CC BY
41
химия
Известия ТСХА, выпуск 4, 2014 год
УДК 547.751.04
СИНТЕЗ НОВЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОНОВ-2 С ФРАГМЕНТОМ ТРИПТАМИНА*
Р.К. ЛАЙПАНОВ, Г.П. ТОКМАКОВ, Н.М. ПРЖЕВАЛЬСКИЙ
(РГАУ-МСХА имени К.А. Тимирязева)
Взаимодействием 4-гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-она с 3-(в-аминоэтил)индолами синтезированы новые производные пиридонов-2, содержащие фрагмент триптамина у атома азота. Показано, что пиридонотриптамины могут вступать в трехкомпонентную реакцию с образованием конденсированной пиранопиридоновой системы.
Ключевые слова: пиранон-2, пиранопиридоны, пиридоны, триптамины, реакция Гранд-
берга.
Структурная единица пиридонов-2 присутствует в молекулах природных и синтетических соединений, проявляющих широкий спектр биологической активности [11, 13]. Среди них, например, противоопухолевый антибиотик диаза-хиномицин А [15], ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ L-697,661 [17], ингибитор фосфодиэстеразы милринон, используемый в клинике для лечения сердечной недостаточности [12]. Ряд пирано[3,2-с]пиридонов, полученных методом мультикомпонентных реакций, обнаружил цитотоксическую активность [6, 7, 14]. Кроме того, хорошо известна разнообразная биологическая активность триптамина и его производных [1]. Логично предположить, что соединения 3, содержащие в молекуле две фармакофорные группы, также проявят заметную биоактивность. Указанные соображения явились основанием для разработки способа получения новых пиридонов 3 из триптаминов 1 и 4-гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-она 2 (схема 1).
Триптамины 1 синтезировали по реакции Грандберга, заключающейся во взаимодействии арилгидразинов с у-галогенокарбонильными соединениями [2], а также по частично модифицированной нами методике проведения этого синтеза [5].
Превращение пиронового цикла в пиридоновый известно [9], однако не описано использование триптаминов 1 в качестве первичного амина в этой реакции.
* Посвящается памяти безвременно ушедшего коллеги и друга Игоря Владимировича Магедова.
90
ОН
R2 +
О^О
DMF, 100 oC -►
2 ч
С х е м а 1 ОН
1 a-x
a-e, g, h, j-t, v-x R1 = H, f R1 = Ph, i R1 = CH2Ph; a R2 = H, b-x R2 = CH3; a-c, e-x R3 = H, d R3 = CH3; a, d-g, i, j, p, q, t, u R4 = H, b R4 = Cl, c, k R4 = Br, h R4 = Et, l R4 = циклогексил, m R4 = OMe, n, s R4 = Me, o R4 = F, r R4 = CF3, v R4 = OPh, w R4 = SO2NH2, x R4 = Ph; a, b, e, f, h, i, k-o, r, v-x R5 = H, c, s, t; R5 = Br, d, j R5 = Me, g R5 = Cl, p R5 = F, q R5 = O CH3; u R1+ R5 = (CH2)3.
2
При разработке синтеза пиридонотриптаминов 3 по схеме 1 мы установили, что нагревание 1,5-2 ч триптамина 1 в виде основания (метод А) или соли (метод Б) и пиранона 2 в полярном апротонном растворителе (ДМФА) с последующей очисткой выпадающего осадка кристаллизацией приводит к соединениям 3 с выходом 34-56%. В методе Б необходимо добавление 1.2 эквивалента Et3N или пиридина. Константы и выходы пиридонотриптаминов 3 приведены в таблице 1. Для ряда реакций специально провели сравнение выходов пиридонов 3, полученных методами А и Б. В обоих случаях выходы оказались близки. Заместители различной электронной природы в молекуле триптамина не оказывают заметного влияния на протекание реакции.
