CC BY
60
Известия ТСХА, выпуск 6, 2015 год
УДК 547.751.04
ТРЕХКОМПОНЕНТНЫЙ СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАНО[3,2-с]ПИРИДОНОВ
Н.М. ПРЖЕВАЛЬСКИЙ, Р.К. ЛАЙПАНОВ, Г.П. ТОКМАКОВ, Е.Н. РОЖКОВА (РГАУ-МСХА имени К.А. Тимирязева)
Разработан трехкомпонентный синтез новых пирано[3,2-с]пиридонов 7 из пиридо-нотриптаминов 5, ароматических альдегидов 6 и нитрила малоновой кислоты. Показано, что реакция смеси этих компонентов в присутствии триэтиламина гладко протекает при кипячении в этиловом спирте в течение 2 ч. Выход целевых соединений 7 64-90%. Структура образующихся пирано[3,2-с]пиридонов с фрагментом триптамина 7 (26 веществ) доказана методом 'НЯМР и подтверждена данными элементного анализа. Соединения 7 были испытаны на цитотоксическую активность на линии острой миелоидной лейкемии МУ-4-''. Ряд веществ обнаружил искомую активность, но ниже, чем эталонный препарат камптотецин.
Ключевые слова: триптамины, пиридоны, пиранопиридоны, ароматические альдегиды, мультикомпонентные реакции, биологическая активность.
Важной задачей органической химии является разработка методов синтеза гетероциклических систем, являющихся структурными аналогами природных и синтетических биологически активных веществ. Перспективный путь к решению этой проблемы заключается в использовании стратегии мультикомпонентных реакций (МКР) [30, 32]. Недавно мы сообщили о применении метода МКР для получения производных пирано[3,2-с]пиридонов типа 4 (схема 1) [4, 5, 6, 19, 21], представляющих упрощенную структурную модель природного противоракового препарата по-дофиллотоксина.
В реакцию вступают 1,6-диметил-4-гидроксипири-дон-2 1, малононитрил 2 и ароматические альдегиды 3.
Ряд соединений 4 обнаружил цитотоксическую активность [5, 6, 21], антипролиферативные и антитубулино-вые свойства [20].
Для расширения круга исходных пиридонов 1 мы синтезировали ряд соединений 5, содержащих фрагмент триптамина (выделен пунктиром, схема 2) [3]. Пиридоно-триптамины 5 получали из триптаминов, синтезированных по реакции Грандберга [2], и 4-гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-она.
В настоящей работе представлены систематические данные о разработанном синтезе новых пирано[3,2-с]пи-ридонов 7 (предварительные результаты - [26]), в котором
ОН
О
^Г О СН,
СН3
П одоф иллоток син
67
Схема 1
СН,
СН3^ м .О Н
+
X
NH
О
EtзN, EtOH 80
ОН
1 N
Ш,
Ш,
участвуют пиридонотриптамины 5, малононитрил и ароматические альдегиды 6 (схема 2). До наших работ был известен один пример синтеза пиранопиридона с остатком триптамина у атома азота [11].
Схема 2
5: а R=5-Q; Ь Ц c 7-С1; d 5-CHз; e 5-F; f 7-ОШ3; g R=R1=H; 5 a-f: CHз 6: а Ar=C6H5; Ь 4-OCH3-C6H4; c 4-F-C6H4; d 4-пиридил; e 3-OCH3-4-OH-C6H3; f 2-фурил; g 4-хинолил; h 4-морфолино-C6H4; i 3-OCH3-4-OC2H5-5-Br-C6H2; ] 3-OCH3-4-OAc-5-Br-C6H2; k 3-OH-4-OCH3-C6H3; ! 3-NO2-C6H4; m 5-индолил; п 3-пиридил; o 4-SCH3-C6H4; p 3,4-метилендиокси-C6H3; 7 лг): a 5-а, од; ь 5-С1, 4-OCH3-C6H4; c 5-С1, 4-F-C6H4; d H, 4-пиридил; e H, 3-OCH3-4-OH-C6H3; f H, 2-фурил; g H, 4-хинолил; h ^ 4-морфолино-C6H4;
i H, 4-OCH3-C6H4; ] H, 3-Br-5-OCH3-4-OC2H5-C6H2; k H, 4^-^; l H, 5-ОШ3-4-OЛc-3-Br-C6H2; m H, 3-OH-4-OCH3-C6H3; п H, 3-Ш^ОД; o H, 5-индолил; p Ц 3-пиридил; q 7-С1, 4-SCH3-C6H4; г 7-С1, 5-OCH3-4-OЛc-3-Br-C6H2; s 5-CH3, С^5; t 5-CH3, 3,4-метилендиокси-C6H3; u 5-СК,, 4-SCH3-C6H4; v 5-CH3, 3-OH-4-OCH3-C6H3; w 5-F, 4-OCH3-C6H4; ж 7-OCH3 ,4-пиридил;
у И, C6H5; г И, C6H5;
7 а-у R1= CH3; 7 г R1=H
3
N
N
2
68
Конденсированная система пирано[3,2-с]пиридонов типа 4 встречается в молекулах природных и синтетических соединений, проявляющих широкий спектр биологической активности [16, 13]. Среди веществ с такой структурой, например, известны фунгицид RF1140 широкого диапазона активности [14], противотуберкулезный препарат, активный in vitro [15], антивирусное средство [12], Leporin B -индуктор гена II гексокиназы (HKII) [31]. С другой стороны, хорошо известна разнообразная биологическая активность многочисленных производных триптамина [1, 8, 17].
В связи с этим представлялось логичным синтезировать соединения 7, содержащие оба фармакофорных фрагмента: триптаминовый и пиранопиридоновый. Мы считали, основываясь на данных литературы и предсказанных с помощью программы PASS [25], что молекулы со структурой 7 обнаружат разнообразную биологическую активность. Например, расчеты показали, что соединение 7z может являться агонистом апоптоза (вероятность 0.904), ингибитором цистинил аминопептидазы (0.754), ингибитором нейротрансмиссии (0.457).
Кроме того, структуры 7, как мы полагали, смогут проявить цитотоксические свойства, поскольку повторяют структуру йохимбановых и индолизинохинолиновых алкалоидов (камптотецина и 10-ангустина), проявляющих противоопухолевую активность [33] (рис. 1).
O
H / \ _-о
N
/ \
H H
OO
10-Гидроксиангустин
Соединение 7z
Камптотецин
H
H
Рис. 1. Структуры 7
Эти соображения явились дополнительным стимулом для синтеза пирано[3,2-с] пиридонов 7. Определенный набор заместителей в исходных пиридонотриптаминах 5 и ароматических альдегидах 6 объясняется намерением включить в образующиеся молекулы 7 атомы и группировки, которые входят в биологически активные природные и синтетические вещества. Например, часто встречаются структуры, содержащие атомы галогенов (фтор, хлор, бром), фрагменты гетероциклических систем индола, фурана, пиридина и др., а также гидроксильные и алкоксильные группы.
