CC BY
139
ХИМИЯ
Вестн. Ом. ун-та. 2011. № 2. С. 145-149.
УДК 547.82+547.822. 7+547.826.1
Ф.А. Юлдашев, Л.В. Глиздинская, Н.В. Поендаев,
Г.П. Сагитуллина, \Р.С. Сагитуллин
Омский государственный университет им. Ф. М. Достоевского
НИТРОПИРИДИНЫ. XI.* СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ НИТРИЛОВ 5-НИТРОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ
Циклоконденсацией 4-арил-3-нитробут-3-ен-2-онов и Р-аминокротононитрила синтезированы с препаративными выходами ранее неизвестные 1,4-дигидропиридины, содержащие нитрогруппу в ядре пиридина. Окислением нитродигидропиридинов нитритом натрия в уксусной кислоте получены замещенные нитрилы 5-нитронико-тиновой кислоты.
Ключевые слова: замещенные 3-нитро-5-циано-1,4-дигидропиридины, замещенные нитрилы 5-нитроникотиновой кислоты.
По данным Всемирной организации здравоохранения, во всех странах мира на первом месте среди причин смертности стоят сердечно-сосудистые заболевания. С конца 1960-х гг. в лечении болезней, связанных с высоким кровяным давлением и нарушениями в деятельности сердечно-сосудистой системы, наметились серьёзные позитивные сдвиги, так как в это время на фармацевтическом рынке появились первые представители блокаторов кальциевых каналов. Самыми эффективными из них оказались производные 1,4-дигидропиридина. К настоящему времени они составляют большой фармацевтический блок вазодилататоров и антигипертензивных средств, насчитывающих несколько десятков препаратов данного типа, например: никардипин 1, нифедипин 2, риодипин 3, фелодипин 4 и др. [2]. Ароматические производные 3(5)-нитропиридинов также обладают биологической активностью, в частности противоопухолевой, например 5-нитропиридин 5 [3], а также являются эффективными антагонистами Н2 и Нз гистаминных рецепторов [4; 5]. Все это объясняет большой интерес химиков-синтетиков к получению новых представителей данного класса соединений.
■;и'
СНгРЬ
МеООС СОА 3-ИОг
Ме к:
1: Я,-<СН1Ь------N 0,Ы
Ме N Ме Н
XI
1ДО N Я, 1*,= ШСО,Е1
2: Мс, 11= 2-Ы01
3: Я,= Ме, 1^= 2-ОСНР: " 1Ц= КНСН(Ме)С(МОН)РЬ
4 5
Главным методом синтеза симметричных пиридинов с акцепторными заместителями в положениях 3 и 5 ядра является реакция Ган-ча - конденсация эфиров в-кетокислот (в-дикетонов, нитрокетонов и других соединений, метиленовая группа которых активирована дву-
Сообщение Xсм.: [1].
© ФА. Юлдашев, Л.В. Глиздинская, Н.В. Поендаев, Г.П. Сагитуллина, Р.С. Сагитуллин, 2011
мя акцепторными заместителями) и альдегидов в присутствии ацетата аммония с последующим окислением образовавшихся 1,4-дигидропиридинов.
Наиболее удобным методом получения несимметричных пиридинов является двухкомпонентный синтез Ганча - Байера, в котором используются отдельно приготовленные а,в-непредельные кетоны и енамины. Эта модификация реакции Ганча исключает возможность образования симметричных 1,4-дигидропириди-нов в качестве побочных продуктов циклизации.
Целью настоящей работы является синтез ранее неизвестных несимметричных 1,4-дигидро- и ароматических 5-нит-ропиридинов.
В качестве исходного соединения в синтезе 1,4-дигидропиридинов с нитрогруппой в ядре использован нитроацетон 6, который был получен по реакции Анри конденсацией нитрометана с аце-тальдегидом с последующим окислением нитроспирта [6].