Т а б л и ц а 1
Физико-химические характеристики соединений 3 а-х
Соединение Т. пл., °С Брутто-формула Найдено, % Вычислено, % Масс-спектр Вычислено: М Найдено: m/z [M+ H]+ Выход, % (метод)
C H N
3a 254-256 C16H16N2O2 71,38 71,62 6,26 6,01 10,15 10,44 268,3 269,2 51 (Б)
3b 269-270 C17H17ClN2O2 64,23 64,46 5,30 5,41 8,57 8,84 316,8 317,5 46 (А), 48 (Б)
3c 287-289* C17H16ßr2N202 46,16 46,39 3,82 3,66 6,58 6,36 440,1 441,1 47 (А), 46 (Б)
91
Соединение Т. пл., °С Брутто-формула Найдено, % Вычислено, % Масс-спектр Вычислено: М Найдено: m/z [M+ H]+ Выход, % (метод)
C H N
3d 246-248 C19H22N2O2 73,79 73,52 82 ool CO Ы CO 9,31 9,03 310,4 311,4 40 (Б)
3e 316-317 C17H18NA 72,57 72,32 6,60 6,39 9,68 9,92 282,3 283,3 56 (А), 54 (Б)
3f 273-275 C23H 22^2^2 77,31 77,07 6,18 6,42 7,56 7,82 358,4 359,3 50 (А), 51 (Б)
3g 271-273 C17H17ClN2O2 68 66 5,16 5,41 8,63 8,84 316,8 317,5 40 (А), 42 (Б)
3h 236-237 C19H22N2O2 73,28 73,52 7,40 7,14 9,29 9,03 310,4 311,3 40 (А), 44 (Б)
3i 270-271 c24h24n2o2 77,39 77,08 03 <N| ^ col со" 7,27 7,52 372,5 373,3 50 (А, Б)
3j 256-258 C18H20N2O2 72,47 72,95 6,54 6,81 9,22 9,45 296,4 297,3 46 (Б)
3k 292-294 C17H17BrN2O2 56,31 56,52 46 LOj h-^ 7,49 7,75 361,2 362,1 43 (А), 38 (Б)
3l 281-282** C23H28N2O2 75,58 75,79 7,41 7,69 7,34 7,69 364,5 365,4 48 (А), 46 (Б)
3m 295-297 C18H20N2O3 69,96 69,51 6,16 6,45 8,71 8,97 312,4 313,3 39 (А), 43 (Б)
3n 267-268 C18H20N2O2 72,28 72,57 6,08 5,80 9,13 9,45 296,4 297,3 45 (Б)
3o 272-274 C17H17FN2O2 67,25 67,56 5,39 5,71 9,01 9,33 300,3 301,2 47 (Б)
3p 258-259 C17H17FN2O2 67,70 67,99 5,48 5,80 9J.2 9,34 300.3 301.4 47 (Б)
3q 281-283 C18H20N2O3 69,52 69,21 6,17 6,38 8,70 8,97 312,4 313,3 45 (А), 44 (Б)
3r 248-250 C18H17F3N2O2 61,40 61,71 4,61 4,83 8,28 8,00 350,3 351,2 52 (Б)
3s 292-293 C18H19BrN2O2 57,34 57,61 5,22 5,43 7,19 7,47 375,3 376,6 46 (А), 43 (Б)
3t 276-278 C17H17BrN2O2 56,80 56,52 4,37 4,57 7,50 7,75 361,2 362,6 39 (А), 45 (Б)
92
Соединение Т. пл., °С Брутто-формула Найдено, % Вычислено, % Масс-спектр Вычислено: М Найдено: m/z [M+ H]+ Выход, % (метод)
C H N
3u 285-286 74,24 74,51 6,51 6,80 8,41 8,69 322,4 323,4 34 (Б)
3v 303-305 C23H22N2O3 73,59 73,78 5,16 4,96 7,19 7,48 374,4 375,4 53 (Б)
3w 302-304 C17H19N3O4S 57,01 57,28 6,27 6,11 11,40 11,13 361,4 362,4 43 (Б)
3x 289-291 C23H 22^2^2 77,07 77,38 6,35 6,14 7,50 7,81 358,4 359,4 34 (Б)
* ДМФА.
** ДМФА — этанол, 1:9.
Состав синтезированных пиридонов 3 а-х подтвержден данными элементного анализа и масс-спектрами, приведенными в таблице 1, структура доказана спектроскопией ЯМР 1Н (табл. 2). Сигналы протонов бензольного кольца индольного фрагмента лежат в области 6,58-8,03 м.д., причем в более слабом поле находится сигнал протона в положении 4. Протоны метиленовых групп этиленового мостика проявляются в виде триплетов в области 2,87-3,04 (СН2) и 3,95-4,08 (К-СН2), сигналы протонов Н-3 и Н-5 пиридонового фрагмента имеют форму дублетов с константами ^ = 2,2-2,6 в области 5,62-5,71 м.д. и 5,53-5,59 м.д. соответственно.
