CC BY
25
Известия ТСХА, выпуск 3, 2017 год
УДК 547.75
СИНТЕЗ ПОТЕНЦИАЛЬНО ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ БРОМОПРОИЗВОДНЫХ ПИРАНО[3,2-С]ПИРИДОНОВ
Н.М. ПРЖЕВАЛЬСКИЙ, Р.К. ЛАЙПАНОВ, Г.П. ТОКМАКОВ, Е.Н. РОЖКОВА
(РГАУ-МСХА имени К.А. Тимирязева)
Синтезированы новые бромопроизводные пирано[3,2-с]пиридонов III трехкомпо-нентной реакцией пиридонотриптаминов I, ароматических альдегидов II и нитрила малоновой кислоты. Пиридонотриптамины I получены взаимодействием триптаминов, синтезированных по реакции Грандберга из арилгидразинов и у-галогенкарбонильных соединений, с 4-гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-оном. Ароматические альдегиды II6 и II12 синтезированы по известным методикам, остальные альдегиды являются коммерческими соединениями.
Кипячение смеси указанных компонентов I, II и III в мольном соотношении 1 : 1,1 : 1,1 в присутствии триэтиламина в этиловом спирте приводит к целевым соединениям III с выходом 64-89%. Структура пирано[3,2-с]пиридонов III, содержащих атомы брома в триптаминовом либо пирановом фрагментах молекулы (30 веществ), доказана методом ЯМР Ни подтверждена данными элементного анализа. С помощью программы PASS получены данные, предсказывающие разнообразную биологическую активность синтезированных пирано[3,2-с]пиридонов. Для веществ III 1-30 возможно проявление 112 видов биоактивности с вероятностью Ра от 0,039 до 0,712. Соединения III 1-8 способны проявлять от 40 до 48 видов биологической активности, III 9-16 - от 36 до 43, III 17-22 - от 32 до 42, III 23-29 - от 32 до 40 и III 30 - 53. С наибольшей вероятностью (Ра>0,30) пирано[3,2-с] пиридоны III могут являться: агонистами апоптоза ((apoptosis agonist), вероятность 0,36-0,54); ингибиторами цистинил аминопептидазы [(cystinyl aminopeptidase inhibitor), вероятность 0,51-0,70); усилителями экспрессии генов ((HMGCS2 expression enhancer), вероятность 0,57-0,71). Показано также, что соединения III 1-30могут проявлять антине-опластическую активность ((bone cancer, thyroid cancer, sarcoma, non-small cell lung cancer, melanoma, colorectal cancer, colon cancer), вероятность 0,11-0,28), влиять на клеточный цикл в фазе митоза ((tubulin antagonist, kinase inhibitor, beta tubulin antagonist, aurora kinase inhibitor), вероятность 0,08-0,31). Наивысшая активность предсказана для соединений III 1, 4, которые содержат атомы брома в индольном кольце, и III 30 с атомом брома в арильном заместителе пиранопиридоновой части молекулы.
Ключевые слова: ароматические альдегиды, бромопроизводные, пиранопиридоны, пиридоны, пиридонотриптамины, триптамины, биологическая активность.
Ранее был описан разработанный авторами трехкомпонентный синтез пирано[3,2-с]пиридонов типа III (схема 1), содержащих различные заместители в индольной и пиранопиридоновой частях молекул, и показаны результаты испытаний этих соединений (25 образцов) на цитотоксическую активность [5]. Оказалось, что наибольшей активностью обладают вещества, имеющие атомы фтора и хлора в триптаминовом фрагменте (2 соединения) и брома - в пиранопиридоновом (1 соедине-
ние) [5]. Вместе с тем, обнаруженная активность оказалась ниже, чем у контрольного вещества - камптотецина, также имеющего пиранопиридоновый фрагмент.
Известно, что упрощенные синтетические гетеро-аналоги природного противоракового препарата подофиллотоксина, содержащие в молекуле пирановые, пиридоно-вые кольца и атомы брома, проявляют антипролиферативные и антитубулиновые свойства [6, 12, 13]. Галогенпроизводные триптаминов также обладают различными видами биологической активности, в т. ч. противоопухолевыми [1, 4, 7, 11, 15]. С помощью программы PASS [9, 10, 14] показано, что бромсодержащие молекулы со структурой III могут проявить разнообразную и достаточно высокую биологическую активность. Программа PASS предсказывает для веществ III 1-30 112 видов биоактивности с вероятностью Ра от 0,039 до 0,712. Соединения III 1-8 способны обладать от 40 до 48 видами биологической активности; III 9-16 - от 36 до 43; III 17-22 - от 32 до 42; III 23-29 -от 32 до 40 и III 30 - 53. С наибольшей вероятностью (Ра>0,30) пирано[3,2-с]пиридоны III могут являться: агонистами апоптоза ((apoptosis agonist), вероятность 0,36-0,54); ингибиторами цистинил аминопептидазы ((cystinyl aminopeptidase inhibitor), вероятность 0,51-0,70); усилителями экспрессии генов ((HMGCS2 expression enhancer), вероятность 0,57-0,71); ингибиторами нейротрансмиссии ((neuronransmitter uptake inhibitor), вероятность 0,30-0,41); активаторами калиевых каналов ((potassium channel large-conductance Ca-activated activator, вероятность 0,27-0,46); стимуляторами каталазы ((Catalase stimulant), вероятность 0,55-0,62).
Отдельно следует выделить потенциальные типы активности, связанные с терапией онкозаболеваний. Например, рассматриваемые вещества III 1-30 могут являться агонистами апоптоза ((apoptosis agonist), вероятность 0,36-0,54) и регулятора апоптоза Bcl-2 ((Bcl2 antagonist), вероятность 0,12-0,14); проявлять антинеопласти-ческую активность ((bone cancer, thyroid cancer, sarcoma, non-small cell lung cancer, melanoma, colorectal cancer, colon cancer), вероятность 0,11-0,28), влиять на клеточный цикл в фазе митоза ((tubulin antagonist, kinase inhibitor, beta tubulin antagonist, aurora kinase inhibitor), вероятность 0,08-0,31).
В таблице приведены данные о максимально вероятном проявлении биоактивности соединений III 1-30. Самая высокая активность предсказана для соединений III 1, 4, которые содержат атомы брома в индольном кольце и III 30 с атомом брома в арильном заместителе пиранопиридоновой части молекулы.
Физико-химические характеристики и потенциальная биологическая активность соединений III 1-30
Соединение Брутто-формула Вычислено, % Найдено, % Т„л, °С (этанол) Выход, % Ра*/ вид активности**
III 1 C27H23BrN4O2 62,92 62,79 4,50 4,42 10,87 10,98 252-254 87 0,69/А
III 2 C26H22BrN5O2 60,47 60,35 4,29 4,41 13,56 13,66 191-193 72 0,67/А
III 3 C29H27BrN4O4 60,53 60,43 4,73 4,64 9,74 9,65 197-198 74 0,67/А
III 4 C25H2AN4O3 59,42 59,31 4,19 4,08 11,09 10,91 267-269 78 0,71/В
III 5 C27H22BrFN4O2 06 00 со о" о" 66 4,16 4,01 10,50 10,35 227-229 85 0,65/А
III 6 C30H26Br2N4O5 52,81 52,60 3,84 3,72 8,21 8,08 202-203 89 0,60/А
Окончание табл.