Нитроацетон может взаимодействовать с ароматическими альдегидами как по метильной, так и по метиленовой группе. В условиях щелочного катализа образуется продукт альдольной конденсации только по метильной группе. Для получения продуктов конденсации по метиленовой группе (реакции Кневенагеля) используют менее активное основание Шиффа ароматического альдегида, содержащего акцепторную группу в ядре
[7]. Данный подход использован нами для получения непредельных нитрокетонов 7а,б (А). Соединение 7в образуется с высоким выходом при конденсации нитроацетона с анисовым альдегидом в условиях кислотного катализа (В) [8].
Синтез 4-арил-5-нитро-1,4-дигидро-пиридинов 9а-в осуществляли взаимодействием непредельных нитрокетонов 7а-в с в-аминокротононитрилом 8 в уксусной кислоте при комнатной температуре и эквимолярном соотношении реагентов. По завершении реакции все ди-гидропиридины выпадают в осадок, что упрощает их выделение.
Реакция окисления 1,4-дигидропири-динов хорошо изучена, и в качестве окислителей используется широкий ряд как неорганических, так и органических реагентов. Например, для окисления Ы-неза-мещённых 1,4-дигидропиридинов могут использоваться 2г(ЫОз)4 [9], ВЦЫОз)з [10], К232О8/Со(П) [11], КиС1з/О2 [12], 12/МеОН
[13], ЫО [14, 15], Мп(ОАс)з [16], нитрат мочевины [11], Ы-метил-Ы-нитрозотолуол-п-сульфонамид [15], хлорохромат пири-диния [17]. Давно используются в качестве окислителей дигидропиридинов ЫаЫО2 в уксусной кислоте [18], азотная кислота
[5], СгОз [19], КМпО4 [20], Ре(ЫОз)з и Си(ЫО3)2 [21], п-хлоранил [22], о-хлоранил [2з]. В данной работе ароматизацию впервые полученных нитро-1,4-дигидро-пиридинов 9а-в проводили нитритом натрия в уксусной кислоте при температуре 60-70 °С. В данных условиях соответствующие пиридины 10а-в образуются с препаративными выходами.
Строение впервые синтезированных соединений 9,10а-в подтверждено данными ИК-, ЯМР !Н и 13С-спектроскопии и элементного анализа.
Таким образом, взаимодействие 4-арил-3-нитробут-3-ен-2-онов 7а-в с
3-аминокротононитрилом в уксусной кислоте протекает при комнатной температуре и приводит к образованию 5-нитро-
1,4-дигидропиридинов с препаративными выходами. Окислительным дегидрированием 5-нитро-1,4-дигидропиридинов
9а-в получены ароматические нитропи-ридины 10а-в.
Экспериментальная часть. Спектры ЯМР 1Н и 13С синтезированных соединений записаны на спектрометре Bruker Advance DRX-400 (1Н 400,13, 13С 100,62 МГц). Спектры 13С зарегистрированы с использованием импульсной последовательности APT (J-модуляции). ИК спектры соединений получены на приборе Simex FT-801 в таблетках КВг. Элементный анализ выполнен на анализаторе Perkin Elmer С, Н, N-
analyzer. Температуры плавления определены на нагревательном столике Boetius. Контроль за ходом реакции и чистотой полученных соединений осуществляли методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254.
4-Арил-3-нитробут-3-ен-2-оны (7а,б). К раствору 10 ммоль п-нитро(хлор)бен-заль-н-бутиламина в 3 мл уксусного ангидрида добавляют 1,1 г (10,5 ммоль) нитроацетона 6. Реакционную смесь нагревают до полного растворения выпавшего осадка и оставляют на 4 часа при комнатной температуре, при перемешивании разбавляют водой, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы.
3-Нитро-4-(4-нитрофенил)бут-3-ен-2-он (7а). Выход 60 %, т.пл. 139-140 °С (дибутиловый эфир) [7].
