокси-6-хлор-7-

нитробензофуразан, получается в рамках другой схемы [6]:

СІ

ОМе

ОМе

2К0Н,СН30Н; неї

СІ

НЫ03+Н2в04

О

СІ

СІ

(6)

N0,,

Отметим здесь также, что аналогичная обработка (I) четырехмольным количеством метанольной щелочи позволяет получить 4,6-диметокси-7-нитробензофуразан (III).

Результаты работы с (II) и (III) приведены на схеме (7).

В реакцию с (II) вводили морфолин, гексаметиленимин и пиперидин. На примере последнего реагента показано (верхняя строка), что задуманное превращение действительно имеет место, когда амин берется в количестве 1 эквивалента, как и ТЭА. При этом взаимодействие, как и в ранее рассмотренных случаях с пиперидином, характеризуется высокой скоростью. Структура продукта этой реакции доказана совокупностью результатов элементных анализов, ИК- и ЯМР 1Н-спектроскопии.

Из схемы (7) видно также, что ранее введенный в (I) электродонорный метоксильный фрагмент в дальнейшем замещается фрагментом реагента в отдельно проводимой достаточно медленной реакции с пиперидином. Показанный на схеме (7) встречный синтез дипиперидинилсодержащего (V) из (VI) идет еще медленнее. Для его завершения требуется

втрое большее время. Отсюда следует, что 6-метоксильная группа в (IV) по подвижности заметно превосходит 4-метоксильную группу в (VI).

Можно видеть, что эффективность "выключения" активных позиций в (I) метоксидехлорированием определяется природой амина, вводимого в последующее взаимодействие с модифицированным субстратом. С активными алициклическими аминами (II) реагирует по 4-хлору, а с ароматическими - по 6-метоксильной группе. Аналогично взаимодействует с обоими видами аминов субстрат (III).

Проверенный прием может быть использован, например, в синтезе труднодоступных 4-диалкиламино-6,7-фуроксанобензофуразанов и иных структур.

Таким образом, показано, что использование 4,6-дихлор-7-нитробензофуразана обеспечивает широкие возможности для синтеза новых бензофуразановых соединений заменой как обоих атомов хлора нуклеофилами аминного типа, так и одного из них. Введение в пол. 6 и 4 одинаковых и разных ариламинов, равно как и такого же вида диалкиламинов, а также синтезы 6-ариламино-4-диалкиламино-7-нитробензофуразанов характеризуются хорошей препаративностью. Лишь получение 6- диалкиламино-4-ариламино-7-нитробензофуразанов требует длительных (общий ориентир - недельных) выдержек в рекомендованных выше условиях. Форсирование же этой группы синтезов использованием избытка ариламина при температуре 70-75 0С не достигает цели из-за очень необычного, но ярко выраженного переаминирования.

Некоторые из синтезированных соединений прошли первичные биологические испытания в Казанской Академии Ветеринарной Медицины им. Н. Э. Баумана в научной группе профессора Гарипова Т. В. Показано, в частности, что даже относительно простые по структуре 4-хлор-6-пиперидино-7-нитро- и 4-хлор-6-бензиламино-7-нитробензофуразаны проявляют явно выраженную антимикробную активность на уровне известных лекарственных препаратов. Возможность синтеза на базе (I) многочисленных и разнообразных веществ позволяет надеяться на отыскание среди них перспективных соединений.

Литература

1. Boulton, A.J. Heterocyclic rearrangement. Part VIII. Attempted Intramolecular Oxygen - Transfer in chlorofurozanobenzofuroxan / A.J. Boulton, A.C. Gray, Katritzky A.R.- J.Chem. Soc., B, - 1967, - №9 - p. 909-911.

2. H. Suhr, Chem Ber., 97 3277 (1964); C. Bernasconi, H. Zollinger Helv. Chim. Acta, 49, 103 (1966). Данилова Н.К. Нуклеофильное замещение в ароматическом ряду XLII Специфическая сольватация пиперидином в реакциях пара-замещенных галоид- и нитробензолов с пиперидином в бензоле / Н.К. Данилова, С.Н. Шейн // Реакционная способность орг. соед., 1970 - № 7, вып.2, - С. 476-488.

3. Левинсон, Ф.С. Особенности взаимодействия морфолинилсодержащих 4-нитро и 4-аминобензофуразанов с этаноламином/ Ф.С. Левинсон и др. // Вестник Казан. технол. ун-та - 2011. -Т.14, №15 - С. 319-322

4. Жданов, Ю.А. Корреляционный анализ в органической химии/ Ю.А. Жданов, В.И Минкин -Издательство Ростовского университета, 1966 - 470 с.

5. Dal Monte D. Reactivity of halogenobenzofurazans and halogenonitrobenzofurazans with nucleophiles .I. metoxydehalogenation // Dal Monte D., E. Sandri, L. Di Nunno, S. Flotio, Todesco P. E. -J. Chem. Soc., B, -1971, - №11, - p. 2201-221.

6. Левинсон, Ф.С. 4,6-дихлор-5,7-динитро- и 4-метокси -6-хлор-5,7-динитробензофуразаны - новые двухпозиционные электрофилы / Ф.С. Левинсон и др. // Тезисы доклада международной научной конференции в сборнике "Азотсодержащие гетероциклы" Москва, 2006, Т.2 - С. 337-341.

© Ф. С. Левинсон - канд. хим. наук, доц. каф. химии и технологии органических соединений азота КНИТУ, рук. группы синтеза органических реактивов лаб. инновационных технологий КНИТУ, [email protected]; С. И. Ефимов - канд. хим. наук, ст. науч. сотр. ООО «Химфармкомплект», г. Обнинск; Е. А. Ермолаева - канд. хим. наук, доц. каф. аналитической химии, сертификации и менеджмента качества КНИТУ; Р. В. Варганов - науч. сотр. лаб. инновационных технологий КНИТУ.