Соединение Брутто-формула Вычислено, % Найдено, % Тпл, °С (этанол) Выход, % Pa*/ вид активности**
III 7 C29H27BrN4O4 60,53 60,41 4,73 4,62 9,74 9,62 258-259 84 0,63/А
III 8 C27H21BrCl2N4O2 55,50 55,36 3,62 3,50 9,59 9,47 185-186 81 0,65/А
III 9 C29H27BrN4O4 60,53 60,42 4,73 4,62 9,74 9,60 236-237 85 0,68/А
III 10 C26H22BrN5O2 ^ CM o~o" 66 4,29 4,20 13,56 13,45 272-273 65 0,68/А
III 11 C29H27BrN4O4 60,53 60,64 4,73 4,62 9,74 9,54 208-210 77 0,64/А
III 12 C30H24BrN5O2 63,61 63,46 4,27 4,16 12,36 12,15 211-212 88 0,65/А
III 13 C28H25BrN4O3 61,66 61,39 4,62 4,48 10,27 10,12 232-233 71 0,66/А
III 14 C30H26Br2N4O5 52,81 53,10 3,84 3,63 8,21 8,11 225-226 82 0,59/А
III 15 C29H24BrN5O2 62,82 62,61 4,36 4,48 12,63 12,44 270-272 64 0,65/А
III 16 C26H23BrN4O3 60,12 60,23 4,46 4,58 10,79 10,51 245-247 73 0,55/А
III 17 C27^2Br2^O2 54,57 54,36 3,73 3,70 9,43 9,25 212-213 79 0,69/В
III 18 C29H26Br2N4O4 53,23 53,02 4,00 3,90 8,56 8,42 242-244 64 0,64/В
III 19 C26H21Br2N5O2 52,46 52,23 3,56 3,42 11,76 11,61 242-243 80 0,67/А
III 20 C29H26Br2N4O4 53,23 53,10 4,00 3,88 8,56 8,42 235-236 69 0,63/А
III 21 C28H24Br2N4O3 53,87 53,64 3,87 3,80 8,97 8,81 262-264 91 0,65/А
III 22 C27H21Br2FN4O2 52,96 52,82 3,46 3,35 9,15 9,02 187-189 86 0,64/А
III 23 C28H25BrN4O2 63,52 63,40 4,76 4,66 10,58 10,45 225-226 82 0,68/А
III 24 C^Br^ 61,13 61,01 4,96 4,84 9,50 9,30 246-247 84 0,68/А
III 25 C^Br^ 61,13 61,35 4,96 5,14 9,50 9,69 186-187 70 0,63/А
III 26 C29H27BrN4O3 62,26 62,47 4,86 4,67 10,01 10,19 236-238 73 0,65/А
III 27 C28H24Br2N4O2 55,28 55,18 3,98 3,77 9,21 9,09 263-264 65 0,67/А
III 28 C3iH3iBrN4O5 60,10 60,01 5,04 4,93 9,04 8,83 251-252 67 0,67/А
III 29 C28H23BrCl2N4O2 56,21 56,44 3.87 3,78 9,36 9,49 215-217 65 0,64/А
III 30 C27H23BrN4O2 62,92 62,68 4,50 4,60 10,87 10,69 241-243 67 0,70/А
* Вероятность проявления биоактивности (максимальная).
** Вид биоактивности: А - ингибиторы цистинил аминопептидазы (cystinyl aminopeptidase inhibitor); В - усилители экспрессии генов [(HMGCS2 expression enhancer).
Исходя из сказанного выше, мы решили синтезировать бромопроизводные пирано[3,2-с]пиридонов III, в которых атомы брома находятся в триптаминовом или пиранопиридоновом фрагментах молекулы. Кроме атомов брома, в структуру целого ряда соединений были включены и другие галогены, а также алкокси-группы, поскольку последние присутствуют в арильной части молекулы подофиллотоксина. Мы полагаем, что соединения с указанными заместителями должны проявить выраженную цитотоксическую активность.
CH
Схема 1
NH,
O
R V
у --N
\
R2 H
Me +CH2(CN)2 + ArCHO II 1-15
Et3N, EtOH
I 1-5
R2
I: 1 - R1=Br, R2=H; 2 - R^H, R2=Br; 3 - R^R2=Br; 4 - R1=Me, R2=Br; 5 - R1=R2=H;
III 1-30
II (Ar): 1 - C6H5; 2 - 4-пиридил; 3 - 2,5-ди-ОМе-С6Н3; 4 - 2-фурил;
5 - 4-F-C6H4; 6 - 5-Br-4-OAc-3-OMe-C6H2; 7 - 2,4-ди-ОМе-С6Н3; 8 - 2,3-ди-С1-С6Н3; 9 - 2,3-ди-ОМе-С6Н3; 10 - 4-хинолил;
11 - 4-OMe-C6H4; 12 - 5-индолил; 13 - 2-(5-метилфурил); 14 - 4-Br-C6H4;
15 - 2,4,5-три-ОМе- C6H2;
III (R1, R2, Ar): 1 - Br, H, C6H5; 2 - Br, H, 4-пиридил; 3 - Br, H, 2,5-ди-ОМе-С6Н3; 4 - Br, H, 2-фурил; 5 - Br, H, 4-F-C6H4;
6 - Br, H, 5-Br-4-OAc-3-OMe-C6H2; 7 - Br, H, 2,4^-OMe-C6H3; 8 - Br, H, 2,3^-Cl-C6H3; 9 - H, Br, 2,3^-OMe-C6H3;
10 - H, Br, 4-пиридил; 11 - H, Br, 2,5^-OMe-C6H3;
12 - H, Br, 4-хинолил; 13 - H, Br, 4-OMe-C6H4;
14 - H, Br, 5-Br-4-OAc-3-OMe-C6H2; 15 - H, Br, 5-индолил;
16 - H, Br, 2-(5-метилфурил); 17 - Br, Br, C6H5;
18 - Br, Br, 2,3^-OMe-C6H3; 19 - Br, Br, 4-пиридил;
20 - Br, Br, 2,5^-OMe-QH3; 21 - Br, Br, 4-OMe-C6H4; 22 - Br, Br, 4-F-C6H4; 23 -Me, Br, C6H5; 24 - Me, Br, 2,3^-OMe-C6H3; 25 - Me, Br, 2,5^-OMe-C6H3; 26 - Me, Br, 4-OMe-C6H4; 27 - Me, Br, 4-Br-C6H4; 28 - Me, Br, 2,4,5-три-OMe-C6H2; 29 - Me, Br, 2,3^-Cl-C6H3; 30 - H, H, 4-Br-C6H4
N
Пиридонотриптамины I получали из триптаминов, синтезированных по реакции Грандберга [2], и 4-гидрокси-6-метил-2#-пиран-2-она [3].
