CC BY
8вациям (ФЦП "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России", Госконтракт №02.740.11.0092).
ЛИТЕРАТУРА
1. Forbes I. Т. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. Vol. 13. N16. P. 1055-1058.
2. Kling A. et al. Bioorg. Med. Chem. 2003. Vol. 11. N 7. P. 1319-1341.
3. Sidduri A. et al. Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. N 50. P. 8757-8760.
4. Gadski R. A. et al. WO Patent № 2004018432. 04.03.2004.
5. Callahan J. F., Samanen J. M. № WO Patent 9617833. 13.06.1999.
6. Tatsuoka T. et al. Europe Patent № 463810. 02.01.1992.
7. Oyama H., Masumizu Т., Shibata T. Japan Patent №03161474. 11.07.1991.
8. Sementsiv G. S. et al. Farmatsevt. Zhurnal (Kiev). 1982. N 3. P. 50-52.
9. Ильин А.П. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2006. Т. 49. С. 13-19.
10. АР.Бут et al. Tetrahedron Lett. 2006. Vol. 47. P. 26492653.
11. АР.Бут et al. J. Org. Chem. 2006. Vol. 71. P. 2811-2819.
12. Ugi I Angew. Chem. Int. Ed. 1962. Vol. 1. P. 8-21.
13. Domling A., Ugi I. Angew. Chem. Int. Ed. 2000. Vol. 39. P. 3168-3120.
14. Zhu J. Multicomponent reactions. Weinheim: Wiley. 2005.
15. Biilow C. Ann. Chem. 1886. Bd. 236. S. 184-194.
16. Biilow C. Ber. 1905. Bd. 38. S. 474-486.
17. Hueckel W., Cramer R., Laufer S. Ann. Chem. 1960. Bd. 630. S. 89-104.
18. Hocquaux M. et al. Tetrahedron Lett. 1984. Vol. 25. N 5. P. 533-536.
19. Acton J.J. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. Vol. 15. N2. P. 357-362.
УДК 547.057-7/.8
A.B. Иващенко, А.П. Ильин, Д.В. Кравченко, В.В. Потапов
ONE-POT СИНТЕЗ 5-ОКСО-1,3,4,5-ТЕТРАГИДР0-ПИРР0Л0[4,3,2-(1е]И30ХИН0ЛИН-
3-КАРБОКСАМИДОВ
(Научно-образовательный центр «Инновационные исследования» Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского, Исследовательский институт химического разнообразия, ChemDiv Inc., San Diego, CA, USA) e-mail: [email protected]
Взаимодействием 3-формил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты с первичными аминами и изоцианидами получена комбинаторная библиотека новых 5-оксо-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2-с1е]изохинолин-3-карбоксамидов. Отличительной особенностью предложенного подхода является использование бифункционального реагента, в котором два реакционных центра (альдегид и кислота) расположены в разных циклах аннелирован-ной гетероароматической системы. Показано, что параллельный жидкофазный синтез протекает селективно, максимально упрощена финишная очистка, структуры всех целевых продуктов подтверждены данными LCMS и H Я MP спектроскопии.
Ключевые слова: 5-оксо-1,3.4.5-тстрагидропирроло|4.3.2-с1с |изохинолин-3-карбоксамиды. комбинаторный синтез, бифункциональные реагенты
Интенсификация исследований в области медицинской химии и фармакологии, вызванная необходимостью создания лекарственных средств нового поколения, обусловила разработку методов быстрого одновременного синтеза огромных массивов структурно-родственных соединений для биологического скрининга. Развиваясь взрывооб-разно, комбинаторная химия достигла выдающихся успехов в открытии наиболее активных молекул-кандидатов для фармацевтического производства. Особое внимание исследователей комбина-
торных библиотек (КБ) традиционно привлекают гетероциклические соединения, «семейства» которых содержат многие потенциальные сверхэффективные препараты медицины 21-го века.