Мы показали, что трехкомпонентная одностадийная реакция (схема 2) гладко протекает при нагревании смеси пиридонотриптаминов 5, ароматических альдегидов 6 и малононитрила в мольном соотношении 1:1.1:1.1 в этиловом спирте в при-
69
сутствии триэтиламина. Мы не встретили затруднений в проведении реакции при варьировании заместителей в молекулах пиридонов 5 и ароматических альдегидов 6. В большинстве случаев целевые продукты образуются в кристаллическом виде, их отделяют после добавления в реакционную смесь равного объема диэтилового эфира. Выход соединений 7 составляет 64-90% (табл. 1). Структура пиранопиридонов 7 доказана методом 1Н ЯМР (см. экспериментальную часть) и подтверждена данными элементного анализа (табл. 1).
Т а б л и ц а 1
Физико-химические характеристики соединений 7 а^
Соединение Брутто-формула Молярная масса Вычислено, % Найдено, % Т. пл., °С (этанол) Выход, %
С Н N
7a C27H2зClN4O2 470.95 68.86 68.51 26 сЫ со ■■¿1 --¡г 11.90 11.54 233-234 68
7Ь C28H25ClN4Oз 500.98 67.13 66.70 5.03 4.91 11.18 10.83 193-194 81
7е C27H22ClFN4O2 488.94 66.32 66.06 4.54 4.30 11.46 11.13 210-211 82
7d С26Н23^502 437.49 71.38 71.10 5.30 5.06 16.01 15.72 203-205 76
7е С28Н26^404 482.53 69.70 69.38 5.43 5.07 11.61 11.32 243-245 80
7Г С25Н22^0з 426.47 70.41 70.14 5.20 4.98 13.14 12.80 249-250 90
7g С30Н25^5О2 487.55 73.90 73.61 5.17 4.91 14.36 14.08 223-224 74
7h Сз1Нз1М50з 521.61 71.38 71.04 5.99 5.71 13.43 13.20 257-258 65
7i С28Н26^40з 466.53 72.09 71. 85 5.62 5.44 12.01 11.86 266-268 76
Т\ Cз0H29BrN4O4 589.48 61.13 60. 88 4.96 4.61 9.50 9.28 236-237 86
7k С27Н2зР^02 454.50 71.35 71.14 5.10 4.95 12.33 12.17 264-266 78
7l Cз0H27BrN4O5 603.46 59.71 59.40 4.51 4.26 со |со О 2 со |оо 213-215 81
7т С28Н26^404 482.53 69.70 69.44 5.43 5.21 11.61 11.36 219-220 70
70
Окончание табл. 1
Соединение Брутто-формула Молярная масса Вычислено, % Найдено, % Т. пл., °С (этанол) Выход, %
С Н N
7п с27н2зМ5о4 481.50 67.35 67.08 4.81 4.65 14.54 14.27 257-259 75
7о С29Н25^5°2 475.54 73.25 73.02 5.30 5.10 14.73 14.46 185-186 72
7р С26Н23^502 437.49 71.38 71.13 5.30 5.12 16.01 15.81 273-274 66
7Я C28H25ClN402S 517.04 65.04 64.80 4.87 4.61 10.84 18.57 269-271 67
7г Cз0H26BrClN4O5 637.91 56.48 56.21 4.11 3.90 8.78 8.44 259-261 68
7в С28Н26^402 450.53 74.65 74.37 5.82 5.61 12.44 12.15 189-190 79
7t С29Н26^404 494.54 70.43 70.17 5.30 5.12 11.33 11.08 273-275 64
7и C29H28N402S 496.62 70.14 69.91 5.68 5.40 11.28 10.99 191-193 70
7v С29Н28^404 496.56 70.15 69.92 5.68 5.44 11.28 11.01 267-269 85
7w С28Н25рИ40з 484.52 69.41 69.14 5.20 5.02 11.56 11.31 243-244 71
7х С^Н^^з 467.52 69.36 69.10 5.39 5.12 14.98 14.73 184-185 78
7у С27Н24М402 436.51 74.29 74.11 5.54 5.30 12.84 12.62 254-256 85
7г С26Н22^4°2 422.47 73.92 73.68 5.25 5.07 13.26 13.04 267-268 45
Спектры ЯМР 1Н соединений 7 а^ (нумерация атомов - на схеме 2, названия веществ - экспериментальная часть) характеризуются наличием сигналов протонов индольного ядра и протонов арильного или гетарильного ядер, находящихся в положении 4' пиранопиридонового фрагмента (6.10-8.80 м.д.). Особенностью спектров веществ 7 а^ является неэквивалентность протонов групп СН2 и СН2^ связанная с присутствием в молекулах хирального центра С-4'. Подробный анализ спектров ЯМР 1Н веществ 7 а^ приведен в экспериментальной части.
Следующим шагом исследований явилось проведение испытаний соединений 7 а^ на цитотоксическую активность. Наличие в молекулах 7 а^ объемных заме-
71
стителей в положении 4' придает им пространственное сходство со структурой по-дофиллотоксина. Кроме того, соединения 7 близки по строению с камптотецином и ангустином (рис. 1). Например, структуру 7z можно рассматривать как замещенный аналог 10-гидроксиангустина с разомкнутым циклом С или как структурный аналог камптотецина, также лишенный связи в этом цикле.
Известно, что гидроксилактонная часть (цикл Е) в камптотецине является необходимой для демонстрации противоопухолевых свойств, в то время как модификация колец C и D приводит к соединениям, не имеющим полезной активности [22]. Отсюда следует, что доступными для модификации остаются кольца А и В и, по-видимому, периферия кольца Е, что и было использовано в нашей работе.
Мы провели расчет пространственного строения синтезированных соединений, чтобы выявить конформацию с минимальной энергией. Наложение рассчитанной и эталонной структур позволяло сравнить близость конформаций этих молекул. При расчете были приняты два допущения: 1) структура с минимумом энергии является наиболее активной при связывании с рецепторными участками белка-мишени; 2) участки связывания для различных молекул схожей структуры с близким механизмом действия одинаковы. При соблюдении этих условий можно ожидать проявления активности исследуемых соединений.
Пространственная структура камптотецина, соответствующая активной кон-формации, в комплексе c топоизомеразой 1 и ДНК, была взята из работы [27]. Оцифрованная модель комплекса доступна на сайте, шифр структуры - «1T8I» [28].
Расчет конформаций соединений 7 с минимумом энергии производили при помощи программного пакета Vconf [10], получившиеся структуры оптимизированы методом PRIRODA [18]. Наложение структур производили при помощи программного пакета Marvin Beans [7], результат визуализировался (рис. 2). В качестве модельного выбрано соединение 7z, для сравнения использована структура камптотецина.
Рис. 2. Наложение структуры камптотецина и соединения 7z
72
Как видим из рисунка, достигается достаточно точное совпадение плоской молекулы камптотецина со структурой соединения 7z. Совпадают положения ин-дольного и хинолинового атомов азота, атомов азота и атомов кислорода оксогрупп в кольце Б, близки положения заместителей в кольце Е, необходимые для образования водородных связей с комплексом топоизомераза 1-ДНК. Значимое отличие -расположение объемного заместителя в положении 4' в структуре 7z - не совпадает с расположением этильной группы камптотецина в кольце Е.
Обнаружение существенной близости пространственного строения модельного соединения 7z с камптотецином послужило основанием для экспериментальной проверки предположения о возможности проявления цитотоксической активности синтезированных пирано[3,2-с]пиридин-2-онов 7.