Трехкомпонентную реакцию (схема 1) проводят при нагревании смеси пири-донотриптаминов I, ароматических альдегидов II и малононитрила в мольном соотношении 1 : 1,1 : 1,1 в этиловом спирте в присутствии триэтиламина. В большинстве случаев продукты III образуются в кристаллическом виде, их отделяют, добавляя в реакционную смесь равный объем диэтилового эфира. Выход соединений III составляет 64-89% (табл.1). Структура пиранопиридонов III доказана методом 1Н ЯМР и подтверждена данными элементного анализа (табл. 1). Спектры 1Н ЯМР соединений III 1-30 (нумерация атомов приведена на схеме 1, названия веществ - в экспериментальной части данной статьи) характеризуются наличием сигналов протонов индоль-ного ядра и протонов арильного или гетарильного ядер, находящихся в положении 4 пиранопиридонового фрагмента (6,10-8,80 м.д.). Особенностью спектров веществ III 1-30 является неэквивалентность протонов групп СН2 и CH2N, что обусловлено присутствием в молекулах хирального центра С*-4'. В экспериментальной части дан детальный анализ спектров 1Н ЯМР веществ III 1-30.
Таким образом, трехкомпонентной реакцией пиридонотриптаминов, ароматических альдегидов и малононитрила получено 30 новых бромпроизводных пирано[3,2-с]пиридонов, представляющих интерес в качестве потенциальных цито-токсических соединений. С помощью программы PASS получены данные, подтверждающие высокую вероятность проявления этого вида активности. В настоящее время проводятся первичные испытания синтезированных соединений.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н записаны на приборе Bruker-WM-400 (400 МГц) в ДМСО-dg, внутренний стандарт ТМС. Элементный анализ выполнен на CHN-анализаторе Carlo Erba 1106 в аналитической лаборатории ИНЭОС РАН имени А.Н. Несмеянова. Температуры плавления определены в незапаянных капиллярах в электронагреваемом блоке.
Контроль за ходом реакций и чистотой соединений осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol-254; элюент бутанол - уксусная кислота - вода в соотношении 7 : 1 : 1; проявление парами иода или УФ светом.
Пиридонотриптамины I 1-5 синтезированы по методике, приведенной в работе [3].
4-Ацетокси-5-бром-3-метоксибензальдегид II 6 получен по методике [8], ТШ=82-84°С (лит. 84°С).
5-Индолилкарбальдегид II12 получен по методике [16], Тпл=100-101°С (лит. 99,5-100,5°С).
Ароматические альдегиды II 1-5, 7-11, 13-15 являются коммерческими реагентами из каталогов Aldrich и Acros.
2-Амино-7-метил-6-[2-(2-метил-(5-^, 7^2)-Ш-индол-3-ил)этил]-5-оксо-4~Аг-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрилы III 1-30 (общая методика).
В колбу на 10 мл помещают 0,5 ммоль пиридонотриптамина I 1-5, 0,55 ммоль альдегида II 1-15, 36 мг (0,55 ммоль) малононитрила, 0,2 мл триэтиламина, 4 мл EtOH и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Через 15-20 мин первоначально нерастворимые компоненты переходят в раствор, и к концу первого часа начинает выпадать осадок продукта III 1-30. Смесь охлаждают,
разбавляют равным объемом Et2O и оставляют для полной кристаллизации на 12 ч. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре Et2O и перекристаллизовывают из EtOH. Выход 64-89%.
По этой методике получают соединения III 1-30.
2-Амино-6-[2-(5-бром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-фенил-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 1). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.81 (2Н, м, CH2CH2N); 3.83 (1H, м) и 3.94 (1Н, м, CH2CH2N); ин-дольный фрагмент - 2.04 (3Н, с, 2-СН3); 7.03 (1H, дд, J= 8.4, J=1.6, Н-6); 7.13 (1H, д, J=8.4, Н-7); 7.46 (1H, д, J=1.6, Н-4); 10.95 (1H, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 1.95 (3Н, с, 7-СН3); 4.38 (1H, с, 4-Н); 5.90 (1H, с, 8-Н); 6.98 (2Н, уш. с, NH2); 7.13-7.18 (3H, м, Н-2,4,6 4-Ph ); 7.26 (2H, т, J=7.6, Н-3,5 4-Ph).
2-Амино-6-[2-(5-бром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(4-пиридил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 2). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.86 (2H, м, СН2СЩЧ); 3.97 (2H, м, СН2СЩЧ); индольный фрагмент - 2.11 (3Н, с, 2-СН3); 7.06 (1H, дд, J= 8.5, J=1.7, Н-6); 7.18 (1H, д, J=8.5, Н-7); 7.46 (1Н, д, J=1.7, Н-4); 10.90 (1H, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент -2.01 (3Н, с, 7-СН3); 4.47 (1H, с, 4-Н); 5.93 (1H, с, 8-Н); 7.00 (2Н, уш. с, NH2); 7.21 (2H, д, J=5.6, H-3,5 Py); 8.49 (2H, д, J=5.6, H-2,6 Py).
2-Амино-6-[2-(5-бром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(2,5-диметоксифенил)-5',6'-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 3). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.83 (2Н, м, Щ2СЩЧ); 3.81 (1H, м) и 3.96 (1Н, м, СН2СЩЧ); индольный фрагмент - 2.06 (3Н, с, 2-СН3); "2.04 (1H, дд, J=8.3, J=1.6, Н-6); 7.14 (1H, д, J=8.3, H-7); 7.52 (1H, д, J=1.6, Н-4); 10.95 (1H, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 1.96 (3Н, с, 7-СН3); 3.62 (3Н, с) и 3.67 (3Н, с, 2-ОСН3 и 5-ОСН3 4-Ar); 4.64 (1H, с, 4-Н); 5.88 (1H, с, 8-Н); 6.44 (1H, д, J=3.0, H-6 4-Ar); 6.71 (1H, дд, J=9.0, J=3.0 H-4 4-Ar); 6.81 (2Н, уш. с, NH2); 6.86 (1H, д, J=9.0, H-3 4-Ar).
2-Амино-6-[2-(5-бром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(2-фурил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 4). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.86 (2Н, м, СН2СН2Ч); 3.90 (1H, м) и 3.97 (1Н, м, СН2СН^); индольный фрагмент - 2.08 (3Н, с, 2-СН3); 7,04 (1Н, дд, J=8.7, J=1.6, Н-6); 7.15 (1H, д, J=8.7, H-7); 7.50 (1H, д, J=1.6, Н-4); 11.00 (1H, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 1.98 (3Н, с, 7-СН3); 4.53 (1H, с, 4-Н); 5.89 (1H, с, 8-Н); 6.09 (1Н, д, J=3.0, Н-5 фурил); 6.30 (1Н, м, Н-4 фурил); 7.05 (2Н, уш. с, NH2); 7.44 (1H, уш. с, Н-3 фурил).