Постоянное внимание исследователей привлекают замещенные пирроло|4.3.2-с1с |изо-хинолины - структурные аналоги биологически активных «морских алкалоидов», содержащих пирроло|4.3.2-с1с |хинолиновую группировку [1-4]. Пирроло[4,3,2-с1е]изохинолины обладают широким спектром [5-16] фармакологической активно-
сти: антидепрессантной [5-7, 10], гипотензивной [5-7,10] и гипогликемической [8, 9, 11]. В этом ряду соединений обнаружены также антагонисты серотониновых 5-НТ6 рецепторов [12], ингибиторы резерпина [6] и поли(АДФ-рибоза)полимераз [13-16], потенциальные лекарственные средства для лечения ишемии головного мозга [14, 15].
Очевидно, что расширение круга исследуемых производных пирроло|4.3.2-с1с |изохино-линов требует использования новых синтетических подходов, а приведенные выше примеры наглядно демонстрируют перспективу подобных разработок. Однако методы получения замещенных пирроло|4.3.2-с1с |изохинолинов. за исключением простейших структур, разработаны слабо.
Молекулярный дизайн многокомпонентных реакций (МКР) в последние годы позволил синтезировать большое количество гетероциклических соединений различной природы, обладающих потенциальной и реальной физиологической активностью [17-19]. Особое место среди известных МКР занимает уникальная реакция Уги [20-23], 50-летний юбилей которой исполнится в этом году. Специфика реакции заключается во взаимодействии карбонильного соединения, амина, изоцианида и карбоновой кислоты, где лимитирующей стадией процесса является взаимодействие изоцианидного фрагмента с протонирован-ной иминной компонентой и последующей перегруппировкой в пептоидную структуру. Такая трансформация потенциально позволяет получать разнообразные и малодоступные иными путями соединения псевдомиметического типа для биологических испытаний, что делает обсуждаемый синтетический метод одним из наиболее перспективных в медицинской химии.
Сегодня МКР вполне оправданно признан наиболее рациональным, адаптированным и экономически обоснованным путем создания комбинаторных библиотек (КБ) органических соединений с привлечением жидкофазного и твердофазного методов комбинаторного синтеза. При этом, возможность использования бифункциональных реагентов (БР) в МКР значительно расширяет их синтетические возможности.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Продолжая исследования МКР, основанных на взаимодействии изоцианидов с гетероциклическими альдегидо- и кетокислотами, как БР [24-40], мы впервые изучили возможность использования последних, содержащих оба (альдегидный и кислотный) реакционных центра в разных циклах аннелированной гетероароматической системы.
Удачным примером БР такого типа может служить 3-формил- 1//-индол-4-карбоновая кислота (3). В литературе описаны два основных способа получения альдегидокислоты 3, где стартовыми материалами служат 4-цианиндол [41] либо 4-карбоксиметилиндол [42]. Мы предпочли последний из них, заключающийся в последовательном формилировании метилового эфира 1//-индол-4-карбоновой кислоты (1) и щелочном гидролизе образующегося метилового эфира 3-формил-1Я-индол-4-карбоновой кислоты (2), схема 1:
«р, сн3
V 7 10% КОН, У rfO
Н 7h 0 н yl 0 Н
1 2 3
Схема 1 Scheme 1
В результате МКР БР 3 с аминами 4 и 4-фторфенилизоцианидами 5 в среде метанола нами получены новые 5-оксо-1,3,4,5-тетрагидропир-роло[4,3,2-с1е]изо-хинолин-3-карбоксамиды (6), схема 2. На первой стадии реакции образуется основание Шиффа 7, взаимодействие которого с изоцианидом 5 приводит к аддукту 8, претерпевающему внутримолекулярную циклизацию в ин-термедиат 9, а последний рециклизуется в пирро-ло|4.3.2-с1с |изохинолин 6 (схема 2). Следует отметить, что мы не наблюдали образования заметных количеств как продуктов 10 реакции Пассерини (схема 2) [43,44], так и продуктов 11, «типичных» для реакции Уги [20-23].