При изучении реакционной способности пиридонотриптаминов 3 мы установили, что они с успехом могут быть использованы в одностадийном трехкомпонент-ном синтезе (схема 2, предварительное сообщение см. [4]).
Например, нагревание смеси соединения 3^ малонодинитрила и бензальдеги-да в ЕЮН в присутствии EtзN приводит к пиранопиридону 4 с выходом 69%.
Схема 2
93
Таблица 2
Спектры ЯМР 1Н соединений 3 а-х: 5 м.д. (и, Гц)
Соединение Индольный фрагмент СН2 (2Н, т) СН2Ы (2Н, т) Пиридоновый фрагмент
1\1Н (1 Н, с) 2-СН3 (ЗН, с) Н-4 Н-5 Н-6 Н-7 Н-3 (1Н.Д) ОН (1Н, с) Н-5 (1Н,д) СН3 (ЗН, с)
За 10,75 7,10 (1Н, с, Н-2) 7,61 (1Н, Д, Л = 7,6) 6,98 (1Н, т, ^ = 7,2) 7,07 (1Н, т, и = 7,2) 7,35 (1Н, Д, J = 7,2) - 2,95 (Л = 7,2) 4,08 = 7,2) 5,70 (и = 2,5) 10,25 5,57 (^ = 2,5) 2,18
ЗЬ 10,95 2,24 7,53 (1Н, д, Л = 1,9) - 6,98 (1Н, д, Л = 8,5) 7,25 (1Н, д, Л = 8,5) 5-С1 2,89 (Л = 7,2) 3,94 = 7,2) 5,66 (Л = 2,6) 10,32 5,55 (и = 2,6) 2,05
Зс 11,19 2,27 7,34 (1Н, с) - 7,70 (1Н, с) - 5-Вг, 7-Вг 2,89 V = 7,2) 3,94 = 7,2) 5,66 (Л = 2,5) 10,35 5,56 (и = 2,6) 2,03
3с1 10,55 2,20 - 6,64, 6,58 (2Н, два д, ^ = 7,2) - 2,63 (ЗН, с, 4-СН3); 2,36 (ЗН, с, 7-СН3) 3,03 (Л = 7,0) 3,97 (Л = 7,0) 5,66 (Л = 2,6) 10,32 5,55 (Л = 2,6) 2,00
Зе 10,10 2,24 7,50 (1Н, д, Л = 7,0) 6,87-6,98 (2Н, м) 7,23 (1Н, д, Л =6,9) - 2,91 (Л = 7,3) 3,97 (Л = 7,3) 5,63 (Л = 2,6) 10,60 5,55 (Л = 2,6) 2,06
31 - 2,14 7,65 (1Н, д, Л = 6,9) 7,00-7,10 (ЗН, м) Ы-РИ 7,35 (2Н, д, и = 7,3, Н-2, 6); 7,60 (2Н, т, Л = 7,3, Н-3, 5); 7,47-7,52 (1Н, м, Н-4) 3,04 = 7,7) 4,06 = 7,7) м Р1 10,20 5,59 (Л = 2,2) 2,12
Зд 11,05 2,26 7,49 (1Н, д, Л = 7,8) 6,96 (1Н, т, ^ = 7,7) 7,06 (1Н, д, Л = 7,7) - 7-С1 2,92 (./=7,1) 3,96 (.7 = 7,1) 5,67 (и = 2,6) 10,33 5,55 (Л = 2,6) 2,04
3h 10,57 2,21 7,26 (1H, с) - 6,83 (1Н, д, J = 8,2) 7,12 (1Н, д, J = 8,2) 5-Et 1,21 (ЗН, т, J = 7,2, СН3); 2,64 (2Н, к, J = 7,2, СН2) 2,89 (J = 7,2) 3,96 (J = 7,2) 5,64 (J = 2,6) - 5,56 (J = 2,6) 2,01
3¡ - 2,16 7,59 (1H, д, J = 7,1) 6,98-7,05 (2Н, м) 7,33 (1Н, д, J = 7,4) CH2Ph 5,37 (2Н, с, СН2); 7,29 (2Н, д, J = 7,7, Н-2, 6); 7,22 (1Н, т, J = 7,3, Н-4); 6,92-6,98 (2Н, м, Н-3, 5) 3,00 (J = 7,1) 3,99 (J = 7,1) 5,63 (J = 2,6) 10,30 5,53 (J = 2,6) 1,96