2-Амино-6-[2-(5-бром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-4Н-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 5). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.85 (2Н, м, СН2СН2Ч); 3.90 (1H, м) и 4.00 (1Н, м, СН2СН2Ч); индольный фрагмент - 2.08 (3Н, с, 2-СН3); 7.07 (1H, дд, J=8.5, J=1.9, Н-6); 7.18 (1H, д, J=8.5 , Н-7); 7.49 (1H, д, J=1.9 , Н-4); 11.00 (1H, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 1.99 (3Н, с, 7-СН3); 4.45 (1H, с, 4-Н); 5.92 (1H, с, 8-Н); 7.01 (2Н, уш. с, NH2); 7.11 (2H, т, J=8.8, H-3,5 4-Ar ); 7.24 (2H, дд, J=8.8, J^.5, H-2,6 4-Ar).
2-Амино-6-[2-(5-бром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(4-ацетокси-5-бром-3-метоксифенил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 6). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.89 (2Н, м, СН2СН2Ч); 3.92 (1H, м) и 4.05 (1Н, м, СН2СН2Ч); индольный фрагмент - 2.08 (3Н, с, 2-СН3); 7.08 (1H, дд, J=8.5, J= 1.9, Н-6); 7.18 (1H, д, J=8.5, H-7); 7.54 (1H, д, J=1.9, Н-4); 10.95 (1H, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 1.98 (3Н, с, 7-СН3); 2,30 (3H, с, 4-СОСН3 4-Ar); 3.80 (3Н, с, 5-ОСН3 4-Ar); 4.53 (1H, с, 4-Н); 5.94 (1H, с, 8-Н); 6.93 (1H, д, J=1.8, H-6 4-Ar); 7.11 (2Н, уш. с, NH2); 7.13 (1H, д, J=1.8, H-2 4-Ar).
2-Амино-6-[2-(5-бром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(2,4-диметоксифенил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 7).
Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.76 (1H, м) и 2.90 (1Н, м, СН2СЩЧ); 3.90 (2Н, м, CH2CH2N); индольный фрагмент - 2.02 (3Н, с, 2-СН3); 7.04 (1H, д, Н-6); 7.15 (1H, д, H-7); 7.25 (1H, с, Н-4); 10.70 (1H, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 1.70 (3Н, с, 7-СН3); 3.67 (6Н, с, 2- и 4-ОСН3 4-Ar); 4.61 (1H, с, 4-Н); 5.80 (1H, с, 8-Н); 6.40 (1H, д, H-5 4-Ar); 6.46 (1H, c, H-3 4-Ar); 6.55 (2Н, уш. с, NH2); 6.87 (1H, д, H-6 4-Ar).
2-Амино-6-[2-(5-бром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(2,3-дихлорфенил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 8). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.87 (2Н, м, CH2CH2N); 3.95 (1H, м) и 4.02 (1Н, м, СН2СН-Л); индольный фрагмент - 2.10 (3Н, с, 2-СН3); 7.07 (1H, дд, J=8.5, J= 1.7, Н-6); 7.18 (1H, д, J=8.5, H-7); 7.46 (1H, д, J=1.7, H-4); 10.85 (1H, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 1.98 (3Н, с, 7-СН3); 4.50 (1H, с, 4-Н); 5.91 (1H, с, 8-Н); 6.96 (2Н, уш. с, NH2); 7.22 (1Н, дд, J=8.3, J=2.1, Н-6 4-Ar); 7.44 (1H, д, J=2.1, H-2 4-Ar); 7.55 (1H, д, J=8.3, Н-5 Ar).
2-Амино-6-[2-(7-бром-2-метил-1#-индол-3-ил)-этил]-7-метил-5-оксо-4-(2.3-диметоксифенил)-5' ,6' -дигидро-4' Д-пирано[3' ,2' - с ]пиридин-3' -карбонитрил (III 9). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.86 (2Н, м, СН2СЩЧ); 3.90 (1H, м) и 3.98 (1Н, м, СН2СЩ^); индольный фрагмент - 2.16 (3Н, с, 2-СН3); 6.88 (1H, т, J=7.7, Н-5); 7.18 (1H, д, J=7.7, Н-6); 7.37 (1H, д, J=7.7, Н-4); 10.90 (1H, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 2.02 (3Н, с, 7-СН3); 3.80 (3Н, с) и 3.81 (3Н, с, 2-ОСН3 и 3-ОСН3 4-Ar); 4.73 (1H, с, 4-Н); 5.93 (1H, с, 8-Н); 6.59 (1H, дд, J=7.7, J=1.1, H-4 4-Ar); 6.86 (2Н, уш. с, NH2); 6.88 (1H, дд, J=7.7, J= 1.1, H-6 4-Ar); 6.96 (1H, т, J=7.7, H-5 4-Ar).
2-Амино-6-[2-(7-бром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(4-пиридил)-5 ,6 -дигидро-4'#-пирано[3 ,2 -с]пиридин-3 -карбонитрил (III 10).
Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.87 (2Н, м, СН2СЩЧ); 3.97 (2Н, м, СН2СН-^); индольный фрагмент - 2.14 (3Н, с, 2-СН3); 6.86 (1H, т, J=7.7, Н-5); 7.18 (1H, д, J=7.7, Н-6); 7.33 (1H, д, J=7.7, Н-4); 10.90 (1H, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент -2.04 (3Н, с, 7-СН3); 4.46 (1H, с, 4-Н); 5.97 (1H, с, 8-Н); 7.14 (2Н, уш. с, NH2); 7.22 (2H, д, J=6.0, H-3,5 4-Py); 8.51 (2H, д, J=6.0, H-2,6 4-Py).
2-Амино-6-[2-(7-бром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(2,5-диметоксифенил)-5 ,6 -дигидро-4'#-пирано[3 ,2 -с]пиридин-3'-карбонитрил (III 11). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.87 (2Н, м, СН2СН^); 3.91 (1H, м) и 3.99 (1Н, м, СН2СН2Ч); индольный фрагмент - 2.14 (3Н, с, 2-СН3); 6.89 (1H, т, J=7.7, Н-5); 7.19 (1H, д, J=7.7, Н-6); 7.40 (1H, д, J=7.7, Н-4); 10.90 (1H, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 2.01 (3Н, с, 7-СН3); 3.66 (3Н, с) и 3.72 (3Н, с, 2-ОСН3 и 5-ОСН3 4-Ar); 4.68 (1H, с, 4-Н); 5.93 (1H, с, 8-Н); 6.49 (1H, д, J=3.1, H-6 4-Ar); 6.76 (1H, дд, J=8.9, J=3.1, H-4 4-Ar); 6.81 (2Н, уш. с, NH2); 6.91 (1H, т, J=8.9, H-3 4-Ar).