Ряд этих соединений был испытан на линии острой миелоидной лейкемии (ОМЛ) МУ-4-11.1 Данная клеточная линия содержит мутантную киназу FLT3 ITD и чувствительна к ее ингибиторам: например, sorafeшb, sunitinib.
Для количественной оценки активности ряда исследуемых соединений был использован MTS-метод, в трех повторах с инкубированием культуры клеток на протяжении 72 ч.
Метод заключается в инкубировании исследуемой клеточной линии в присутствии МТТ (3-(4,5-диметил-2-тиазолил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолия бромида) и добавлении исследуемого вещества в определенной концентрации. При физиологических значениях рН (5.5-6.0) восстановители (альдозы, глутатион, аскорбиновая кислота, цистеин), в норме присутствующие в клетке, не восстанавливают МТТ, поэтому углубление окраски раствора свидетельствует о ферментативной активности и, соответственно, наличии живых клеток. Таким образом, метод колорометрии позволяет получить достаточно точные данные.
Полученные в результате исследования результаты представлены в таблице 2.
Т а б л и ц а 2
Цитотоксическая активность соединений 7 а-р, г-х
Соединение 7 Р1 Аг % выживших клеток; конц.: 1 мкМ Стати-стич. отклонение % выживших клеток; конц.: 10 мкМ Стати-стич. отклонение
— — — — Контроль: 1С50 камптотецин — 30 нМ
7а 5-С1 СНз С6Н5 100 0,03 80 0,19
7Ь 5-С1 СНз (4-ОСНз)С6Н4 94 0,06 80 0,09
7с 5-С1 СНз (4-Р-СбН5) 8з 0,01 65 0,17
7d Н СНз 4-пиридил 92 0,01 94 0,12
7е Н СНз (4-ОН-3-ОСНз)С6Нз 86 0,01 90 0,16
7Г Н СНз (2-фурил) 90 0,05 84 0,03
7д Н СНз 4-хинолил 99 0,04 88 0,02
1 Выражаем благодарность лаборатории А8ШЕХ за проведенные испытания.
73
Окончание табл. 2
Соединение 7 R R1 Ar % выживших клеток; конц.: 1 мкМ Стати-стич. отклонение % выживших клеток; конц.: 10 мкМ Стати-стич. отклонение
711 H CH3 (4-морфолино) C6H4 107 0,02 99 0,05
71 H CH3 (4-OCH3)C6H4 97 0,02 96 0,05
7] H CH3 (3-Br-4-OC2H5-5- OCH3) C6H2 96 0,01 79 0,11
7к H CH3 (4-F)C6H4 85 0,01 97 0,04
71 H CH3 (3-Br-4-OAc-5-OCH3)C6H2 91 0,01 1021 0,04
7т H CH3 (3-OH-4-OCH3)C6H3 88 0,03 71 0,02
7п H CH3 (3-NO2)C6H4 92 0,06 80 0,02
7о H CH3 5-индолил 99 0,1 82 0,04
7р H CH3 3-пиридил 105 0,01 95 0,07
7г 7-Cl CH3 (3-Br-4-OAc-5-OCH3) C6H2 91 0,01 46 0,04
7s 5-Me CH3 C6H5 88 0,02 90 0,08
7t 5-Me CH3 (3,4-метилендиокси) C6H3 94 0,02 85 0,11
7и 5-Me CH3 (4-SCH3)C6H4 87 0,03 109 0,04
7у 5-Me CH3 (3-OH-4-OCH3)C6H3 96 0,06 76 0,02
7w 5-F CH3 4-OCH3) C6H4 100 0,03 101 0,06
7х 7-OCH3 CH3 4-пиридил 111 0,06 83 0,02
Как видим из данных таблицы 2, наибольшую активность в концентрации 1мкМ проявили соединения 7с и 7к, содержащие в молекуле атомы фтора и хлора. При концентрации испытуемого вещества 10мкМ наиболее активными оказались вещества 7с и 7г с атомами фтора, хлора и брома, а также пиранопиридоны 7т и 7v, имеющие в арильном заместителе гидрокси- и метокси-группы. Общий вывод заключается в том, что исследованные вещества, несмотря на определенное структурное сходство с камптотецином, не подавляют в значительной степени (статистически значимо) жизнеспособность клеток (указан процент выживших клеток). Для сравнения, 1С50 камптотецина (контрольное соединение в данном эксперименте), составила 30 нМ, т.е. 100%-ая гибель клеток при 1 и 10 мкМ соответственно.
Причиной столь сильного различия в активности могут быть существенные отличия реальной активной конформации молекул 7 от расчетной пространственной
1 Значения > 100% могут означать дополнительное размножение глеток.
74
структуры модельного соединения 7z. Это может быть связано с неплоским строением молекул испытуемых веществ, что влечет за собой затруднения при образовании переходной структуры и, как следствие, несоответствие этой структуры конформа-ции рецептора. Данное предположение, однако, требует дополнительной экспериментальной проверки.
Таким образом, трехкомпонентной реакцией пиридонотриптаминов, ароматических альдегидов и малононитрила получено 26 новых производных пирано[3,2-с] пиридонов, представляющих интерес в качестве потенциальных биологически активных соединений. Проведены первичные испытания синтезированных соединений на цитотоксическую активность.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР Щ записаны на приборе Bruker-WM-400 (400 МГц) в ДМСО-dg, внутренний стандарт ТМС. Элементный анализ выполнен на CHN-анализаторе Carlo Erba 1106 в аналитической лаборатории ИНЭОС РАН имени А.Н. Несмеянова. Температуры плавления определены в незапаянных капиллярах в электронагревае-мом блоке.
Контроль за ходом реакций и чистотой соединений осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol-254, элюент бутанол - уксусная кислота - вода, 7:1:1, проявление парами иода или УФ светом.
Пиридонотриптамины 5 a-g получены по методике, приведенной в работе [3].
4-(4'-Морфолино)бензальдегид 6h получен по методике [23], т. пл. 68-69°С (лит. 69°С).
3-Бром-5-метокси-4-этоксибензальдегид 6i получен по методике [24], т. пл. 55-56 °С (лит. 55.9 °С).
4-Ацетокси-3-Бром-5-метоксибензальдегид 6j получен по методике [9], т. пл. 82-84 °С (лит. 84°С).
5-Индолилкарбальдегид 6m получен по методике [29], т. пл. 100-101°С (лит. 99.5-100.5°С).
Ароматические альдегиды 6 a-g, i, k, l, n-p являются коммерческими реагентами из каталогов Aldrich и Acros.
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-К1-(4-7)-К-1#-индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-арил-5',6'-дигидро-4'Н-пирано[3',2'-c]пиридин-3'-карбонитрилы7a-z(общаяметодика).
В колбу на 10 мл помещают 0.5 ммоль пиридонотриптамина 5 a-g, 0.55 ммоль альдегида 6 a-p, 36 мг (0.55 ммоль) малононитрила, 0.2 мл триэтиламина, 4 мл EtOH и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Через 15-20 мин. первоначально нерастворимые компоненты переходят в раствор и к концу первого часа начинает выпадать осадок продукта 7a-z. Смесь охлаждают, разбавляют равным объемом Et2O и оставляют для полной кристаллизации на 12 ч. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре Et2O и перекристаллизовывают из EtOH. Выход - 64-90%.