3j 10,60 2,25 7,33 (1H, д, J = 7,7) 6,85 (1Н, т,J = 7,4) 6,79 (1Н,д, J = 7,0) - 2,41 (ЗН, с, 7-СН3) 2,89 (J = 7,3) 3,95 (J = 7,3) 5,67 (J = 2,3) 10,31 5,55 (J = 2,3) 2,05
Зк 10,98 2,24 7,66 (1Н, д, J = 1,3) - 7,08 (1Н,д, J = 8,5) 7,20 (1Н, д, J = 8,5) 5-Вг 2,89 (J = 7,3) 3,94 (J = 7,3) 5,67 (J = 2,3) 10,36 5,57 (J = 2,3) 2,04
31 10,55 2,22 7,24 (1Н, с) - 6,84 (1Н, д, J = 7,1) 7,11 (1Н, д, J = 7,1) 5-циклогексил 1,20-1,48 (5Н, м); 1,68-1,84 (5Н, м); 2,40-2,50 (1Н, м) 2,89 (J = 7,1) 3,96 (J = 7,1) 5,62 (J = 2,4) 10,29 5,56 (J = 2,4) 2,00
3m 10,54 2,20 7,00 (1Н, д, J = 2,4) - 6,62 (1Н, д, J = 8,6) 7,11 (1Н, д, J = 8,6) 3,74 (ЗН, с, 5-ОСНз) 2,89 (J = 7,2) 3,96 (J = 7,2) 5,64 (J = 2,4) 10,32 5,56 (J = 2,4) 2,02
3n 10,52 2,20 7,25 (1Н, с) - 6,81 (1Н,д, J = 8,1) 7,11 (1Н, д, J = 8,1) 2,35 (ЗН, с, 5-СН3) 2,88 (J = 7,3) 3,96 (J = 7,3) 5,64 (J = 2,3) 10,25 5,56 (J = 2,3) 2,01
Окончание табл. 2
Соединение Индольный фрагмент СН2 (2Н, т) СН2Ы (2Н, т) Пиридоновый фрагмент
1\1Н (1Н, с) 2-СН3 (ЗН, с) Н-4 Н-5 Н-6 Н-7 Н-3 (1Н, д ОН (1Н,с) Н-5 (1Н.Д) СН3 (ЗН, с)
Зо 10,85 2,23 7,26 (1Н, Д, .7 = 10,5) - 6,81 (1Н, т, Л = 8,1) 7,22 (1Н, д, .7 = 8,7) 5-Р 2,88 (и = 7,3) 3,95 (^ = 7,3) 5,68 (и = 2,3) 10,36 5,57 (и = 2,3) 2,05
Зр 11,20 2,20 7,34 (1Н, д, Л = 7,9) 6,88-6,93 (1Н, м) 6,78-6,83 (1Н, м) - 7-Р 2,86 (и = 7,5) 3,96 = 7,2) 5,67 (^ = 2,6) 10,30 5,56 (и = 2,6) 2,01
3Ч 10,80 2,18 7,11 (1Н, д, .7 = 7,7) 6,86 (1Н, т, и = 7,7) 6,57 (1Н, д, .7 = 7,7) - 3,88 (ЗН, с, 7-ОСН3) 2,87 (.7 = 6,8) 3,94 (.7 = 6,8) 5,65 (.7 = 2,1) 10,30 5,54 = 2,1) 2,01
Зг 11,24 2,29 7,85 (1Н, с) - 7,27 (1Н,д, .7 = 8,4) 7,41 (1Н, д, .7 = 8,4) 5-СР3 2,98 (и = 7,1) 3,97 (.7 = 7,1) 5,64 (.7 = 2,5) 10,31 5,56 (.7 = 2,5) 2,01
ЗБ 10,77 2,23 7,26 (1Н, с) - 7,03 (1Н, с) - 2,35 (ЗН, с, 5-СН3); 7-Вг 2,89 (Л = 6,7) 3,95 (Л = 6,7) 5,65 (^ = 2,4) 10,32 5,55 (^ = 2,4) 1,99
31 10,92 2,27 7,52 (1Н, д, Л = 7,7) 6,90 (1Н, т, и = 7,7) 7,19 (1Н,д, Л = 7,7) - 7-Вг 2,91 (и = 7,3) 3,96 (Л = 7,3) 5,7 (и = 2,3) 10,34 5,55 (.7 = 2,3) 2,04
Зи - 2,28 7,31 (1Н, д, Л = 7,9) 6,87 (1Н, т, .7 = 7,4) 6,75 (1Н,д, .7 = 7,9) - Р1+Р5 -(СН2)3-2,08-2,15 (2Н, м); 2,87-2,92 (2Н, м); 3,95 (2Н, т, .7 = 7,6, Ы-СН2) 2,89 (Л = 6,4) 3,99 (Л = 6,4) м Р1 10,39 5,57 (^ = 2,2) 2,16