2-Амино-6-[2-(7-бром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(4-хинолил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 12). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.82 (2Н, м, СН2СН2N); 3.94 (2Н, м, СН2СН-Л); индольный фрагмент - 2.13 (3Н, с, 2-СН3); 6.85 (1H, т, Н-5); 7.17 (1H, д, Н-6); 7.28 (2H, д, Н-4); 10.80 (1H, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 2.05 (3Н, с, 7-СН3); 5.41 (1H, с, 4-Н); 6.02 (1H, с, 8-Н); 6.94 (2Н, уш. с, NH2); 7.15 (1H, д, H-3 4-Ar); 7.68 (1H, т, H-7 4-Ar); 7.79 (1H, т, H-6 4-Ar); 8.06 (1H, д, H-5 4-Ar); 8.51 (1H, д, H-8 4-Ar); 8.81 (1H, д, H-2 4-Ar).
2-Амино-6-[2-(7-бром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 13).
Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.88 (2Н, м, СН2СН2Ч); 3.96 (2Н, м, СН2СН2Ч); ин-дольный фрагмент - 2.14 (3Н, с, 2-СН3); 6.86 (1H, т, J=7.7, Н-5); 7.18 (1H, д, J=7.7, Н-6); 7.34 (1H, д, J=7.7, Н-4); 10.90 (1H, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 2.03 (3Н, с, 7-СН3); 3.72 (3Н, с, 4-ОСН3 4-Ar); 4.37 (1H, с, 4-Н); 5.93 (1H, с, 8-Н); 6.86 (2H, д, J=8.8, Н-3,5 4-Ar); 6.95 (2Н, уш. с, NH2); 7.12 (2H, д, J=8.8, H-2,6 4-Ar).
2-Амино-6-[2-(7-бром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(4-ацетокси-5-бром-3-метоксифенил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 14). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.90 (2Н, м, СН2СН2Ч); 4.00 (2Н, м, СН2СН2Ч); индольный фрагмент - 2.10 (3Н, с, 2-СН3); 6.87 (1Н, т J=7.7, Н-5); 7.19 (1Н, д2 J=7.7, Н-6); 7.39 (1Н, д, J=7.7, Н-4); 10.90 (1Н, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 1.99 (3Н, с, 7-СН3); 2,30 (3Н, с, 4-СОСН3 4-Ar); 3.80 (3Н, с, 5-ОСН3 4-Ar); 4.52 (1Н, с, 4-Н); 5.96 (1Н, с, 8-Н); 6.94 (1Н, д, J=1.8, Н-6 4-Ar); 7.11 (1Н, д, J=1.8, Н-2 4-Ar); 7.12 (2Н, уш. с, NH2).
2-Амино-6-[2-(7-бром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(5-индолил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 15). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.85 (2Н, м, СН2СН2Ч); 3.94 (2Н, м, СН2СН2Ч); индольный фрагмент - 2.14 (3Н, с, 2-СН3); 6.85 (1Н, т, J=7.7, Н-5); 7.17 (1Н, д, J=7.7, Н-6); 7.33 (1Н, д, J=7.7, Н-4); 10.90 (1Н, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 2.03 (3Н, с, 7-СН3); 4.47 (1Н, с, 4-Н); 5.94 (1Н, с, 8-Н); 6.39 (1Н, уш. с, Н-3 4-Ar); 6.89 (2Н, уш. с, NH2); 6.94 (1Н, дд, J=8.4, J=1.6, Н-6 4-Ar); 7.29-7.35 (3Н, м, Н-2,4,7 4-Ar); 10.97 (1Н, уш. с, Н-1 4-Ar).
2-Амино-6-[2-(7-бром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-[2-(5-метил)фурил]-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 16).
Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.93 (2Н, м, СН2СН2Ч); 4.04 (2Н, м, СН2СН2Ч); индольный фрагмент - 2.17 (3Н, с, 2-СН3); 6.88 (1Н, т, Н-5); 7.19 (1Н, д, Н-6); 7.42 (1Н, д, Н-4); 10.80 (1Н, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 2.02 (3Н, с, 7-СН3); 2.19 (3Н, с, 5-СН3 4-Ar); 4.50 (1Н, с, 4-Н); 5.89 (1Н, с, 8-Н); 5.93 (1Н, уш. с, Н-4 4-Ar); 5.97 (1Н, д, Н-3 4-Ar); 6.86 (2Н, уш. с, NH2).
2-Амино-6-[2-(5,7-дибром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-фенил-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 17). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.82 (2Н, м, СН2СЩЧ); 3.85 (1Н, м) и 3.94 (1Н, м, СШСН^Ч); индольный фрагмент - 2.08 (3Н, с, 2-СН3); 7.30 (1Н, с, Н-6); 7.49 (1Н, с, Н-4); 11.18 (1Н, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 1.96 (3Н, с, 7-СН3); 4.38 (1Н, с, 4-Н); 5.91 (1Н, с, 8-Н); 6.98 (2Н, уш. с, NH2); 7.15 (3Н, м, Н-2,4,6 4-Ph); 7,26 (2Н, т, J=7.6, Н-3,5 4-Ph).
2-Амино-6-[2-(5,7-дибром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(2,3-диметоксифенил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 18). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.80 (2Н, м, СН2СЩЧ); 3.81 (1Н, м) и 3.93 (1Н, м, СН2СН2Ч); индольный фрагмент - 2.13 (3Н, с, 2-СН3); 7.29 (1Н, с, Н-6); 7.55 (1Н, с, Н-4); 11.20 (1Н, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 1.98 (3Н, с, 7-СН3); 3.76 (3Н, с) и 3.78 (3Н, с, 2-ОСН3 и 3-ОСН3 4-Ar); 4.71 (1Н, с, 4-Н); 5.90 (1Н, с, 8-Н); 6.53 (1Н, д, J=7.8, Н-4 4-Ar); 6.83 (1Н, д, J=7.8, Н-6 4-Ar); 6.86 (2Н, уш. с, NH2); 6.91 (1Н, т, J=7.8, Н-5 4-Ar).
2-Амино-6-[2-(5,7-дибром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(4-пиридил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 19). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.83 (1Н, м) и 2.90 (1Н, м, СН2СЩЧ); 3.90 (1Н, м) и 4.01 (1Н, м, СН2СН2Ч); индольный фрагмент - 2.14 (3Н, с, 2-СН3); 7.34 (1Н, с, Н-6); 7.51 (1Н, с, Н-4); 11.20 (1Н, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 2.01 (3Н, с,
7-СН3); 4.46 (1H, с, 4-Н); 5.97 (1H, с, 8-Н); 7.13 (2Н, уш. с, NH2); 7.21 (2H, д, J=5.7, H-3,5 Py); 8.49 (2H, д, J=5.7, H-2,6 Py).
2-Амино-6-[2-(5,7-дибром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(2,5-диметоксифенил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 20). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.86 (2Н, м, СН2СН^); 3.86 (1H, м) и 4.01 (1Н, м, СН2СН-^); индольный фрагмент - 2.13 (3Н, с, 2-СН3); 7.33 (1H, д, J=1.4, Н-6); 7.60 (1H, д, J=1.4 , Н-4); 11.20 (1H, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 2.00 (3Н, с, 7-СН3); 3.66 (3Н, с) и 3.72 (3Н, с, 2-ОСН3 и 5-ОСН3 4-Ar); 4.69 (1H, с, 4-Н); 5.92 (1H, с, 8-Н); 6.48 (1H, д, J=3.0, H-6 4-Ar); 6.75 (1H, дд, J=8.9, J=3.0, H-4 4-Ar); 6.81 (2Н, уш. с, NH2); 6.90 (1H, д, J=8.9, H-3 4-Ar).