По этой методике получают соединения 7 a-z.
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-5-хлор-1#-индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-фенил-5',6'-дигидро-4'#-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7а). Спектр ЯМР Щ, 5, м. д. (J, Гц)1: 2.01 (3H, c, 7'-CH3); 2.09 (3H, c, 2-CH3); 2.85 (2H, м, CH2CH2N); 3.91
1 Здесь и далее положения протонов арильных (Ar) и гетарильных (Het) ядер в спектре обозначены цифрами с двумя штрихами (например, 2'').
75
(1Н, м) и 3.95 (1Н, м, СН2СН2Ы); 4.43 (1Н, с, 4'-Н); 5.91 (1Н, с, 8'-Н); 6.85 (2Н, уш. с, NH2); 6.95 (1Н, дд, ./=8.5, /=127, Н-6); 7.20-7.29 (6Н, м, Н-7, Н-Р^; 7.35 (1Н, д, ./=1.7, Н-4); 10.86 (1Н, уш. с, NH).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-5-хлор-1#-индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-(4''-метоксифенил)-5',6'-дигидро-4'#-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7Ь). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (/, Гц): 2.02 (3Н, с, 7'-СН3); 2.10 (3Н, с, 2-СН3); 2.86 (2Н, м, СНгСЩЧ); 3.72 (3Н, с, ОСН3); 3.89 (1Н, м) и 4.00 (1Н, м, СНХН-Л); 4.38 (1Н, с, 4'-Н); 5.92 (1Н, с, 8'-Н); 6.85 (2Н, д, /=8.8, Н-3'' и Н-5'' Аг); 6.94 (2Н, уш. с, NH2); 6.96 (1Н, дд, /=8.5, /=2.0, Н-6); 7.12 (2Н, д, /=8.8, Н-2'' и Н-6'' Аг); 7.22 (1Н, д, /=8.5, Н-7); 7.38 (1Н, д, /=2.0, Н-4); 10.95 (1Н, уш. с, NH).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-5-хлор-1#-индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-(4''-фторфенил)-5',6'-дигидро-4'#-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7с). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (/, Гц): 2.01 (3Н, с, 7'-СН3); 2.08 (3Н, с, 2-СН3); 2.86 (2Н, м, СНХН2№; 3.90 (1Н, м) и 4.00 (1Н, м, СНХН-Л); 4.45 (1Н, с, 4'-Н); 5.93 (1Н, с, 8'-Н); 6.96 (1Н, дд, /=8.8, /=1.9, Н-6); 7. 01 (2Н, уш. с2, NH2); 7.11 (2Н, т, /=8.8, Н-3'', Н-5'' Аг); 7.22 (1Н, д, /=8.8, Н-7); 7.24 (2Н, дд, /=8.8, /НР=5.5, Н-2'', Н-6'' Аг); 7.37 (1Н, д, /=1.9, Н-4); 10.94 (1Н, уш. с, NH).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-1# -индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-(4''-пиридил)-5',6'-дигидро-4'#-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7d). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (/, Гц): 2.00 (3Н, с, 7'-СН3); 2.05 (3Н, с, 2-СН3); 2.83 (2Н, м, СН2СН2Ы);
3.92 (2Н, м, СН2СН2Ы); 4.43 (1Н, с, 4'-Н); 5.92 (1Н, с, 8'-Н); 6.86 (1Н, т, /=7.8, Н-5);
6.93 (1Н, т, /=7.8, Н-6); 7.10 (2Н, уш. с, NH2); 7.17 (1Н, д, /=7.8, Н-7); 7.18 (2Н, д, /=6.0, Н-2'' и Н-6'' Не^; 7.29 (1Н, д, /=7.8, Н-4); 8.46 (2Н, д, /=8.6, Н-3'', Н-5'' Не^; 10.66 (1Н, уш. с, NH).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-1# -индол-3-ил)этил]-5-оксо-4-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пирано[3,2-с ]пиридин-3-карбонитрил (7е). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (/, Гц): 1.96 (3Н, с, 7'-СН3); 2.05 (3Н, с, 2-СН3); 2.82 (2Н, м, СН2СН2Ы); 3.71 (3Н, с, ОСН3); 3.93 (2Н, м, СН2СН2Ы); 4.30 (1Н, с, 4'-Н); 5.86 (1Н, с, 8'-Н); 6.51 (1Н, дд, /=7.8, /=1.8 Н-5'' Аг); 6.66 (1Н, д, /=7.8, Н-6'' Аг); 6.82 (1Н, д, /=1.8, Н-2'' Аг); 6.86 (1Н, т, /=7.4, Н-5); 6.93 (1Н, т, /=7.4, Н-6); 7.17 (1Н, д, /=7.4, Н-7); 7.33 (1Н, д, /=7.3, Н-4); 8.77 (1Н, уш. с, ОН); 10.68 (1Н, уш. с, NH).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-(2''-фурил)-5',6'-дигидро-4'#-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (71") Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (/, Гц): 2.02 (3Н, с, 7'-СН3); 2.08 (3Н, с, 2-СН3); 2.87 (2Н, м, СНХШЧ); 3.96 (2Н, м, СН2СН2Ы); 4.53 (1Н, с, 4'-Н); 5.89 (1Н, с, 8'-Н); 6.10 (1Н, д, /=3.2, Н-3'' Не^; 6.31 (1Н, дд, /=3.2, /=1.8, Н-4'' Не^; 6.87 (1Н, т, /=7.8, Н-5); 6.93 (1Н,, т, /=7.8, Н-6); 7.05 (2Н, уш. с, NH2); 7.18 (1Н, д, /=8.0, Н-7); 7.37 (1Н, д, /=7.8, Н-4); 7.45 (1Н, д, /=1.8, Н-5'' Не^; 10.70 (1Н, уш. с, NH).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-1# -индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-(4''-хинолил)-5',6'-дигидро-4'#-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7g). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (/, Гц): 2.03 (3Н, с, 7'-СН3); 2.07 (3Н, с, 2-СН3); 2.80 (2Н, м, СН2СН2Ы); 3.91 (2Н, м, СН2СЩЧ); 5.40 (1Н, с, 4'-Н); 6.00 (1Н, с, 8'-Н); 6.87 (1Н, т, /=7.1, Н-5);