Хотя значительная конверсия реагентов наблюдается даже за несколько часов при комнатной температуре, процесс можно ускорить и ее повышением до 50-60°С. Выход продуктов изменяется в интервале 60-70% и мало зависит от природы использованных аминов 4 (анилины, бензиламины). Большинство образующихся целевых карбоксамидов ба-д, по окончании процесса кристаллизовались из реакционной смеси, не требуя дополнительной очистки. Строение полученных соединений подтверждено данными LCMS и Н ЯМР спектроскопии. В масс-спектрах продуктов ба-д наблюдаются соответствующие молекулярные ионы, а величины химсдвигов протонов в спектрах 1Н ЯМР хорошо согласуются со структурой этих гетероциклов.
Таким образом, проведенное исследование позволило разработать простой и эффективный способ синтеза не описанных ранее в научной литературе 5-оксо-1,3,4,5 -тетрагидропирро ло [4,3,2-
:о0н
-о
-N
Н
+ h2n-r +
20° С, 24-48ч или
50-60 °С, 12-24ч 60-70%
nh
ба-д
10
+3
>
ба-д: a R = PhCH2; б R = 4-FC6H4CH2; в R = 4-EtC6H4; г R = 4-МеОС6Н4СН2; д R = 4-С1С6Н4
Схема 2 Scheme 2
с1е]изохинолин-3-карбоксамидов, который с успехом может использоваться в жидкофазном параллельном синтезе комбинаторных библиотек данного ряда соединений.В настоящее время синтезированные 5-оксо-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4, 3.2-с1с |изохинолин-3-карбоксамиды проходят испытания по отношению к ряду фармакологически значимых биомишеней.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Метиловый эфир кислоты 1, первичные амины 4, изоцианиды 5, хлорокись фосфора - реактивы фирм «Асгоэ» либо «СЬст01\ ». остальные реактивы и растворители - отечественного производства, квалификации «х.ч.» и «ч.».
Спектры 'Н ЯМР 5% —ных растворов в ДМСО-с16 (соединения 3, 6) и С ОСЬ (кислота 2) записаны в Исследовательском институте химического разнообразия (г. Химки, Московской обл.) на приборе «Уайап-400», относительно ТМС, при температуре 25°С.
Масс-спектры получены на приборе
Shimadzu Analytical HPLC SCLlOAvp, автосам-плер Gilson 215, детектор ELSD Sedex 75 (55), масс-спектрометр РЕ SCIEX API 150, хромато-графическая колонка Synergi 2u Hydro-RP Mercury, 20x2.0 мм. Метод ионизации - электроспрей (турбо), положительная ионизация. Растворитель А - вода с 0,05% трифторуксусной кислоты (ТФУК), растворитель В - ацетонитрил с 0,05% ТФУК. Объемная скорость потока элюента - 0,50 мл/мин, градиент - 0,0 мин: 5 % В; 2,9 мин: 95 % В; 3,5 мин: 95 % В; 3,8 мин: 5 % В; 4,0 мин: стоп. Измерение оптической плотности проводили на УФ детекторе, при длинах волн 215 и 254 нм.
Контроль за ходом реакций, чистотой полученных соединений, определение R/ осуществляли с помощью ТСХ на пластинах «Silufol UV 254».
Метил 3-формил-//7-индол-4-карбокси-лат 2. К 6,6 мл (85,6 ммоль) ДМФА прикапывают (0°С) при перемешивании 4 мл (42,8 ммоль) све-жеочищенной РОС13. Нагревают до 20°С, выдерживают 30 мин, порциями прибавляют 5,0 г (28,5 ммоль) индола 1. Реакционную смесь перемеши-
вают при 60°С до полной конверсии субстрата (ТСХ, бензол : этилацетат = 1:1). Выливают в пятикратный объем воды, подщелачивают К2С03 до рН 8, перемешивают 30 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат при пониженном давлении. Получают 4,5 г (выход 78%) продукта 2, т. пл. 133-134°С, лит. 134-135°С [42]. Спектр !Н ЯМР (СБС13), 5, мд (3, Гц): 10,50 (с, 1Н, СНО), 9,76 (уш. с, 1Н, М1), 8,07 (д, Ш,3 = 3,4 Гц,
2-Н), 7,84 (дд, 1Н, 3 = 7,9 Гц и 1,0 Гц, 5-Н), 7,64 (дд, 1Н, 3 = 7,9 и 1,0 Гц, 7-Н), 7,32 (т, 1Н, 3 = 7,9 Гц, 6-Н), 4,0 (с, ЗН, ОСНз).