2-Амино-6-[2-(5,7-дибром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 21). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.82 (2Н, м, СН2СН^); 3.83 (1H, м) и 3.94 (1Н, м, СН2СН^); индольный фрагмент - 2.09 (3Н, с, 2-СН3); 7.30 (1H, д, J=1.6, Н-6); 7.49 (1H, д, J=1.6 , Н-4); 11.20 (1H, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 1.95 (3Н, с, 7-СН3); 3.67 (3Н, с, 4-ОСН3 4-Ar); 4.34 (1H, с, 4-Н); 5.89 (1H, с, 8-Н); 6.81 (2H, д, J=8.4, H-3,5 4-Ar); 6.94 (2Н, уш. с, NH2); 7.07 (2H, д, J=8.4, H-2,6 4-Ar).
2-Амино-6-[2-(5,7-дибром-2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 22). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.87 (2Н, м, СН2СН^); 3.90 (1H, м) и 4.00 (1Н, м, СН2СН-Л); индольный фрагмент - 2.13 (3Н, с, 2-СН3); 7.33 (1H, д, J= 1.5, Н-6); 7.52 (1H, д, J=1.5 , Н-4); 11.18 (1H, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 2.00 (3Н, с, 7-СН3); 4.45 (1H, с, 4-Н); 5.94 (1H, с, 8-Н); 7.02 (2Н, уш. с, NH2); 7.11 (2H, т, J=8.7, H-3,5 4-Ar); 7.24 (2H, дд, J=8.7, JHF = 5.6, H-2,6 4-Ar).
2-Амино-6-[2-(7-бром-2,5-диметил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-фенил-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 23). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.85 (2Н, м, СН2СЩЧ); 3.96 (2Н, м, СН2СН-^); индольный фрагмент - 2.10 (3Н, с, 2-СН3); 2.32 (3Н, с, 5-СН3); 7.01 (1H, с, Н-6); 7.11 (1H, с, H-4); 10.65 (1H, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 1.98 (3Н, с, 7-СН3); 4.44 (1H, с, 4-Н); 5.90 (1H, с, 8-Н); 6.90 (2Н, уш. с, NH2); 7.19-7.28 (5Н, м, 4-Ph).
2-Амино-6-[2-(7-бром-2,5-диметил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(2,3-диметоксифенил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 24). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.84 (2Н, м, СН2СН^); 3.86 (1H, м) и 4.01 (1Н, м, СН2СН-^); индольный фрагмент - 2.14 (3Н, с, 2-СН3); 2.32 (3Н, с, 5-СН3); 7.01 (1H, с, Н-6); 7.15 (1H, с, H-4); 10.67 (1H, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент
- 2.00 (3Н, с, 7-СН3); 3.80 (3Н, с) и 3.82 (3Н, с, 2-ОСН3 и 3-ОСН3 4-Ar); 4.75 (1H, с, 4-Н); 5.89 (1H, с, 8-Н); 6.58 (1H, д, J=8.1, H-4 4-Ar); 6.74 (2Н, уш. с, NH2); 6.87 (1H, д, J=8.1, H-6 4-Ar); 6.94 (1H, т, J= 8.1, H-5 4-Ar);
2-Амино-6-[2-(7-бром-2,5-диметил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(2,5-диметоксифенил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 25). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.85 (2Н, м, СН2СН^); 3.86 (1H, м) и 4.03 (1Н, м, СН2СН^); индольный фрагмент - 2.11 (3Н, с, 2-СН3); 2.33 (3Н, с, 5-СН3); 7.02 (1H, с, Н-6); 7.15 (1H, с, H-4); 10.70 (1H, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент
- 1.98 (3Н, с, 7-СН3); 3.66 (3Н, с) и 3.72 (3Н, с, 2-ОСН3 и 5-ОСН3 4-Ar); 4.70 (1H, с, 4-Н); 5.88 (1H, с, 8-Н); 6.49 (1H, c H-6 4-Ar); 6.70 (2Н, уш. с, NH2); 6.74 (1H, д, J=8.5, H-4 4-Ar); 6.90 (1H, д, J=8.5, H-3 4-Ar).
2-Амино-6-[2-(7-бром-2,5-диметил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 26).
Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.85 (2Н, м, СН2СН^); 3.97 (2Н, м, СН2СН^); ин-дольный фрагмент - 2.11 (3Н, с, 2-СН3); 2.32 (3Н, с, 5-СН3); 7.01 (1Н, с, Н-6); 7.11 (1Н, с, Н-4); 10.70 (1Н, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 1.98 (3Н, с, 7-СН3); 3.72 (3Н, с, 4-ОСН3 4-Ar); 4.39 (1Н, с, 4-Н); 5.88 (1Н, с, 8-Н); 6.80 (2Н, уш. с, NH2); 6.84 (2Н, д, J=8.1, Н-3,5 4-Ar); 7.12 (2Н, д, J=8.1, Н-2,6 4-Ar).
2-Амино-6-[2-(7-бром-2,5-диметил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(4-бромфенил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 27). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.85 (2Н, м, СН2СН^); 3.89 (1Н, м) и 4.01 (1Н, м, СН2СН2Ч); индольный фрагмент - 2.09 (3Н, с, 2-СН3); 2.32 (3Н, с, 5-СН3); 7.02 (1Н, с, Н-6); 7.11 (1Н, с, Н-4); 10.80 (1Н, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 1.98 (3Н, с, 7-СН3); 4.44 (1Н, с, 4-Н); 5.92 (1Н, с, 8-Н); 7.06 (2Н, уш. с, NH2); 7.17 (2Н, д, J=8.4, Н-2,6 4-Ar); 7.49 (2Н, д, J=8.4, Н-3,5 4-Ar).
2-Амино-6-[2-(7-бром-2,5-диметил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(2,4,5-триметоксифенил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 28). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.85 (2Н, м, СН2СЩЧ); 3.87 (1Н, м) и 4.04 (1Н, м, СН2СЩЧ); индольный фрагмент - 2.11 (3Н, с, 2-СН3); 2.33 (3Н, с, 5-СН3); 7.01 (1Н, с, Н-6); 7.16 (1Н, с, Н-4); 10.66 (1Н, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 1.97 (3Н, с, 7-СН3); 3.64 (3Н, с), 3.74 (3Н, с) и 3.77 (3Н, с, 2-ОСН3, 4-ОСН3 и 5-ОСН3 4-Ar); 4.63 (1Н, с, 4-Н); 5.86 (1Н, с, 8-Н); 6.57 (1Н, c, Н-3 4-Ar); 6.65 (3Н, уш. с, NH2 и Н-6 4-Ar).
