CC BY
26
химия
Известия ТСХА, выпуск 2, 2009 год
УДК 547.859
МУЛЬТИКОМПОНЕНТНЫИ СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАНО[3,2-С]ПИРИДИНА
Г.П. ТОКМАКОВ, Н.М. ПРЖЕВАЛЬСКИЙ, Е.Н. РОЖКОВА, Н.Л НАМ (Кафедра органической химии)
С целью поиска соединений с высокой противораковой активностью синтезирована вторичная библиотека новых производных пирано[3,2-^пиридина с объемными заместителями при атоме азота.
Ключевые слова: мультикомпонентные реакции, цитотоксичность, гетероциклы.
В предыдущей работе [2] было по- дона 1, малононитрила и различных
казано применение мультикомпонен- бензальдегидов (схема 1). Таким обратной реакции (МКР) для синтеза про- зом была создана первичная библио-
изводных пирано[3,2-с]пиридина 2. Син- тека соединений 2 для биологических
тез осуществляли конденсацией пири- испытаний.
Схема 1
+ CH2(CN)2 + ArCHO
NH,
CN
1
2
Результаты тестирования показали, что ряд представителей первичной библиотеки соединений 2 проявляют достаточно высокую цитотоксическую активность в отношении некоторых линий раковых клеток [2].
Метод
Данная работа является продолжением исследований в области синтеза методом МКР соединений с про-
тивораковой активностью. Метод МКР дает возможность модификации молекулы пиранопиридина 2 по двум направлениям. Первое направление касается модификации арильного заместителя в положении 4 путем варьирования альдегидной компоненты реакции, что в основном было сделано при создании первичной библиотеки соединений 2 [ 2]. Второе направление связано с модификацией
заместителя при пиридиновом атоме азота.
Целью данной работы является получение новой библиотеки пирано[3,2-с]пиридинов, отличающейся от первичной более объемными по сравнению с метильной группой заместителями при пиридиновом атоме азота. Такие соединения, как показали предварительные испытания [2] , меняют механизм биологического действия. Они перестают проявлять цитотоксические свойства и становятся цитостатиками, т.е.
останавливают деление раковых клеток в субмикромолярной концентрации.
Результаты и их обсуждение
На первом этапе необходимо было получить набор исходных пиридонов 4 с объемными заместителями при атоме азота. Синтез этих веществ осуществлялся по методике, описанной в работе [1]. Способ заключался во взаимодействии б-метил-4-оксипирона-2 3 с соответствующими первичными аминами (схема 2).
Схема 2
+ Р(СН2)п1МН2
О О
ОН
4а-и
5а
Характеристики соединений 4а-и и ба-р.
Соединение п Р Аг Т.пл., °С Выход, %
4а 1 2-С1-С6Н4 _ 255-258 27
46 1 фурил-2 - 240-242 49
4в 1 тетрагидрофурил-2 - 196-198 50
4г 2 2-Р-С6Н4 - 248-250 48
4д 2 З-Я-СбЬЦ - 244-247 42
4е 2 4-Р-С6Н4 - 239-241 47
4ж 3 имидазолил-1 - 128-130 40
4з 3 пирролидинон-2-ил-1 - 164-166 42
4и 3 морфолино - 183-185 70
6а 1 2-С1-С6Н4 СбНб 293-295 45
66. 1 фурил-2 с6н5 267-268 81
6в 1 тетрагидрофурил-2 СбН5 266-269 83
6г 2 2-Р- С6Н4 СбН5 283-286 60
6д 2 З-Р- с6н4 с6н5 255-257 90
6е 2 4-Р- С6Н4 с6н5 249-251 80
6ж 3 имидалолил-1 с6н5 233-235 42
6з 3 пирролидинон-2-ил-1 с6н5 240-243 86
6и 3 морфолино с6н5 220-223 45
6к 2 4-Р- С6Н4 3-Вг-СбН4 265-267 83
6л 2 4-Р- С6Н4 З-Вг- 4-Р-СбНз 283-285 58
6м 2 4-Р- С6Н4 З-Вг- 4-Ме2Ы-СбНз 255-258 76
6н 2 4-Р- С6Н4 З-Вг- 4,5-диМеО-СбНг 250-253 85
6о 2 4-Р- С6Н4 З-Вг- 4-ВО-5-МеО-С6Н2 288-291 93
6п 2 4-Р- С6Н4 З-Вг- 4-НО-5-МеО-С6Н2 280-282 48
6р 2 4-Р- С6Н4 З-Вг- 4-МеС02-5-Ме0-С6Н2 289-292 96
Смесь диастереомеров.