3-Формил-///-индол-4-карбоновая кислота 3. Растворяют 2,27 г (11,2 ммоль) индола 2 в 10 мл спирта, прибавляют 10 мл 20%-ного водного раствора КОН и кипятят до полной конверсии субстрата (ТСХ, бензол : этилацетат = 1:1). Упаривают спирт, оставшийся водный раствор подкисляют 5н. НС1 до рН 5, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, как описано для соединения 2. Получают 1,92 г (выход 91%) продукта 3 т. пл. 213-216°С, лит. 211-218°С [42]. Спектр !Н ЯМР (ДМСО-с16), 5,мд ( 3, Гц): 12,50 (уш. с, 1Н, М1), 10,46 (с, 1Н, СНО), 8,26 (с, 1Н, 2-Н), 7,72 (д, 1Н, 3 = 7,69 Гц 5- и 7-Н), 7,34 (т, 1Н, 3 = 6,9 Гц, 6-Н).
Общая методика получения 5-оксо-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2-(1е]изохинолин-
3-карбоксамидов ба-д. К раствору 0,2 г (1,1 ммоль) индола 3 в 5 мл СН3ОН, при перемешивании прибавляют 1,1 ммоль амина 5 и 1,1 ммоль изоцианида 4. Реакционную смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, контролируя конверсию реагентов ТСХ (бензол : этилацетат = 1:1). Осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат, получают продукты ба-д с выходом 60-70%.
Лг-Фторбензил-4-бензил-5-оксо-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2(1е]изо-хинолин-3-карбоксамид 6а. Выход 65%. Спектр :Н ЯМР (ДМСО-с1б), 5,мд ( 3, Гц): 11,22 (с, 1Н), 8,86 (т, 1Н), 7,53-7,47 (м, 2Н), 7,33-7,14 (м, 11Н), 5,46 (с, 1Н), 4,26 (д, 2Н), 5,69, 3,65 (дд, 2Н, 3 = 15,4 Гц). М8: рассчитано для С2,Н21ГЫ,02 (М+Н) 414, найдено 414.
Лг-Фторбензил-4-фторбензил-5-оксо-1,3, 4,5-тетрагидропирроло [4,3,2-de] изохинолин-3-карбоксамид 66. Выход 60%. Спектр Н ЯМР (ДМСО-с16), 5, мд (3, Гц): 11,22 (с,1Н), 8,84 (т, 1Н), 7,52-7,46 (м, 2Н), 7,29-7,11 (м, ЮН), 5,46 (с, 1Н), 4,27 (д, 2Н), 5,58, 3,69 (дд, 2Н, 3= 15,0 Гц). М8: рассчитано для С^НнТ^О: (М+Н ) 431, найдено 431.
Лг-Фторбензил-4-этилфенил-5-оксо-1,3, 4,5-тетрагидропирроло [4,3,2-de] изохинолин-3-карбоксамид 6в. Выход 68%. Спектр :Н ЯМР
(ДМСО-с16), 5,мд (3, Гц): 11,27 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,65-6,90 (м, 12Н), 5,89 (с, 1Н), 4,15 (уш. д, 2Н), 2,66 (уш. с, 2Н), 1,23 (уш. с, ЗН). MS: рассчитано для C27H24FN3O2 (М+Н ) 441, найдено 441.
Лг-Фторбензил-4-метоксибензил-5-оксо-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2-(1е]изохинолин-3-карбоксамид 6г. Выход 70%. Спектр 'Н ЯМР (ДМСО-^), 5, мд (3, Гц): 11,20 (с, 1Н), 8,84 (уш. т,
IH, 7,47 (т, 2Н), 7,30-7,10 (м, 8Н), 6,88 (д, 2Н), 5,43 (с, 1Н), 4,27 (д, 2Н), 5,63, 3,56 (дд, 2Н, 3 = 15,3 Гц). MS: рассчитано для С2бН22™зОз (М+Н ) 443, найдено 443.