2-Амино-6-[2-(7-бром-2,5-диметил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(3,4-дихлорфенил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 29). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.85 (2Н, м, СН2СЩЧ); 3.91 (1Н, м) и 4.01 (1Н, м, СН2СН^); индольный фрагмент - 2.07 (3Н, с, 2-СН3); 2.32 (3Н, с, 5-СН3); 7.02 (1Н, с, Н-6); 7.11 (1Н, с, Н-4); 10.77 (1Н, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 1.95 (3Н, с, 7-СН3); 4.51 (1Н, с, 4-Н); 5.93 (1Н, с, 8-Н); 7.13 (2Н, уш. с, NH2); 7.21 (1Н, дд, J=8.3, J=2.1, Н-6 4-Ar); 7.45 (1Н, д, J=2.1, Н-2 4-Ar); 7.57 (1Н, д, J=8.3, Н-5 4-Ar).
2-Амино-6-[2-(2-метил-1#-индол-3-ил)этил]-7-метил-5-оксо-4-(4-бромфенил)-5,6-дигидро-4#-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (III 30). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д. (J, Гц): 2.89 (2Н, м, СН2СН^); 3.99 (1Н, м) и 4.01 (1Н, м, СН2СН^); индольный фрагмент - 2.11 (3Н, с, 2-СН3); 6.90-6.97 (2Н, м, Н-5, Н-6); 7.21 (1Н, Н-7); 7.32 (1Н, д, J=7.7, Н-4); 10.55 (1Н, уш. с, NH); пиранопиридиновый фрагмент - 2.04 (3Н, с, 7-СН3); 4.45 (1Н, с, 4-Н); 5.89 (1Н, с, 8-Н); 6.84 (2Н, уш. с, NH2); 7.19 (2Н, д, J^=8.1, Н-3,5 4-Ar); 7.48 (2Н, д, J=8.1, Н-2,6 4-Ar).
Библиографический список
1. Бидыло Т.И., Юровская М.А. Синтез триптаминов по Фишеру с использованием синтетических предшественников и скрытых форм аминобутаналя // Химия гетероциклических соединений. 2012. С. 493-538.
2. Лайпанов Р.К., Токмаков Г.П., Денисов П.Д., Пржевальский Н.М. Синтез триптаминов по Грандбергу для мультикомпонентных реакций // Известия ТСХА. 2012. Вып. 5. С. 123-129.
3. Лайпанов Р.К., Токмаков Г.П., Пржевальский Н.М. Синтез новых биологически активных производных пиридонов-2 с фрагментом триптамина // Известия ТСХА. 2014. Вып 4. С. 90-101.
4. ПржевальскийН.М., ЛайпановР.К., ТокмаковГ.П., НамН.Л. Реакция Гранд-берга в синтезе биологически активных соединений // Известия Академии наук. Сер.: Химическая. 2016. № 7. С. 1709-1715.
5. Пржевальский Н.М., Лайпанов Р.К., Токмаков Г.П., Рожкова Е.Н. Муль-тикомпонентный синтез новых производных пирано[3,2-с]пиридонов // Известия ТСХА. 2015. Вып. 6. С. 67-78.
6. Рожкова Е.Н. Синтез гетероциклических аналогов подофиллотоксина: дисс. ... канд. хим. наук. М., 2011.
7. BarcelouxD.G. Tryptamine designer drugs, in Medical Toxicology of Drug Abuse. John Wiley & Sones Inc., 2012. Chapter 11. P. 193-200.
8. Cartwright N. J., Haworth R. D. The constituents of natural phenolic resins. Part. XIX. The oxidation of ferulic acid // Journal of the Chemical Society (Resumed). 1944. P. 535-537.
9. Filz O.A., Poroirov V.V. Design of chemical compounds with desired properties using fragment libraries // Russian Chemical Revies. 2012. Vol. 81. No. 2. P. 158-174.
10. Режим доступа: http://www.pharmaexpert.ru/PassOnline/index.php.
11. Kochanowska-Karamyan A.J., HammanM.T. Marine indole alkaloids: potencial new drug leads for the control of depression and anxiety // Chemical Reviews. 2010. Vol. 110. P. 4489-4497.
12. Magedov I., ManpadiM., OgasawaraM. et al. Structural Simplification of Bio-active Natural Products with Multicomponent Synthesis. 2. Antiproliferative and Antitu-bulin Activities of Pyrano[3,2-c]pyridones and Pyrano[3,2-c]quinolones // J. Med. Chem. 2008. No. 51. Р. 2561-2570.
13. Magedov I.V., Manpadi M., Van Slambrouck S. et al. Discovery and Investigation of Antiproliferative and Apoptosis-Inducing Properties of New Heterocyclic Podofyl-lotoxin Analogues Accessible by a One-Step Multicomponent Synthesis // J. Med. Chem. 2007. No. 50. Р. 5183-5192.
14. Poroikov V. Computer-assisted prediction and design of Multitargeted drugs // Medicinal Chemical Research. Invited Abstracts. 2010. Vol. 19. Article No. 30.
15. SalikovR.F., BelyyA. Yu., Khusnutdinova Y.V. et al. Synthesis and cytotoxic properties of tryptamine derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015. No. 25. P. 3597-3601.
16. Somei M., Saida Y., Komura N. The chemistry of indoles. XXXIII. Substituent effect in regioselective metalation and synthesis of 3-indolecarbaldehyde and synthesis of indoles carrying a carbon side chain at the 4-, 5-, 6- or 7-position // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 1986. Vol. 34. No. 10. P. 4116-4125.
SYNTHESIS OF POTENCIAL CYTOTOXIC BROMODERIVATIVES OF PYRANO[3,2-C] PYRIDONES
N.M. PRZHEVALSKIY, R.K. LAYPANOV, G.P. TOKMAKOV, YE.N. ROZHKOVA
(Russian Timiryazev State Agrarian University)
New derivatives of pyrano [3,2-c] pyridones III have been synthesized by three-component reaction of pyridonotryptamines I, aromatic aldehydes II and malononitril. Pyridonotryptamines I were synthesized by the reaction of tryptamines (these compounds have been obtained by Grandberg reaction of arylhydrazines with y-halogencarbonylcompounds) with 4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-
2-on. Aromatic aldehydes II 6 and II12 have been synthesized by described methods, the others aldehydes have been commercial available compounds. The reaction of a mixture of compounds I, II and malononitril (a molar ratio of 1: 1,1: 1,1) proceeds in refluxing ethanol containing small quantity of Et3N. The product yields have accounted for 64-89%. The structure of pyrano[3,2-c] pyridones with tryptamine fragment III (30 compounds) has been proved by NMR H and confirmed by an elemental analysis. The PASS program has been appliedfor the prediction of biological activity of pyrano[3,2-c]pyridones. It has been found that all compounds III1-30 exibit various bioac-tivity. For substances III1-30, 112 species of bioactivity may appear with a probability of Ra from 0,039 to 0,712. Compounds III1-8 are able to exhibit from 40 to 48 types of biological activity, III9-16 - from 36 to 43, III17-22 - from 32 to 42, III23-29 - from 32 to 40 and III30 to 53. With the greatest probability (Pa>0,30), pyrano [3,2-c] pyridones III may be apoptosis agonists, a probability of 0.36-0.54, a cystinyl aminopeptidase inhibitor, a probability of 0,51-0,70, and the amplifiers of gene expression [(HMGCS2 expression enhancer), probability 0,57-0,71]. It has also been shown that compounds III1-30 may exhibit antineoplastic activity [(bone cancer, thyroid cancer, sarcoma, non-small cell lung cancer, melanoma, colorectal cancer, colon cancer), probability 0,11-0,28], affect the cell cycle in a phase of mitosis [(tubulin antagonist, kinase inhibitor, beta tubulin antagonist, aurora kinase inhibitor), probability 0,08-0,31]. The highest activity has been predicted for compounds III4, which contain bromine atoms in the indole ring, and III30 with a bromine atom in the aryl substituent of the pyranopyridone molecule moiety.