3v 10,82 2,24 7,22 (1H, c) - 6,72 (1Н.Д, J = 7,9) 7,25 (1H, д, J = 7,9) 5-OPh 6,88, (2H, д, J = 8,0, H-2, 6); 7,31 (1 H, T, J = 7,2, H-4); 7,01, 2H, T, J = 7,2, H-3, 5) 2,87 (J = 7,2) 3,95 (J = 7,2) 5,66 (J = 2,3) 10,30 5,52 (J = 2,3) 2,03
3w 11,23 2,24 8,03 (1H, c) - 7,52 (1Н.Д, J = 8,4) 7,38 (1H, д, J = 8,4) 7,05 (2H, c, 5-S02NH2 2,96 (J = 7,3) 3,98 (J = 7,3) 5,69 (J = 2,4) 10,35 5,56 (J = 2,4) 2,04
3x 10,82 2,26 7,77 (1H, c) - 7,60-7,70 (2H, m) 7,31-7,44 (5H, m, 5-Ph) 2,98 (J = 7,3) 4,02 (J = 7,3) 5,67 (J = 2,3) 10,36 5,60 (J = 2,3) 2,05
Прогноз биологической активности соединений 3, полученный с помощью программы PASS [16], показал, что с вероятностью от средней до высокой они могут проявлять такие свойства: являться антагонистами 5-НТ-рецепторов, агонистами до-памина, ингибиторами передачи нервных импульсов, спазмолитическими средствами для скелетной мускулатуры и сосудов ЦНС, обладать антиневротической, седа-тивной и психотической активностью.
Мы испытали ряд соединений 3 на седативную активность. Наличие в их структуре триптаминового фармакофора делает возможным взаимодействие с различными подтипами 5-НТ-рецепторов, что показано, например, при изучении роли триптофо-ла в регулировании цикла сон/бодрствование [10]. Кроме того, в соединениях 3 присутствует частично гидрированное пиридиновое ядро, что придает им определенное структурное сходство с седативным средством эмоксидином [3], а также с производными барбитуровой кислоты. Отбор веществ 3 b-e, i, l, n, w из синтезированных 24 соединений был обусловлен стремлением протестировать образцы, содержащие заместители разной электронной природы в различных положениях молекулы.
Для изучения возбуждающего или седативного влияния пиридонотрипта-минов 3 на кору головного мозга животных использовали тест «хлоралгидратный сон» [8]*.
В эксперименте «хлоралгидратный сон» были использованы самки крыс линии Vistar массой 250-300 г. Хлоральгидрат вводили в дозе 350 мг/кг внутрибрю-шинно. Исследуемые вещества 3 вводили интрагастрально в дозе 50 мг/кг. Животные контрольной группы получали дистиллированную воду интрагастрально и хлораль-гидрат внутрибрюшинно в тех же дозах. Хлоральгидрат и исследуемые вещества вводили одновременно и фиксировали продолжительность сна. Уменьшение времени сна относительно контроля указывает на возбуждающий эффект, увеличение — на седативный.