6.94 (3Н, м, NH2, Н26); 7.13 (1Н, д, /=4.4, Н-3'' Het): 7.19 (1Н, /=8.1, Н-7); 7.27 (1Н, д, /=7.7, Н-4); 7.66 (1Н, т, /=7.3, Н-7'' Не^; 7.78 (1Н, т, /=8.1, Н-6'' Не^; 8.04 (1Н, д, /=8.5, Н-5'' Не^; 8.51 (1Н, д, /=9.0, Н-8'' Нй); 8.80 (1Н, д, /=4.4, Н-2'' Не^; 10.60 (1Н, уш. с, NH).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-1# -индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-(4''-морфолинофенил)-5',6'-дигидро-4'#-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил
76
(7^. Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (/, Гц): 2.04 (3Н, с, 7'-СН3); 2.12 (3Н, с, 2-СН3); 2.87 (2Н, м, С'ИХ'НЫ); 3.06 (4Н, м, СЩЧСЩ; 3.72 (4Н, м, СН20СН2); 3.97 (2Н, м, СИ.СИ.Ы); 4.34 (1И, с, 4'-И); 5.89 (1И, с, 8'-И); 6.78 (2И, уш. с, 1ЧН2); 6.86 (2И, д, J=8.6, И-3'' и И-5'' Het); 6.90-6.97 (2Н, м, И-5, И-6); 7.07 (2Н, д, J=8.6, И-2'' и И-6'' Het); 7.21 (1И, д, J=8.5, И-7); 7.35 (1И, д, J=8.5, И-4); 10.60 (1И, уш. с, 1ЧИ).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-1#-индол-3-ил)-этил]-5'-оксо-4'-(4''-метоксифенил)-5',6'-дигидро-4'Н-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7i). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 1.98 (3И, с, 7'-СИ3); 2.05 (3И, с, 2-СИ3); 2.81 (2И, м, СИ2СИ2Ы); 3.68 (3И, с, ОСН3); 3.91 (2И, м, СН2С1Н2К); 4.33 (1И, с, 4'-И); 5.89 (1И, с, 8'-И); 6.82 (2И, д, J=8.7, И-3'' и И-5'' Аг); 6.86 (1Н, м, Н-5); 6.93 (1Н, м, Н-6); 6.94 (2И, уш. с, ]ЧИ2); 7.08 (2Н, д, J=8.7, И-2'' и И-6'' Аг); 7.17 (1И, д, J=8.1, Н-7); 7.31 (1И, д, J=8.2, И-4); 10.70 (1И, уш. с, ]И).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-(3''-бром-5''-метокси-4''-этоксифенил)-5',6'-дигидро-4'Н-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7]). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (/, Гц): 1.28 (3Н, т, /=7.2, СН2СН3); 1.98 (3И, с, 7'-СИ3); 2.07 (3И, с, 2-СИ3); 2.89 (2И, м, СИ2СИ2Ы); 3.82 (3И, с, ОСИ); 3.98 (2Н, к, /=7.2, СН2СН3); 4.02 (1И, м, СИ2СИ2Ы); 4.45" (1Н, с, 4'-И); 5.87 (1Н, с, 8'-И); 6.90 (4И, м, Н-5, Н-6, ]И2); 8'-И); 6.96 (1И, д, /=1.7, И-6'' Аг); 7.02 (1И, д, /=1.7, И-2'' Аг); 7.20 (1И, д, /=7.8, И-7); 7.33 (1И, д, /=8.1, И-4); 10.54 (1И, уш. с, ]И).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-(4''-фторфенил)-5',6'-дигидро-4'Н-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7k).
Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (/, Гц): 2.02 (3И, с, 7'-СИ3); 2.09 (3И, с, 2-СИ3); 2.87 (2И, м, СИХШ^); 3.98 (2И, м, СИХШ^); 4.46 (1И, с, 4'-И); 5.90 (1И, с, 8'-И); 6.89 (1И, м, И-5); 6.90 (2И, уш. с, ]И2); 6.97(Щ, м, И-6); 7.11 (2И, дд, /0=8.5, /да=8.9, И-3'', И-5'' Аг); 7.21 (1Н, м, Н-7); 7.25 (2И, дд, /=8.5, /^=6.0, И-2'', И-6'' Аг); 7.33 (1И, д, /=7.7, И-4); 10.60 (1И, уш. с, ]И).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-(4''-ацетокси-3''-бром-5''-метоксифенил)-5',6'-дигидро-4'Н-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7l). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (/, Гц): 2.00 (3И, с, 7'-СИ3); 2.07 (3И, с, 2-СИ3); 2.29 (3И, с, СОСИ3); 2.90 (2И, м, СИХИ^); 3.80 (3Н, с, ОСН3); 4.02 (2И, м, СИХШ^); 4.52 (1И, с, 4'-И); 5.92 (1И, с, 8'-И); 6.90 (1И, м, Н-5); 6.96 (1Н, с, Н-6'' Аг); 7.00 (3Н, м, И-6, ]И2); 7.11 (1И, с, И-2'' Аг); 7.21 (1И, д, /=7.9, И-7); 7.37 (1И, д, /=7.8, И-4); 10.95 (1И, уш. с, ]И).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-(3''-гидрокси-4''-метоксифенил)-5' ,6'-дигидро-4' Н-пирано[3',2'-с ]пиридин-3' -карбонитрил Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (/, Гц): 2.04 (3И, с, 7'-СИ3); 2.13 (3И, с, 2-СИ3); 2.89 (2И, м, СИХ^Ы); 3.73 (3И, с, ОСИ3); 4.00 (2И, м, ШХШ]); 4.31 (1И, с, 4'-Н); 5.87 (1И, с, 8'-И); 6.63 (1И, м, И-6'' Аг); 6.66 (1Н, с, Н-2'' Аг ); 6.70 (2И, уш. с, N^1; 6.83 (1И, д, /=8.1, И-5'' Аг); 6.90-6.98 (2И, м, Н-5, И-6); 7.21 (1И, д, /=7.9, И-7); 7.36 (1Н, д, /=7.9, Н-4); 8.66 (1Н, уш. с, ОН); 10.69 (1И, уш. с, NH).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-1# -индол-3-ил)этил]-5' -оксо-4' -(3''-нитрофенил)-5',6'-дигидро-4'Н-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7п). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (/, Гц): 1.99 (3И, с, 7'-СИ3); 2.03 (3И, с, 2-СИ3); 2.85 (2И, м, СЩСИ^); 3.97 (2И, м, СИХ^Ы); 4.66 (1И, с, 4'-И); 5.97 (1И, с, 8'-И); 6.88 (1И, т, /45 =7.8, /5б =7.0, /57 =0.9, И-5); 6.96 (1И, т, /5б =7.0, /67 =8.0, /46 =0.8, И-6); 7.17 (2И, уш. (4, NH2); 7.20 (1И, д, /^ =8.0, /51 =0.9, Н-7); 7.31 (1Н, д, /45=7.8, /46=0.8, Н-4); 7.65 (1Н, т, /=7.9, И-5'' Аг); 7.75 (1И, д, /=7.9, И-6'' Аг); 8.05 (1И, т, /=2.0, И-2'' Аг); 8.11 (1Н, ддд, /=8.1, / =2.3, /^=1.0, Н-4'' Аг); 10.70 (1И, уш. с, NH).