3-Нитро-4-(4-хлорфенил)бут-3-ен-2-он (7б). Выход 69 %, т.пл. 121-122 °С (ди-бутиловый эфир) [7].
4-(4-Метоксифенил)-3-нитробут-3-ен-2-он (7в). Раствор 1,3 г (13 ммоль) нитроацетона 6, 1,7 г (13 ммоль) свеже-перегнанного анисового альдегида и
2 капель хлористого тионила в 3 мл абсолютного этанола нагревают до кипения, после чего нагревание прекращают. Реакционную смесь оставляют на 10 суток при комнатной температуре. После завершения реакции смесь разбавляют водой и отфильтровывают выпавший осадок. Получают 1,82 г непредельного нит-рокетона 7в. Выход 65 %, т.пл. 122 -123 °С (этанол) [8].
Общая методика получения 1,4-ди-гидропиридинов 9а-в. Раствор 10 ммоль соответствующего непредельного кетона 7а-в и 10 ммоль в-аминокротононитрила 8 в 7,5 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из этанола.
2,6-диметил-5-нитро-4-(4-нитрофе-нил)-1,4-дигидропиридин-3-карбонит-рил (9а). Время реакции 48 часов. Выход 77 %, т.пл. 207 °С. ИК спектр, v, см-1: 3351 (NH), 2208 (CN), 1494, 1327 (NO2). Спектр ЯМР !Н (DMSO-d6), б, м.д., J, Гц.:
2,05 (3H, c, 2-CH3), 2,51 (3H, с, 6-СН3), 5,11 (1Н, с, 4-СН), 7,52-7,58 (2H, м, 4-C6H4, AA'XX', Jax = 8,8), 8,17-8,23 (2H, м, 4-C6H4, AA'XX', Jax = 8,8), 10.04 (1Н, с, NH). Спектр ЯМР 13C (DMSO-da), б, м.д.: 17,86(2-СЩ), 20,45 (6-CH3), 42,11 (4-C), 88,77 (3-C), 118,49 (CN), 124,29 (5-c), 124,41 (3',5'-CH), 129,03 (2',6'-CH), 146,53 (6-C), 147,25 (2-C), 148,95 (1'-C), 150,78
(4'-С). Найдено, % С 55,86; Н 4,00; N 18,53. С14Н ^N404. Вычислено, %:
С 56,00; Н 4,03; N 18,66.
2.6-диметил-5-нитро-4-(4-хлорфе-нил)-1,4-дигидропиридин-3-карбонит-рил (9б). Время реакции 24 часа. Выход 69 %, т.пл. 194-195 °С. ИК спектр, V, см-1: 3339 ^И), 2209 (С^, 1491, 1318 (N02). Спектр ЯМР !Н (0МБ0-а6), б, м.д., 3, Гц.:
2,05 (3И, с, 2-СИ3), 2,43 (3И, с, 6-СН3), 4,92 (1Н, с, 4-СН), 7,21-7,32 (2И, м, 4-С6И4, ЛЛ'ХХ', Зах = 8,4), 7,34-7,43 (2И, м, 4-С6И4, ЛЛ'ХХ', Зах = 8,4), 9,93 (1Н, с, NH). Спектр ЯМР 13С (0МБ0-а6), б, м.д.: 17,81 (2-СИа), 20,42 (6-СИ3), 41,65 (4-С), 89,40 (3-С), 118,73 (С^, 124,81 (5-С), 129,09 (2',6'-СИ), 129,60 (3',5'-СИ), 132,49 (6-С), 142,79 (1'-С), 145,88 (4'-С), 148,28 (2-с). Найдено, %: С 58,15; Н 4,19; N 14,61. С14И12СШ3О2. Вычислено, % С 58,04; Н 4,17; N 14,50.