При кипячении компонентов в водном спирте мы получили ряд пиридо-нов 4а-ис удовлетворительными выходами (см. таблицу). Структура полученных соединений была доказана методами ПМР и масс-спектрометрии (см. эксп. часть). Сравнительно невысокие выходы пиридонов 4 связаны, как мы выяснили, с протеканием побочной реакции, в которой участвуют две молекулы амина. В этом случае получаются соединения типа 5 . Одно из таких соединений 5а (п=1, И=2-С1-С6Н4), получившееся в значительном количестве, было выделено и охарактеризовано.
Следует отметить, что соединения типа 5, как мы показали в предвари-
тельных экспериментах, также могут быть введены в МКР вместо 4-окси-пиридона 1. Таким образом, открывается возможность замены циклического атома кислорода в структурах 2 на атом азота и выход к производным 1,6-нафтиридина. Синтез таких соединений является темой наших дальнейших исследований.
Второй этап работы заключался в трехкомпонентной конденсации полученных пиридонов 4 с малононитри-лом и бензальдегидами (схема 3). Реакцию проводили по разработанной ранее методике [2] — нагреванием эк-вимолярных количеств указанных компонентов в спирте в присутствии три-этиламина.
Схема 3
Et3N CH3
4а-и + CH2(CN)2 + ArCHO
R(CH2)n
a ^nh2
CN
Ar
6а-р
В результате проведенных реакций были получены две серии производных пиранопиридинов 6 (см.таблицу). В первой серии 6а-ипри постоянном заместителе в положении 4 (Лг=РЬ) менялась длина углеродной цепочки при пиридиновом атоме азота (п=1,2,3) и концевой заместитель И. Во второй серии 6к-р варьировали только 3-бро-марильный заместитель в положении 4. Наличие атома брома в мета положении бензольного кольца, как было показано при тестировании первичной библиотеки [2] , повышает противораковую активность пиранопиридинов 2.
Соединения 6 кристаллизовались при охлаждении из реакционной смеси в виде индивидуадьных соединений и не требовали дополнительной очистки (контроль методом ТСХ и ПМР). Исключение составило вещество 6в, полученное с использованием в каче-
стве аминной компоненты тетрагидро-фурфуриламина, имеющего асимметрический атом углерода. Поскольку в результате трехкомпонентной циклизации также образуется асимметрический атом углерода ( в данном случае второй), то вещество 6в получилось в виде смеси двух диастереомеров. Соотношение этих изомеров в образце, выделенном непосрдственно из реакционной смеси, составляло 1:1 (по данным ПМР). К сожалению, нам не удалось разделить эти изомеры, так как они имели очень близкие растворимости и хроматографическую подвижность.
Строение полученных соединений 6 было доказано методами масс-спект-рометрии и ПМР. Наиболее характерными сигналами в спектрах ПМР этих соединений являются синглеты протонов 4-Н, 8-Н и 2-МН2-группы,
которые лежат в областях, не перекрываемых другими сигналами (области 4.4 м.д., 6.0 мд. и 6.8.мд. соответственно). Из-за наличия, по крайней мере, одного асимметрического атома во всех молекулах 6а-р протоны метиленовых групп диастереотопны и часто проявлялись в виде неразрешенных мультиплетов. В спектре ПМР смеси диастереомеров 6в в области поглощения протонов 4-Н наблюдалось два синглета (4.35 и 4.37 м.д.) с равными интенсивностями по 0.5Н каждый относительно других сигналов. Сигналы протонов 7-СН3 и 8-Н для обоих диастеремеров имели одинаковые химические сдвиги и проявлялись в виде единичных синглетов.
Экспериментальная часть
Спектры ПМР получены на спектрометре Бгикег WM-250 (250МГц) в КМСк-^, внутренний стандарт ТМС. Химические сдвиги приведены в м.д. шкалы 8. Масс спектры записаны на приборе АРІ 2000 с использованием метода ЕБІ. Контроль за ходом реакций и чистотой полученных соединений осуществляли хроматографически на пластинках Бііиііоі ИУ-254 в системе бензол-ацетон (2:1), проявление УФ светом или парами йода.
Общая методика синтеза ^заме-щенных4-гидрокси-6-метилпиридо-нов-2 (4а-и) [1]. Раствор 0.025 моль 4-гидрокси-6-метилпирона-2 (3) и 0.025 моль первичного амина в 15 мл 50% спирта кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 50% спиртом, водой и ацетоном. Для очистки полученные соединения 4 кипятят 30 мин с 20 мл бензола, охдаждают, отфильтровывают кристаллический осадок и промывают бензолом.
4-Г идрокси - 6-метил-1-(2 -хлорбен -зил)пиридон-2 (4а) и 6-метил-1-(2-хлорбензил)-4-(2-хлорбензиламино)-
пиридон-2 (5а). Образовавшуюся в результате реакции смесь соединений 4а и 5 а кипятят с 75 мл бензола, охлаждают и отфильтровывают оставшийся осадок. Операцию повторяют трижды со свежими порциями бензола. Нерастворившийся в бензоле осадок соединения 4а перекристаллизо-вывают из спирта.