77
2-Амино-7-метил-6-[2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-(5''-индолил)-5',6'-дигидро-4'#-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7o). Спектр ЯМР 1Н, S,
м. д. (J, Гц): 2.05 (3H, c, 7'-CH3); 2.10 (3H, c, 2-CH3); 2.S5 (2H, м, CH.CH.N); 3.94 (2H, м, CH2CH2N); 4.47 (1H, c, 4'-H); 5.94 (1H, c, S'-H); б.З9 (1Н, уш. с, Н-3'' Het); б.77 (2H, уш. c, NH2); б.89 (1H, т, J=7.6, Н-5); б.9б (1Н, д, J=7.5, H-б'' Het); б.97 (1H, т, J=7A H-б); 7.20 (1H, д, J=7.6, H-7 Ar); 7.2S (1H, уш. с, H-2'' Het); 7.31 (1H, д, J=7.5, H-7'' Het); 7.34 (1Н, д, J=7.6, Н-4); 7.36 (1Н, с, Н-4'' Het); 10. 70 (1Н, уш. с., NH); 11.00 (1H, уш. c, NH Het).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-1# -индол-3-ил)этил]-5' -оксо-4' -(3''-пиридил)-5',6'-дигидро-4'#-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7p). Спектр ЯМР 1Н, S, м. д. (J, Гц): 2.01 (3H, c, 7'-CH3); 2.07 (3H, c, 2-CH3); 2.86 (2H, м, CH2CH2N);
3.96 (2H, м, CH2CH2N); 4.49 (1H, c, 4'-H); 5.94 (1H, c, S'-H); 6.90 (1H, т, J=7.7, H-5);
6.97 (1Н, т, J=7.7, H-6); 7.10 (2H, уш. c, NH2); 7.21 (1H, д, J=7.7, H-7); 7.31 (1H, д, J=7.7, H-4); 7.35 (1H, дд, J=7.8, J=4.7, H-5'' Het); 7.5S (1Н, дт, J=7.8, J=1.9, Н-6'' Het); S.43 (1H, дд, J=4.7, J=1.5, H-4'' Het); S.49 (1Н, д, J=1.9, Н-2'' Het); 10.70 (1H, уш. c, NH).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-7-хлор-1#-индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-(4''-метилтиофенил)-5',6'-дигидро-4'#-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7q).
Спектр ЯМР 1Н, S, м. д. (J, Гц): 2.04 (3H, c, 7'-CH3); 2.14 (3H, c, 2-CH3); 2.45 (ЗН, с, SCH3); 2.SS (2H, м, CH2CH2N); 3.96 (2H, м, CH2CH2N); 4.39 (1H, c, 4'-H); 5.94 (1H, c, S'-H); 6.92 (1H, т, J=7.5, H-5); 7.00 (2H, уш. c, NH2); 7.04 (1H, д, J=7.5, H-6); 7.15 (2H, д, J=7.5, H-2'' и H-б'' Ar); 7.21 (1H, д, J=7.5, H-3'', H-5'' Ar); 7.30 (1H, д, J=7.5, H-4); 11.04 (1H, уш. c, NH).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-7-хлор-1#-индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-(4''-ацетокси-3''-бром-5''-метоксифенил)-5',6'-дигидро-4'#-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7r). Спектр ЯМР 1Н, S, м. д. (J, Гц): 1.99 (3H, c, 7'-CH3); 2.10 (3H, c, 2-CH3); 2.31 (3H, c, СОШ3); 2.91 (2H, м, CHX'H.N): 3.80 (ЗН, с, ОСН3); 4.00 (2H, м, CH2CH2N); 4.52 (1H, c, 4'-H); 5.95 (1H, c, S'-H); 6.92 (1H, т, J=7.S0, Н-5); 6.94 (1Н, д, J=2 .S, Н-6'' Ar); 7.05 (1Н, д, J=7.S0, Н-б); 7.11 (1Н, д, J=1.S, H-2'' Ar); 7.13 (2H, уш. с, NH2); 7.35 (1H, д, J=7.S, H-4); 11.05 (1H, уш. c, NH).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2,5-диметил-1#-индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-фенил-5',6'-дигидро-4'#-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7s). Спектр ЯМР 1Н, S, м. д. (J, Гц): 1.9S (3H, c, 7'-CH3); 2.04 (3H, c, 2-CH3); 2.32 (3H, c, 5-CH3); 2.S5 (2H, м, CH2CH2N); 3.97 (2H, м, CH2CH2N); 4.44 (1H, c, 4'-H); 5.SS (1H, c, S'-H); 6.7S (1H, дд, J=S:0, J=1.1, H-б); 6.S5 (2H, уш. c, NH2); 7.0S (1H, д, J=S.0, H-7); 7.10 (1H, д, J=1.1, H-4); 7.21 (2H, м, H-2'', Н-6'' Ph); 7.30 (3H, м, H-3'', Н-4'', Н-5'' Ph); 10.45 (1H, уш. c, NH).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2,5-диметил-1#-индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-(3'',4''-метилендиоксифенил)-5',6'-дигидро-4'#-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7t). Спектр ЯМР 1Н, S, м. д. (J, Гц): 1.92 (3H, c, 7'-CH3); 2.02 (3H, c, 2-CH3); 2.2S (ЗН, с, 5-CH3); 2.S1 (2H, м, CH2CH2N); 3.97 (2H, м, CH2CH2N); 4.34 (1H, c, 4'-H); 5.S6 (1H, c, S'-H); 5.93 (1Н, с, ОСН2О); 5.94 (1Н, с, ОСН2О); 6.62 (1H, дд, J=S.1, J=1.5, H-б'' Ar); 6.6S (1H, д, J=1.5, H-2'' Ar); 6.75 (1Н, дд, J=S.2, J=0.9, Н-6); 6.79 (1Н, д, J=S.1, Н-5''); 6.97 (2H, уш. c, NH2); 7.05 (1H, д, J=S.2, H-7); 7.0S (1H, д, J=0.9, H-4); 10.95 (1H, уш. c, NH).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2,5-диметил-1#-индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-(4''-метилтиофенил)-5',6'-дигидро-4'#-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7u).
Спектр ЯМР 1Н, S, м. д. (J, Гц): 1.93 (3H, c, 7'-CH3); 2.01 (3H, c, 2-CH3); 2.2S (ЗН,
7S
с, 2-СИ3); 2.40 (3Н, с, SCH3); 2.81 (2Н, м, CHбCH2N); 3.84 (1Н, м) и 3.95 (1Н, м, CHбCHбN); 4.36 (1Н, с, 4'-И); 5.87 (1Н, с, 8'-Н); 6.75 (1Н, д, /=8.2, Н-6); 6.90 (2Н, уш. с, N^2 7.06 (1Н, д, /=8.2, Н-7); 7.08 (1Н, с, Н-4); 7.11 (2Н, д, /=8.7, Н-2'' и Н-6'' Аг); 7.17 (2Н, д, /=8.7, Н-3'', Н-5'' Аг); 10.54 (1Н, уш. с, NH).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2,5-диметил-1#-индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-(3''-гидрокси-4''-метоксифенил)-5',6'-дигидро-4'Н-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7v). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (/, Гц): 2.04 (3Н, с, 7'-Ш3); 2.16 (3Н, с, 2-CH3); 2.20 (3Н, с, 5-Ш3); 2.89 (2Н, м, CHбCH2N); 3.73 (3Н, с, ОШ3); 3.94 (1Н, м) и 4.00 (1Н, м, CH2CHбN); 4.28 (1Н, с, 4'-Н);5.93 (1Н, с, 8'-Н); 6.61 (1Н, д, /=8.5, Н-5'' Аг); 6.62 (1Н, с, Н-2'' Аг); 6.83 (1Н, д, /=8.5, Н-6''); 6.93 (2Н, уш. с, NH2); 7.04 (1Н, д, /=7.5, Н-6); 7.17 (1Н, д, /=7.5, Н-7); 7.32 (1Н, д, /=2.0, Н-4); 10.95 (1Н, уш. с, NH).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-5-фтор-1#-индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-(4''-метоксифенил)-5',6'-дигидро-4'Н-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7w).
Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (/, Гц): 2.00 (3Н, с, 7'-Ш3); 2.05 (3Н, с, 2-CH3); 2.80 (2Н, м, ШХШЧ); 3.69 (3Н, с, OCH3); 3.85 (1Н, м) и 3.95 (1Н, м, CH2CHбN); 4.31 (1Н, с, 4'-Н); 5.90 (1Н, с, 8'-Н); 6.76 (1Н, т, , /=9.1, /=2.3, Н-6); 6.81 (2Н, д, /=8.7, Н-3'', Н-5'' Аг); 6.95 (2Н, уш. с, NH2); 7.07 (2Н, д, /=8.7, Н-2'', Н-6'' Аг); 7.11 (1Н, дд, /ш=10.1, /=2.3, Н-4); 7.16 (1Н, дд, /=8.7, /НР =4.6, Н-7); 10.80 (1Н, уш. с, NH).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-7-метокси-1#-индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-(4''-пиридил)-5',6'-дигидро-4'Н-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7ж). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (/, Гц): 2.01 (3Н, с, 7'-Ш3); 2.06 (3Н, с, 2-Ш3); 2.84 (2Н, м, CHбCHбN); 3.88 (3Н, с, ОШ3); 3.98 (2Н, м, CH2C^^бN); 4.46 (1Н, с, 4'-Н); 5.92 (1Н, с, 8'-Н); 6.56 (1Н, д, /=7.7, Н-6); 6.82 (1Н, т, /=7.7, Н-5); 6.93 (1Н, д, /=7.7, Н-4); 7.00 (2Н, уш. с, NH2); 7.21 (2Н, д, /=5.2, Н-2'' и Н-6'' Het); 8.49 (2Н, д, /=5.2, Н-3'', Н-5'' Не^; 10.70 (1Н, уш. с, NH).
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-фенил-5',6'-дигидро-4'Н-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил (7у). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (/, Гц): 2.04 (3Н, с, 7'-Ш3); 2.11 (3Н, с, 2-CH3); 2.90 (2Н, м, CHбCH2N); 4.00 (2Н, м, CHбCHбN); 4.44 (1Н, с, 4'-Н); 5.92 (1Н, с, 8'-Н); 6.89 (2Н, уш. с, N^2; 6.91 (1Н, т, /=7.6, Н-6); 6.98 (1Н, т, /=7.6, Н-5); 7.20-7.24 (4Н, м, Н-7, Н-2'', Н-4'', Н-6'' Р^; 7.297.36 (3Н, м, Н-4, Н-3'' и Н-5'' Р^; 10.86 (1Н, уш. с, NH).
2-Амино-7-метил-6-[(1#-индол-3-ил)этил]-5'-оксо-4'-фенил-5',6'-дигидро-4'Н-пирано[3',2'-с]пиридин-3'-карбонитрил Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (/, Гц): 2.21 (3Н, с, 7'-Ш3); 2.88 (1Н, м) и 2.98 (1Н, м, ШХШЧ); 4.03 (1Н, м) и 4.12 (1Н, м, ШХШЧ); 4.44 (1Н, с, 4'-Н); 5.97 (1Н, с, 8'-Н); 6.89(2Н, уш. с, NH2); 6.96 (1Н, т, /=7.7, Н-6); 7.04-7.09 (2Н, м, Н-5, Н-2); 7.19-7.24 (3Н, м, Н-2'', Н-4'', Н-62 Р^; 7.30-7.34 (3Н, м, Н-7, Н-3'' и Н-5''); 7.45 (1Н, д, , /=7.7, Н-4); 10.76 (1Н, уш. с, NH).
Библиографический список
1. Бидыло Т.И., Юровская М.А. Химия гетероциклических соединений. 2012. С. 493.
2. Лайпанов Р.К., Токмаков Г.П., Денисов П.Д., Пржевальский Н.М. Синтез трипта-минов по Грандбергу для мультикомпонентных реакций // Известия ТСХА. 2012. Вып. 5. С. 123-129.
3. Лайпанов Р.К., Токмаков Г.П., Пржевальский Н.М. Синтез новых биологически активных производных пиридонов-2 с фрагментом триптамина // Известия ТСХА. 2014. Вып 4. С. 90-101.
79
4. Магедов И.В., Евдокимов Н.М., Пржевальский Н.М. Новые мультикомпонентные методы синтеза соединений с противораковой активностью // Известия ТСХА. 2009. Вып. 1. С. 115-127.
5. Рожкова Е.Н. Дис., канд. хим. наук. Москва, 2011.
6. Токмаков Г.П., Пржевальский Н.М., Рожкова Е.Н, Нам Н.Л. Мультикомпонентный синтез новых производных пирано[3,2-с]пиридона. Известия ТСХА. 2009. Вып. 2. С. 169.
7. Advanced chemical editor for drawing chemical structures, queries and reactions. 2015. [Online]. Available: https://www.chemaxon.com/products/marvin/marvinsketch/.
8. Barceloux D.G. Tryptamine designer drugs, in Medical Toxicology of Drug Abuse. John Wiley & Sones, Inc: Hokoden, 2012. Chapter 11. 193 р.
9. Cartwright N.J., Haworth R.D. Journal of the Chemical Society (Resumed). 1944. P. 535-537.
10. Chen W., Huang J., and. Gilson M. K. Identification of Symmetries in Molecules and Complexes. J. Chem. Inf. Model. 2004. Vol. 44. № 4. P. 1301-1313.
11. Eles J., Kalaus G., Greiner I. et. al. Synthesis of vinca alkaloids and related compounds. Tetrahedron. 2002. Vol. 58. P. 8921-8927.
12. Fan X., Feng D., Qu Y. et. al. Practical and efficient synthesis of pyrano[3,2-c]pyridone, pyrano[4,3-b]pyran and their hybrids with nucleozide as potential antiviral and antileishmanial agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010. Vol. 20. № 3. P. 809-813.
13. GorobetsN.Yu, YousefiB.H, BelajF., Kappe C.O. Tetrahedron. 2004. Vol. 60. P. 8633.
14. Hosoya R., Yugami T., Yoshida S. et.al. Japan Pat. 07.267.962-A (Chem. Abstr. 1996. Vol. 124. 143744 k).
15. IvanovI.C., StoyanovE.V. et. al. Synthesis of substituted 1,2-dihydro-2-imino-7-methyl-1,6(6H)-naphthyridin-5-ones. Liebigs Annalen. 1997. № 8. P. 1777-1781.
16. Jessen H.J., Gademann K. 4-Hydroxy-2-pyridone alkaloids: structures and synthetic approaches. Natural Product Report. 2010. № 27. P. 1168-1185.