Л'-Фторбензил-4-хлорфенил-5-оксо-1,3, 4,5-тетрагидропирроло [4,3,2-de] изохинолин-3-карбоксамид 6д. Выход 68%. Спектр ЯМР H (ДМСО-û^), 8, мд (3, Гц): 11,32 (с, 1Н), 8,74 (уш. с, 1Н), 7,64-7,34 (м, 6Н), 7,33-7,17 (м, 2Н), 7,10-6,90 (м, 4Н), 5,96 (с, 1Н), 4,30-4,00 (м, 2Н). MS: рассчитано для С24Н17С1Шз02 (М+Н ) 433, найдено 433.
Работа проводилась при финансовой поддержке Федерального агентства по науке и инновациям (ФЦП "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России", Госконтракт №02.740.11.0092).
ЛИТЕРАТУРА
1. Уткина НК. Вестник ДВО РАН. 2004. № 3. С. 66-75.
2. Akama T. et al. US Patent. № 6613774. 02.09.2003.
3. Ferlin M. G. et al. Bioorg. and Med. Chem. 2000. Vol. 8. P. 1415-1422.
4. Ireland C.M. et al. US Patent. № 5414001. 09.05.1995.
5. Philipp A.H., Demerson C.A., Humber L.G. US Patent. № 3978066. 31.08.1976. Chem. Abstr. 86, 43708e.
6. Philipp A.H, Demerson C.A., Humber L.G. US Patent. № 3900477. 19.08.1975.
7. Philipp A.H., Demerson C.A., Humber L.G. US Patent. № 3950343. 13.05.1976. Chem. Abstr. 85, 21325e.
8. McManus J. M. US Patent. № 3906000.16.09.1975. Chem. Abstr. 84, 31033b.
9. McManus J. M US Patent. № 3904645. 09.09.1975. Chem. Abstr. 84, 44004t.
10. Philipp A.H, Demerson C.A., Humber L.G. 1974. J. Med. Chem. Vol. 17. P. 1140-1145.
II. Rastogi N., Anand N. Indian J. Chem. 1974. Vol. 12. P. 207-211.
12. Angbrant J. et al. WO Patent. № 2008110598. 18.9.2008.
13. Canan Koch S. S. et al. J. Med. Chem. 2002. Vol. 45. P. 4961-4974.
14. Li J.H, Zhang J. US Patent. № 6380193. 30.04.2002.
15. Li J.H, Zhang J. WO Patent. № 9959975. 25.11.1999.
16. Webber S.E. et al. WO Patent. № 2000042040. 20.07.2000.
17. Bohacek R.S., McMartin C„ Guida W.C. Med. and Chem. Rev. 1996. Vol. 16. P. 3-50.
18. Zhu J. Multicomponent reactions. Weinheim: Wiley. 2005. 486 p.
19. Bossio R. et al. J. Chem. Educ. 2002. Vol. 77. P. 382-386.
20. Ugi I., Meyr R, Fitzer U., Steinbrucker С. Angew. Chem. 1959. Vol. 71. P. 386.
21. Domling A., Ugi I Angew. Chem. Int. Ed. 2000. Vol. 39. P. 3168-3120.
22. Armstrong R. et al. Acc. Chem. Res. 1996. Vol. 29. P. 123-131.
23. Ugi L, Werner В., Domling A. Targ. Heterocycl. Syst. 2000. Vol. 4. P. 1-23.
24. Ильин А.П. и др. Патент России. № 2266906. БИ, 2005, №36.
25. Ivashchenko A.V. et. al. WO Patent. № 2005105805. 19.01.2006.
26. Ilyn A.P. et. al. J. Comb. Chem. 2005. Vol. 7. P. 806-808.
27. Пуп АР. et al. Eur. J. Org. Chem. 2005. N 21. P. 4670-4679.