Анализ полученных экспериментальных данных показал, что соединения 3b, 3i, 31 увеличивают продолжительность сна, мин: 3b — 208,00 ± 0,92; 3i — 208,00 ± 2,00; 31 — 179,67 ± 10,68; контроль — 117,00 ± 15,82.
Результаты испытаний показали, что данные вещества оказывают угнетающее влияние на кору головного мозга.
Таким образом, разработан эффективный метод получения новых производных пиридона-2, содержащих остаток триптамина, и выявлена седативная активность ряда соединений. Показано, что синтезированные пиридонотриптамины могут являться удобными исходными соединениями в мультикомпонентной реакции, приводящей к образованию конденсированной гетероциклической пиранопиридоновой системы — структурного аналога природных и синтетических биологически активных веществ.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н записаны на приборе Bruker-WM-250 (250 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт ТМС. Масс-спектры зарегистрированы на хроматографе/ масс-спектрометре Agilent 1200/6310 ion trap LC/MS (ESI). Условия хроматографи-рования: колонка YMC-UltraHT Pro C18 50*2 mm, элюент А — вода
* Выражаем благодарность к. х. н. И.П. Кодониди (Пятигорский медико-фармацевтический институт, филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава РФ) за проведенные испытания.
98
с добавлением 0,01% трифторуксусной кислоты (ТФУК), элюент В — MeCN с добавлением 0,01% ТФУК; градиент А/В от 5% до 100% за 8 мин, скорость потока 0,25 мл/мин. Элементный анализ выполнен на CHN-анализаторе Carlo Erba 1106 в аналитической лаборатории ИНЭОС РАН имени А.Н. Несмеянова. Температуры плавления определены в незапаянных капиллярах в электронагреваемом блоке. Контроль за ходом реакций и чистотой соединений осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol-254, элюент бутанол — уксусная кислота — вода, 7:1:1, проявление парами иода или УФ-светом.
4-гидрокси-6-метил-1-[2-(1^1-2^2-4^3-5^4-7^5-Ш-индол-3-ил) этил]-1Н-пиридин-2-оны (3 a-t, v-x) и 4-гидрокси-6-метил-1-(2-{2-метил-1-азатрицикло[6,3,1,0412]додека-2,4,6,8(12)-тетраен-3-ил)этил)-Щ-пиридин-2-он (3u) (общая методика). Смесь 10 ммоль триптамина 1 a-x и 12 ммоль 4-гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-она 2 растворяют при нагревании (50-70°С) в
10 мл ДМФА, нагревают 2 ч при 100°С при перемешивании. После охлаждения смесь разбавляют равным объемом Me2CO. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают 5 мл Me2CO и перекристаллизовывают из ДМФА или смеси ДМФА — EtOH, 1,5:1 (метод А). При использовании гидрохлоридов триптаминов 1 a-x к исходной реакционной смеси (10 ммоль триптамина 1 a-x и 12 ммоль пирано-на 2) добавляют 12 ммоль Et^N. В этом случае после окончания реакции осадок отфильтровывают, последовательно промывают Me2CO, водой и вновь Me2CO и пере-кристаллизовывают из ДМФА или смеси ДМФА — EtOH, 1,5:1 (метод Б).
2-амино-7-метил-6-[2-(2-метил-5-этил-Щ-индол-3-ил)этил]-5-оксо-4-фенил-5,6-дигидро-4Н-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (4). К смеси 155 мг (0,5 ммоль) пиридонотриптамина 3h, 58 мг (0,55 ммоль) бензальдегида, 36 мг (0,55 ммоль) дини-трила малоновой кислоты и 5 мл EtOH добавляют 0,2 мл Et3N и реакционную массу нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. Через 15 мин первоначально нерастворимые компоненты переходят в раствор, к концу первого часа начинается выпадение осадка. После окончания реакции смесь охлаждают, разбавляют равным объемом E^O и оставляют для полной кристаллизации на 12 ч. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре E^O, сушат и перекристаллизовывают из EtOH. Выход 160 мг (69%). Т. пл. 273-275°С (EtOH). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (J, Гц): триптаминовый фрагмент: 1,14 (3Н, т, J = 7,1, 5-СН2-СН3), 2,02 (3Н, с, 2-СН3), 2,56 (2Н, к, J = 7,1, 5-СН2-СН3), 6,78 (1Н, д, J = 8,1, Н-6), 7,06 (2Н, м, Н-4, Н-7), 10,50 (1Н, с, NH); 2,75-2,89 (2Н, м, CH2), 3,85-3,90 (1Н, м) и 3,95-4,00 (1Н, м, CH2N); пирано-пиридоновый фрагмент: 1,92 (3Н, с, 9-СН3), 4,39 (1Н, с, Н-4), 5,86 (1Н, с, Н-8'), 6,99 (2Н, с, NH2), 7,16-7,20 (3Н, м, H-2, 4, 6 Ph), 7,22-7,30 (2Н, м, H-3, 5 Ph). Найдено, %: С 74,67; Н 5,82; N 11,85. C29H28N4O2. Вычислено, %: С 74,98; Н 6,08; N 12,06.