17. Kochanowska-KaramyanA.J., HammanM.T. Chem. Rev. 2010. Vol. 110. P. 5299.
18. Laikov D. N., Ustynyuk Y. A. PRIR0DA-04: a quantum-chemical program suite. New possibilities in the study of molecular systems with the application of parallel computing. Russ. Chem. Bull. 2005. Vol. 54. № 3. P. 820-826
19. Magedov I.V., Manpadi M., Evdokimov N.M., Elias E.M., Rozhkova E., Ogasawara M.A., Bettale J.D., Przheval'skii N.M., Rogelj S., Kornienko A. Antiproliferative and apoptosis inducing properties of pyrano[3,2-c]pyridones accessible by a one-step multicomponent synthesis. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2007. Vol. 17. P. 3872-3876.
20. Magedov I., Manpadi M., Ogasawara M., Dhawan A., Rogelj S., Van Slambrouck S., Steelant W., Evdokimov N., Uglinskii P.Y., Elias E., Knee E., Tongwa P., Antipin M., Kornienko A. Structural Simplification of Bioactive Natural Products with Multicomponent Synthesis. 2. Antiproliferative and Antitubulin Activities of Pyrano[3,2-c]pyridones and Pyrano[3,2-c]quinolones. J. Med. Chem. 2008. № 51. Р. 2561-2570.
21. Magedov I.V, Manpadi M., Van Slambrouck S., Steelant W.F.A., Rozhkova E., Przheval'skii N.M., Rogelj S., Kornienko A. Discovery and Investigation of Antiproliferative and Apoptosis-In-ducing Properties of New Heterocyclic Podofyllotoxin Analogues Accessible by a One-Step Multi-component Synthesis. J. Med. Chem. 2007. № 50. Р. 5183-5192.
22. Moore H.W. Bioactivation as a model for drug design bioreductive alkylation. Science. 1977. Vol. 197. № 4303. P. 527-532.
23. Nurkenov O.A., Fazylov S.D., ArinovaA.E., et. al. Russian Journal of General Chemistry. 2013. Vol. 83. № 10. P. 1864-1868.
24. Peyton J., Shulgin A.T. Journal of Medicinal Chemistry. 1984. Vol 27. № 27. P. 881-888.
25. Poroikov V. Computer-assisted prediction and design of Multitargeted drugs. Med. Chem. Res. 2010. Vol. 19. P. 30.
26. Przhevalski N.M., Laypanov R.K, Tokmakov G.P., Rozhkova E.N. New derivatives of pyranopyridones with tryptamine fragment: synthesis and biological activity. 8-th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry. September 20-24, 2014, Tbilisi, Georgia. Р. 179-180.
80
27. Staker B. L, Feese M. D., Cushman M., et.al. Structures of Three Classes of Anticancer Agents Bound to the Human Topoisomerase I-DNA Covalent Complex. J. Med. Chem. 2005. Vol. 48. № 7. P. 2336-2345.
28. Staker B. L, Feese M. D., Cushman M., et.al. Human DNA Topoisomerase I (70 Kda) In Complex With The Poison Camptothecin and Covalent Complex With A 22 Base Pair DNA Duplex. 2005. [Online]. Available: http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1T8I.
29. Somei M., Saida Y., Komura N. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 1986. Vol. 34. № 10. P. 4116-4125.
30. Ugi I., Heck S. The multicomponent reactions and their libraries for natural and preparative chemistry. Comb. Chem. High Throughput Screening. 2001. Vol. 4. P. 1-34.
31. Zhang C., Jin L., Mondie B. et. al. Leporin B. A novel hexokinase II gene inducing agent from an unidentified fungus. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2003. Vol. 13. № 8. P. 1433-1435.
32. Zhu J. Multicomponent Reactions. Weinheim. 2005. H. Bienyame (Ed.), Wiley-VCH.
33. Zunino F., Dallavalleb S., Laccabuea D. et. al. Current status and perspectives in the development of camptothecins. Curr. Pharm. Des. 2002. Vol. 8. № 27. P. 2505-2520.
THREE-COMPONENT SYNTHESIS OF NEW DERIVATIVES OF PYRANO[3,2-c]PYRIDONES
N.M. PRZHEVALSKII, R.K. LAYPANOV, G.P. TOKMAKOV, E.N. ROZHKOVA
(Russian Timiryazev State Agrarian University)
New derivatives of pyrano[3,2-c]pyridones 7 were synthesized by three-component reaction of pyridonotryptamines 5, aromatic aldehydes 6 and malononitril. The reaction of a mixture of these compounds proceeds smoothly in refluxing ethanol containing small quantity of Et3N. The product yield is 64-90%. The structure of pyrano[3,2-c]pyridones with tryptamine fragment 7 (26 compounds) was proved by 1H NMR and confirmed by elemental analysis. Such heterocyclic rings represent analogous of biologically active natural and synthetic compounds. The pyranopyridones 7 were tested for cytotoxic activity using cell line acute myeloid leukemia MV-4-11. The cytotoxic activity of a number compounds was found, but it was lower than the camptothecin activity.
Key words: tryptamines, pyridones, pyranopyridones, aromatic aldehydes, multicomponent reactions, biological activity.
Пржевальский Николай Михайлович — д. х. н., проф. кафедры физической и органической химии РГАУ-МСХА имени К.А. Тимирязева (127550, Москва, Тимирязевский проезд, д. 2/4; тел.: (499) 976-16-39; е-таП: prjevalski@mail.гu).
Токмаков Геннадий Петрович — к. х. н., доц. кафедры физической и органической химии РГАУ-МСХА имени К.А. Тимирязева (127550, Москва, Тимирязевский проезд, д. 2/4; тел.: (499) 976-16-39).
81
Лайпанов Рустам Казиевич — соиск. кафедры физической и органической химии РГАУ-МСХА имени К.А. Тимирязева (127550, Москва, Тимирязевский проезд, д. 2/4; тел.: (499) 976-16-39).
Рожкова Елена Николаевна — к. х. н., ст. преп. кафедры физической и органической химии РГАУ-МСХА имени К.А. Тимирязева (127550, Москва, Тимирязевский проезд, д. 2/4; тел.: (499) 976-16-39).
Przhevalski Nikolai Mikhailovich—Doctor of Chemical Sciences, Professor of the Department of Physical and Organic Chemistry, Russian Timiryazev State Agrarian University (127550, Moscow, Timiryazevskiy proezd, 2/4; tel.: +7 (499) 976-16-39; е-mail: [email protected]).
Tokmakov Gennadiy Petrovich — PhD in Chemical Sciences, Associate Professor of the Department of Physical and Organic Chemistry, Russian Timiryazev State Agrarian University (127550, Moscow, Timiryazevskiy proezd, 2/4; tel.: +7 (499) 976-16-39).
Laypanov Rustam Kazievich — scientific degree applicant of the Department of Physical and Organic Chemistry, Russian Timiryazev State Agrarian University (127550, Moscow, Timiryazevskiy proezd, 2/4; tel.: +7 (499) 976-16-39).
Rozhkova Elena Nikolaevna — PhD in Chemical Sciences, senior lecturer of the Department of Physical and Organic Chemistry, Russian Timiryazev State Agrarian University (127550, Moscow, Timiryazevskiy proezd, 2/4; tel.: +7 (499) 976-16-39).
82