2.6-диметил-4-(4-метоксифенил)-5-нитро-1,4-дигидропиридин-3-карбони-трил (9в). Время реакции 48 часов. Выход 64 %, т.пл. 192-193 °С. ИК спектр, V, см-1: 3309 ^И), 2208 (С^, 1509, 1329 (N02). Спектр ЯМР 1Н (0МБ0-а6), б, м.д., 3, Гц.: 2,05 (3И, с, 2-СИ3), 2,46 (3И, с, 6-СН3), 3,71 (3Н, с, 0СИ3), 4,83 (1Н, с, 4-СН), 6,85-6,90 (2И, м, 4-С6И4, ЛЛ'ХХ', Зах = 8,7), 7,11-7,17 (2И, м, 4-С6И4, ЛЛ'ХХ',
Зах = 8,7), 9,85 (1Н, с, NH). Спектр ЯМР 13С (0МБ0-а6), б, м.д.: 17,75 (2-СИ3), 20,39 (6-СИ3), 41,33 (4-С), 55,51 (4'-0СИ3), 89.95 (3-С), 114,44 (3',5'-СИ), 119,00 (CN),
125,43 (5-С), 128,87 (2',6'-СИ), 136,06
(1'-С), 145,26 (6-С), 147,49 (2-С), 159,0 (4'-с). Найдено, % С 63,27; Н 5,38; N 14.89. С15И15^03. Вычислено, %:
С 63,15; Н 5,30; N 14,73.
Общая методика окисления нитро-дигидропиридинов 9а-в в пиридины 10а-в. К суспензии 10 ммоль соответствующего дигидропиридина 9а-в в 36 мл ледяной уксусной кислоты при температуре 60-70 °С и перемешивании прибавляют по частям в течение 3 часов 1,04 г (15 ммоль) нитрита натрия. После прибавления всего количества окислителя реакционную массу перемешивают ещё 1 час при этой же температуре, затем разбавляют в 4 раза водой со льдом. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, сушат, перекристаллизовывают из этанола.
2.6-диметил-5-нитро-4-(4-нитрофе-нил)никотинонитрил (10а). Выход 75 %, т.пл. 161-162 °С. ИК спектр, V, см-1: 2230 (С^, 1525, 1350 (N02). Спектр ЯМР
Щ (CDCI3), ô, м.д., J, Гц.: 2,68 (3H, с, 2-CH3), 2,89 (3H, с, 6-СН3), 7,54-7,60 (2H, м, 4-C6H4, AA'XX', Jax = 8,7), 8,35-8,41 (2H, м,
4-C6H4, AA'XX', Jax = 8,7). Спектр ЯМР 13C (CDCI3), ô, м.д.: 21.39 (6-CH3), 24.35 (2-CH3), 107,76 (3-C), 114,24 (CN), 124,44 (3',5'-CH), 129,36 (2',6'-CH), 136,86 (1'-C), 143,69 (4-C), 144,53 (5-C), 149,19 (4'-c),
154,05 (6-C), 163,72 (2-C). Найдено, %: С 56,27; Н 3,29; N 18,79. C14H10N4O4. Вычислено, % С 56,38; Н 3,38; N 18,78.
2.6-диметил-5-нитро-4-(4-хлорфе-нил)никотинонитрил (10б). Выход 77 %, т.пл. 148-149 °С. ИК спектр, v, см-1: 2226 (CN), 1538, 1360 (NO2). Спектр ЯМР Ш (CDCI3), ô, м.д., J, Гц.: 2,64 (3H, с, 2-CH3), 2,86 (3H, с, 6-СН3), 7,28-7,33 (2H, м,
4-C6H4, AA'XX', Jax = 8,7), 7.46-7.52 (2H, м,
4-C6H4, AA'XX', Jax = 8,7). Спектр ЯМР 13C (CDCI3), ô, м.д.: 21,20 (6-CH3), 24,29 (2-CH3), 108,12 (3-C), 114,68 (CN), 129,00 (1'-С), 129,33 (2',6'-CH), 129,68 (3',5'-CH), 137,38 (4'-C), 144,67 (4-C), 145,02 (5-е), 153,48 (6-C), 163,04 (2-C). Найдено, %: С 58,61; Н 3,42; N 14,67. С^шСІ^О^ Вычислено, %: С 58,45; Н 3,50; N 14,61.