Key words: aromatic aldehydes, bromoderivatives, pyridones, pyranopyridones, pyridono-tryptamines, tryptamines, biological activity.
References
1. Bidylo T.I., Yurovskaya M.A. Khimiya geterotsiklicheskikh soyedineniy [Chemistry of heterocyclic compounds]. 2012. P. 493-538.
2. LaypanovR.K., TokmakovG.P., DenisovP.D., Przheval'skiyN.M. Sintez triptaminov po Grandbergu dlya mul'tikomponentnykh reaktsiy [Synthesis of tryptamines with Grandberg method for multicomponent reactions] // Izvestiya TSKhA. 2012. Issue 5. P. 123-129.
3. Laypanov R.K., Tokmakov G.P., Przheval'skiy N.M. Sintez novykh biologicheski aktivnykh proizvodnykh piridonov-2 s fragmentom triptamina [Synthesis of new biologically active derivatives of pyridones-2 with a fragment of tryptamine] // Izvestiya TSKhA. 2014. Issue 4. P. 90-101.
4. Przheval'skiy N.M., Laypanov R.K., Tokmakov G.P., Nam N.L. Reaktsiya Grandberga v sinteze biologicheski aktivnykh soyedineniy [The reaction of Grandberg in the synthesis of biologically active compounds] // Izvestiya Akademii nauk. Ser.: Khimicheskaya. 2016. No. 7. P. 1709-1715.
5. Przheval'skiy N.M., Laypanov R.K., Tokmakov G.P., Rozhkova Ye.N. Mul'tikomponentnyy sintez novykh proizvodnykh pirano[3,2-s]piridonov [Multicomponent synthesis of new pyrano [3,2-c] pyridone derivatives] // Izvestiya TSKhA. 2015. Issue 6. P. 67-78.
6. Rozhkova Ye.N. Sintez geterotsiklicheskikh analogov podofillotoksina: diss. ... kand. khim. nauk [Synthesis of heterocyclic analogs of podophyllotoxin: PhD (Chem) thesis]. M., 2011.
7. Barceloux D.G. Tryptamine designer drugs, in Medical Toxicology of Drug Abuse. John Wiley & Sones, Inc., 2012. Chapter 11. P. 193-200.
8. CartwrightN. J., Haworth R. D. The constituents of natural phenolic resins. Part. XIX. The oxidation of ferulic acid // Journal of the Chemical Society (Resumed). 1944. P. 535-537.
9. Filz O.A., Poroirov V.V. Design of chemical compounds with desired properties using fragment libraries. Russian Chemical Revies. 2012. Vol. 81. No. 2. P 158-174.
10. Access mode: http://www.pharmaexpert.ru/PassOnline/index.php.
11. Kochanowska-Karamyan A.J., HammanM.T. Marine indole alkaloids: potencial new drug leads for the control of depression and anxiety // Chemical Reviews. 2010. Vol. 110. No. 8. P. 4489-4497.
12. Magedov I., Manpadi M., OgasawaraM. et al. Structural Simplification of Bioac-tive Natural Products with Multicomponent Synthesis. 2. Antiproliferative and Antitubulin Activities of Pyrano[3,2-c]pyridones and Pyrano[3,2-c]quinolones // J. Med. Chem. 2008. No. 51. P. 2561-2570.
13. Magedov I.V., Manpadi M., Van Slambrouck S. et al. Discovery and Investigation of Antiproliferative and Apoptosis-Inducing Properties of New Heterocyclic Podofyllotoxin Analogues Accessible by a One-Step Multicomponent Synthesis // J. Med. Chem. 2007. No. 50. P. 5183-5192.
14. Poroikov V. Computer-assisted prediction and design of Multitargeted drugs // Medicinal Chemical Research. Invited Abstracts. 2010. Vol. 19. Article No. 30.
15. SalikovR.F., BelyyA. Yu., Khusnutdinova Y.V. et al. Synthesis and cytotoxic properties of tryptamine derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015. No. 25. P. 3597-3601.
16. Somei M., Saida Y., Komura N. The chemistry of indoles. XXXIII. Substituent effect in regioselective metalation and synthesis of 3-indolecarbaldehyde and synthesis of indoles carrying a carbon side chain at the 4-, 5-, 6- or 7-position// Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 1986. Vol. 34. No. 10. P. 4116-4125.
Пржевальский Николай Михайлович - д. х. н., проф. кафедры химии РГАУ-МСХА имени К.А. Тимирязева (127550, г. Москва, Тимирязевский проезд, д. 2/4; тел: (499) 976-16-39; е-mail: [email protected]).
Токмаков Геннадий Петрович - к. х. н., доц. кафедры химии РГАУ-МСХА имени К.А. Тимирязева (127550, г. Москва, Тимирязевский проезд, д. 2/4; тел: (499) 976-16-39).
Лайпанов Рустам Казиевич - соискатель кафедры химии РГАУ-МСХА имени К.А. Тимирязева (127550, г. Москва, Тимирязевский проезд, д. 2/4; тел: (499) 976-16-39).
Рожкова Елена Николаевна - к. х. н., старший преподаватель кафедры химии РГАУ-МСХА имени К.А. Тимирязева (127550, г. Москва, Тимирязевский проезд, д. 2/4; тел: (499) 976-16-39).
Nikolai M. Przhevalski - DSc (Chem), Professor of the Department of Chemistry, Russian Timiryazev State Agrarian University (127550, Moscow, Timiryazevskiy driveway, 2/4; phone: +7 (499) 976-16-39; е-mail: [email protected]).
Gennadii P. Tokmakov- PhD (Chem), Associate Professor of the Department of Chemistry, Russian Timiryazev State Agrarian University (127550, Moscow, Timiryazevskiy driveway, 2/4; phone: +7 (499) 976-16-39).
Rustam K. Laypanov - PhD seeker of the Department of Organic Chemistry, Russian Timiryazev State Agrarian University (127550, Moscow, Timiryazevskiy driveway, 2/4; phone: +7 (499) 976-16-39).
Yelena N. Rozhkova- PhD (Chem), Senior lecturer of the Department of Chemistry, Russian Timiryazev State Agrarian University (127550, Moscow, Timiryazevskiy driveway, 2/4; phone: +7 (499) 976-16-39).