Библиографический список
1. Бидыло Т.И., Юровская М.А. Синтез триптаминов по Фишеру с использованием синтетических эквивалентов аминобутаналя // Химия гетероциклических соединений. 2008. № 4. С. 493-538.
2. Грандберг И.И., Зуянова Т.И., Афонина Н.И., Иванова Т.А. Новый метод синтеза важнейших биогенных аминов // Доклады Академии Наук. 1967. Т. 176. С. 583-585.
3. Косенко В.Г., Карагезян Е.А., Лунева Л.В., Смоленко Л.Ф. Применение мексидола в психиатрической практике // Корсаковский журнал. 2006. Т. 6. С. 38-40.
4. Лайпанов Р.К., Вершинкин Д.А., Денисов П.Д., Рожкова Е.Н., Токмаков Г.П., Пржевальский Н.М. Новые производные индола: синтез и биоскрининг / XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. 2011. Волгоград. Россия. Т. 1. С. 263.
99
5. Лайпанов Р.К., Токмаков Г.П., Денисов П.Д., Пржевальский Н.М. Синтез трипта-минов по Грандбергу для мультикомпонентных реакций // Известия ТСХА. 2012. Вып. 5. С. 123-129.
6. Магедов И.В., Евдокимов Н.М., Пржевальский Н.М. Новые мультикомпонентные методы синтеза соединений с противораковой активностью // Известия ТСХА. 2009. Вып. 1. С. 115-127.
7. Рожкова Е.Н. Дисс. ... канд. хим. наук. М., 2011.
8. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У Хабриева. М.: Медицина, 2005. С. 266-268.
9. Castillo S., Ouadahi H., Hérault V. Reactive de la methyl-6-hydroxy-4-pyrone-2 vis-à-vis des amines primaries: synthese de pyridones-2 N-substituees et d'hexanamides // Bull. Soc. Chim. Fr. 1982. P. 257-261.
10. Cornford E.M., Crane P.D., Braun L.D., Bocash W.D., Nyerges A.M., Oldendorf W.N. Reduction in Brain Glucose Utilization Rate after Tryptophol (3-Indole Ethanol) Treatment // J. Neurochem. 1981. Vol. 36. P. 1758-1765.
11. Gorobets N. Yu., Yousefi B.H., Belaj F., Kappe C.O. Rapid microwave-assisted solution phase synthesis of substituted 2-pyridone libraries // Tetrahedron. 2004. Vol. 60. P. 8633-8644.
12. Hasegawa G.R. Milrinone, a new agent for the treatment of congestive heart failure // Clin. Pharm. 1986. V. 5. P. 201-205.
13. Jessen H.J., Gademann K. 4-Hydroxy-2-pyridone alkaloids: Structure and synthetic approaches // Nat. Prod. Rep. 2010. Vol. 27. P. 1168-1185.
14. Magedov I.V., Manpadi M., Evdokimov N.M., Elias E.M., Rozhkova E., Ogasawara M.A., Bettale J.D., Przheval'skii N.M., Rogelj S., Kornienko A. Antiproliferative and apoptosis inducing properties of pyrano[3,2-c]pyridones accessible by a one-step multicomponent synthesis // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. V. 17. P. 3872-3876.