2.6-диметил-4-(4-метоксифенил)-5-нитроникотинонитрил (10в). Выход 65 %, т.пл. 134-135 °С. ИК спектр, v, см-1: 2231 (CN), 1538, 1363 (NO2). Спектр ЯМР !Н (CDCI3), ô, м.д., J, Гц.: 2,62 (3H, с, 2-CH3), 2,85 (3H, с, 6-СН3), 3,85 (3Н, с, OCH3), 6,97-7,04 (2H, м, 4-C6H4, AA'XX', Jax = 8,9), 7,29-7,35 (2H, м, 4-C6H4, AA'XX', Jax = 8,9). Спектр ЯМР 13С (CDCI3), ô, м.д.: 21,12 (6-CH3), 24,29 (2-CH3), 55,38
(4'-OCH3), 108,31 (3-С), 114,80 (3',5'-CH), 115,23 (CN), 122,56 (1'-С), 129,52
(2',6'-CH), 145,37 (5-С), 145,61 (4-С),
153,09 (6-С), 161,52 (4'-С), 163,21 (2-е). Найдено, %: С 63,67; Н 4,72; N 14,98. C15H13N3O3. Вычислено, % С 63,60;
Н 4,63; N 14,83.
Авторы выражают благодарность Дроздову В. А. (ИППУ СО РАН) за регистрацию спектров ЯМР !Н и 13С.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Сагитуллина Г. П., Воронцова М. А., Гарку-шенко А. К., Поендаев Н. В., Сагитуллин Р. С. Нитропиридины. X. Палладий-катализируемое кросс-сочетание 2-бром-5-нитропиридина с терминальными ацетиленами // жОрХ. 2010. Т. 46. № 12. С. 1820-1823.
[2] Солдатенков А. Т., Колядина Н.М., Шенд-рик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. М. : Химия, 2001. С. 126-128.
[3] Temple C. J, Rener G. A., Waud W. R., No-ker P. E. Antimitotic Agents: Structure - Activity
Studies with Some Pyridine Derivatives // J. Med. Chem. 1992. Vol. 35. № 20. P. 3686-3690.
[4] Agrawal V. K., Tang S. B., Wolowyk M. W., Knaus E. E. Synthesis and Activity of Pyridine Analogues of Histamine H2-Receptor Antagonists // Drug. Des. Devil. 1988. Vol. 3. № 4. P. 297307.
[5] Ganellin C. R., Hosseini S. K., Khalaf Y. S., Ter-tiuk W., Arrang J.-M. Design of Potent NonThiourea H3-Receptors Histamine Antagonists // J. Med. Chem. 1995. Vol. 38. № 17. P. 33423350.
[6] Hurd C. D., Nilson M. E. Aliphatic Nitro Ketones // J. Org. Chem. 1955. Vol. 20. № 7. P. 927-936.
[7] Dornow A., Sassenberg W. Über Aliphatische Nitroverbindungen XV. Über Einige Umsetzungen des Nitroacetons // Liebigs Ann. Chem. 1957. Bd. 602. S. 14-23.
[8] Фельгендлер А. В., Абоскалова Н. И., Бере-стовицкая В. М. р-Ацетил(бензоил)-р-нитро-стиролы: синтез и реакции с СН-кислотами // Журнал общей химии. 2000. Т. 70. № 7. С.1158-1164.
[9] Sabitha G., Reddy G. S. K. K., Reddy C. S., Fatima N., Yadav J. S. Zr(NO3)4: A Versatile Oxidizing Agent for Aromatization of Hantzsch
1.4-Dihydropyridines and 1,3,5-Trisubstituted Pyrazolines // Synthesis. 2003. № 8. P. 12671271.