28. Ilyn A.P. et. al. Heterocycl. Commun. 2005. Vol. 11. P. 523-526.
29. Ильин А.П. и др. Патент России. № 2281947. 2006. Б.И. №23.
30. Буп А.Р. et. al. J. Org. Chem. 2006. Vol. 71. P. 9544-9547.
31. Буп АР. et al. Tetrahedron Lett. 2006. Vol. 47. P. 2649-2653.
32. Буп A.P. et. al. Synth. Commun. 2006. Vol. 36. P. 911-917.
33. Буп A.P. et. al. J. Org. Chem. 2006. Vol. 71. P. 2811-2819.
34. Ilyn A.P. et. al. WO Patent. № 2007117180. 18.10.2007.
35. Иващенко A.B. и др. Патент России. № 2318818. БИ 2008, № 7.
36. Буп АР. et al. Tetrahedron Lett. 2005. Vol. 46. P. 881-884.
37. Ilyn A.P. et. al. Heterocycl. Commun. 2005. Vol. 11. P. 523-527.
38. Ilyn A.P. et. al. Synth. Commun. 2006. Vol. 36. P. 903-910.
39. Ilyn A.P. et. al. Heterocycl. Commun. Vol. 12. P. 107-110.
40. Ильин А.П. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2006. Т. 49. С. 13-19.
41. Ge Y., Wu Y., Xue Z. Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi. 2005. Vol. 36. 670.
42. Travasso M. et al. Advances in Colour Sci. and Techn. 2003. Vol. 6. P. 95-99.
43. Passerini M. Gazz. chim. ital. 1921. Vol. 51. P. 126-129.
44. Passerini M. Gazz. chim. ital. 1921. Vol. 51. P. 181-188.
УДК 547.057-7/.8
A.B. Иващенко, Е.Б. Фролов, О.Д. Митькин, С.Е. Ткаченко, A.B. Хват
СИНТЕЗ 5- И 8-ЗАМЕЩЕННЫХ 2-МЕТИЛ-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-Ш^-КАРБОЛИНОВ -АНТАГОНИСТОВ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТб РЕЦЕПТОРОВ
(Научно-образовательный центр «Инновационные исследования» Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского, Исследовательский институт химического разнообразия, ChemDiv Inc., San Diego, CA, USA) E-mail: [email protected]
Различными методами осуществлен синтез представителей четырех групп новых 5,8-дизамещенных производных 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолов - потенциальных кандидатов для лечения заболеваний центральной нервной системы. Рассмотрены возможности нескольких синтетических подходов для введения заместителей в положение 5-гетероцикла. Строение полученных соединений подтверждено с помощью LCMS, 1H ЯМР и С ЯМР спектроскопии. Исследована и оценена способность синтезированных новых у-карболинов взаимодействовать с серотониновыми 5-НТ6 рецепторами, выявлены высокоактивные соединения, представляющие дальнейший интерес, как лекарства-кандидаты. Установлено, что природа заместителей в положениях 5- и 8-гетероцикла оказывает определяющее влияние на активность исследованных у-карболинов.
Ключевые слова: 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолы, производные, синтез, биологическая активность, серотониновые 5-НТ6 рецепторы
В последнее время пристальное внимание медиков и биологов привлекает известный препарат Димебон - дигидрохлорид 2,8-диметил-5-[2-(2-метил-пири-дин-5-ил)-этил]-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-пиридо[4,3-6]индола А (схема 1), впервые синтезированный в 1961 году [1, 2], ас 1983 года применявшийся в России, как антигистаминное средство [3, 4]. Сегодня Димебон находится в III фазе клинических испытаний [5], как лекарство-кандидат для лечения болезни Альцгеймера (БА), ранее показав превосходные результаты на II фазе
испытаний в терапии БА [6], а также в лечении болезни Гантингтона [7].
Положительные когнитивные эффекты Димебона в значительной степени могут быть обусловлены его способностью блокировать серотониновые 5-НТ6 рецепторы, которые, как уже известно [8], принимают участие в формировании памяти либо ее нарушениях. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-НТ6 рецепторов в когнитивных процессах, но и четко сформированы представления о воз-