15. Pettit G.R., Du J., Pettit R.K., Richert L.A., Hogan F., Mukku J.V.R.V., Hoard M.S. Antilastic Aneopgents. 554. The Manitoba Bacterium Streptomyces sp. // J. of Nat. Prod. 2006. V. 69. P. 804-806.
16. Poroikov V. Computer-assisted prediction and design of Multitargeted drugs // Med. Chem. Res. 2010. Vol. 19. P. 30.
17. Saag M.S., Emini E.A., Laskin O.L., Douglas J., Lapidus W.I., Schleif W.A., Whitley R.J., Hildebrand C., Byrnes V.W., Kappes G.C. A Short-Term Clinical Evaluation of L-697,661, a Non-Nucleoside Inhibitor of HIV-1 Reverse Transcriptase // Engl. J. Med. 1993. V. 329. P. 1065-1072.
SYNTHESIS OF NEW BIOLOGICALLY ACTIVE DERIVATIVES OF PYRIDONES-2 WITH TRYPTAMINE FRAGMENT
R.K. LAYPANOV, G.P. TOKMAKOV, N.M. PRZHEVALSKIY (RSAU-MAA named after K.A. Timiryazev)
New derivatives of pyridone-2 with tryptamine fragment were synthesized by reaction 4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-one with 3-(fi-aminoethyl)indoles. 3-(fi-Aminoethyl)indoles (tryptamines) have been prepared by Grandberg reaction. A mixture of commercially available 4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-one and corresponding tryptamine was heated in DMFA at 100°C for 2 h. The product yields 34-56%. The structure of pyridonotryptamines was proved by 1H NMR and mass spectroscopy and confirmed by elemental analysis. The pyridonotryptamines contain two biological active groups. The prediction of biological activity for these compounds was obtain by
PASS program. It was shown, that the pyridonotryptamines can exibit diverse biological activities. We tested pyridonotryptamines for sedative activity using test "chloralhydrat's dream" on female of rats of Vistar line. It was shown, that some ofpyridonotryptamines have depressed influence on the crust of brain.
During the study of chemical properties of pyridonotryptamines we have established that these compounds can yield pyranopyridone condenced system by threecomponent reaction. For example, the one-step threecomponent reaction of 4-hydroxy-6-metyl-1-[2-(2-methyl-5-ethyl-1H-indole-3-yl)ethyl]-1H-pyridine-2-one with malononitrile and benzaldehyde in 1:1:1 ratio proceeds smoothly in refluxing ethanol containing small quantity of Et3N. The pyranopyridonotryptamine yield 69%. Such heterocyclic rings represent analogous of biological activity natural and synthetic compounds.
Key words: tryptamines, pyridones, pyran-2-one, Grandberg reaction, pyranopyridones.
Лайпанов Рустам Казиевич — соиск. кафедры физической и органической химии РГАУ-МСХА имени К.А. Тимирязева (127550, г. Москва, Тимирязевский проезд, д. 2/4; тел. (499) 976-16-39).
Токмаков Геннадий Петрович — к. х. н., доц. кафедры физической и органической химии РГАУ-МСХА имени К.А. Тимирязева (127550, г. Москва, Тимирязевский проезд, д. 2/4; тел. (499) 976-16-39).
Пржевальский Николай Михайлович — д. х. н., проф. кафедры физической и органической химии РГАУ-МСХА имени К.А. Тимирязева (127550, г. Москва, Тимирязевский проезд, д. 2/4; тел. (499) 976-16-39; е-таП: prjevalski@mail.ru).
Laypanov Rustam Kazievich — applicant for a scientific degree of the department of physical and organic chemistry, RSAU-MAA named after K.A. Timiryazev (127550, Moscow, Timiryazevskiy proezd, 2/4; tel. (499) 976-16-39).
Tokmakov Gennadiy Petrovich — PhD in Agricultural Sciences, associate professor of the department of physical and organic chemistry, RSAU-MAA named after K.A. Timiryazev (127550, Moscow, Timiryazevskiy proezd, 2/4; tel. (499) 976-16-39).
Przhevalskiy Nikolay Mikhailovich — Doctor of Chemistry, professor of the department of physical and organic chemistry, RSAU-MAA named after K.A. Timiryazev (127550, Moscow, Timiryazevskiy proezd, 2/4; tel. (499) 976-16-39; e-mail: prjevalski@mail.ru).
101