[10] Mashraqui S. H., Karnik M. A. Bismuth Nitrate Pentahydrate: A Convenient Reagent for the Oxidation of Hantzsch 1,4-Dihydropyridines // Synthesis. 1998. № 5. P. 713-714.
[11] Anniyappan M., Muralidharan D., Perumal P. T. A novel application of the oxidizing properties of urea nitrate and peroxydisulfate-cobalt (II): aromatization of NAD(P)H model Hantzsch 1,4-dihydropyridines // Tetrahedron. 2002. Vol. 58. P. 5069-5073.
[12] Mashraqui S. H., Karnik M. A. Catalytic Oxidation of Hantzsch 1,4-Dihydropyridines by RuCl3 under Oxygen Atmosphere // Tetrahedron Lett. 1998. Vol. 39. № 27. P. 4895-4898.
[13] Yadav J. S, Reddy B. V. S., Sabitha G., Reddy G. S. K. K. Aromatization of Hantzsch 1,4-Dihydropyridines with 12-MeOH // Synthesis. 2000. № 11. P. 1532-1534.
[14] Itoh T., Nagata K., Okada M., Ohsawa A. The Aromatization of Hantzsch Dihydropyridines with Nitric Oxide (NO) // Tetrahedron Lett. 1995. Vol. 36. № 13. P. 2269-2272.
[15] Zhu X.-Q., Zhao B.-J., Chang J.-P. Mechanisms of the Oxidations of NAD(P)H Model Hantzsch
1.4-Dihydropyridines by Nitric Oxide and Its Donor N-Methyl-N-nitrosotoluene-p-sulfonamide // J. Org. Chem. 2000. Vol. 65. № 24. P. 8158-8163.
[16] Varma R. S., Kumar D. Manganese Triacetate Mediated Oxidation of Hantzsch 1,4-Dihydropyridines to Pyridines // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40. № 1. P. 21-24.
[17] Eynde J.-J. V., Mayence A., Maquestian A. A Novel Application of the Oxidizing Properties of Pyridinium Chlorochromate: Aromatization of Hantzsch 1,4-Dihydropyridines // Tetrahedron. 1992. Vol. 48. № 3. P. 463-468.
[18] Краузе А. А., Лиепиньш Э. Э., Пелчер Ю. Э., Калме З. А., Дубур Г. Я. Синтез и свойства бе-
таинов 4-пиридил-3,4-дигидропиридин-2-тио-нов(1 Н) // ХГС. 1986. № 5. С. 630-635.
[19] Görlitzer K., Buß D. Untersuchungen an 1,3-Dicarbonylverbindungen. 24. Mitt. 1,4-Dihydropyridine und 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidine. III. Zur Reaktion von Acetylaceton mit 2-Nitrobenza-ldehyd und Ammoniak // Arch. Pharm. 1984. Bd. 317. № 12. S. 1029-1037.
[20] Eynde J.-J.V., D'Orazio R., Van Haverbeke Y. Potassium Permanganate, a Versatile Reagent for the Aromatization of Hantzsch 1,4-Dihydropyridines // Tetrahedron. 1994. Vol. 50. № 8. P. 2479-2484.
[21] Balogh M., Hermecz I., Meszäros Z., Laszlo P. Aromatization of 1,4-dihydropyridines by clay-supported metal nitrates // Helv. chim. acta. 1984. Vol. 67. № 8. P. 2270-2272.
[22] Jiang J.-I, van Rhee A.M., Melman N, Ji X..-D, Jacobson K.A. 6-Phenyl-1,4-dihydropyridine Derivatives as Potent and Selective A3 Adenosine Receptor Antagonists // J. Med. Chem. 1996. Vol. 39. № 23. P. 4667-4675.
[23] Rosenberg S. H., Rapoport H. Convergent and Efficient Synthesis of Spiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidines] // J. Org. Chem. 1984. Vol. 49. № 1. P. 56-62.