ПМР спектр: 2.14 (3Н, с), 5.20(2Н, с), 5.60 (1Н, д, ^2.9Гц), 5.85(1Н, д, ^2.9Гц), 6.64(1Н, м), 7.28(2Н, м), 7.48(1Н, м), 10.40(1Н, уш.с). Масс-спектр: найдено МН+ 250, вычислено для С13Н1235СШк2 М 249. Бензольные фильтраты упаривают в вакууме досуха. Осадок дважды кристаллизуют из спирта. Выход соединения 5а 16%. Т.пл. 177-1800С. ПМР спектр: 2.08(3Н, с), 4.34(2Н, д, J=7Гц), 5.14(2Н, с), 5.16(1Н, д, J = 2.5Гц), 5.83(1Н, д, J=2.5Гц), 6.67(1Н, м), 6.97(1Н, уш.т), 7.27(2н, м), 7.46(1Н, м). Масс-спектр: найдено МН+ 373, вычислено для С20Н1835С12М2О М 372.
4-Гидрокси-6-метил-1-фурфурил-пиридон-2 (4б).ПМР-спектр: 2.34(3Н, с), 5.12(2Н, с), 5.52(1Н, д, J=2.1Гц), 5.76(1Н, д, J=2.1Гц), 6.20(1Н, м), 6.39(1Н, м), 7.52(1Н, с), 10.28(1Н, уш.с). Масс-спктр: найдено МН+ 206, вычислено для СпНпЫ к3 М 205.
4-Г идрокси -6- метил-1 -тетрагидро-Фурфурилпиридон-2 (4в). ПМР-спектр: 1.50-1.65 (1Н, м), 1.75-1.90(2Н, м), 1.90-2.05(1Н, м), 2.32(3Н, с), 3.58-3.65(2Н, м), 3.75-3.85(1Н,м), 4.00-4.10(1Н,м), 4.10-4.20(1Н, м), 5.46(1Н, с), 5.66(1Н, с), 10.24(1Н, уш.с). Масс-спектр: найдено МН+ 210, вычислено для С11Н15Ы к3 М 209.
4-Гидрокси-6-метил-1-(2-фторфе-нетил)пиридон-2 (4г). ПМР-спектр: 2.16(3Н, с), 2.90(2Н, т, J=7.5Гц), 4.04(2Н, т, J=7.5Гц), 5.51(1Н, д, J=2.9 Гц), 5.69(1Н, д, J=2.9Гц), 7.13(2Н, м), 7.27(2Н, м), 10.20( 1Н, уш.с). Масс-спектр: найдено МН+ 248, вычислено для С14Н14 РМО2 М 247.
4-Гидрокси-6-метил-1-(3-фторфе-нетил)пиридон-2 (4д). ПМР-спектр:
2.18(3Н, с), 2.88(2Н, т, J=7.5Гц), 4.05(2Н, т, J=7.5Гц), 5.52 (1Н, д, J=2.9 Гц), 5.69(1Н, д, J=2.9Гц), 7.05(3Н, м), 7.34(1Н, м), 10.18( 1Н, уш.с). Масс-спектр: найдено МН+ 248, вычислено для С14Н14 ЕМО2 М 247.
4-Гидрокси-6-метил-1-(4-фторфе-нетил)пиридон-2 (4е). ПМР-спектр: 2.16(3Н, с), 2.84(2Н, т, J=7.5Гц), 4.02(2Н, т, J=7.5Гц), 5.52 (1Н, д, J=2.9 Гц), 5.69(1Н, д, J=2.9Гц), 7.10(2Н, т, J=7.9Гц), 7.24(2Н, м), 10.20(1Н, уш.с). Масс-спектр: найдено МН+ 248, вычислено для С14Н14ЕМО2 М 247.
4-Гидрокси-1-[3-(имидазолил-1)пропил]-6-метилпиридон-2 (4ж). ПМР-спектр: 1.99(2Н, м), 2.21(3Н, с), 3.84(2Н, т, J=6.6Гц), 4.06(2Н, т,
J = 6.6Гц), 5.50(1Н,с), 6.86(1Н, с), 7.16(1Н, с), 7.64(1Н, с). Масс-спектр: найдено МН+ 234, вычислено для С12Н15 М3О2 М 233.
4-Гидрокси-6-метил-1-[3-(пирро-лидинон-2-ил-1)пропил]пиридон-2 (4з). ). ПМР-спектр: 1.73(2Н, квин, J=7.7Гц), 1.93 (2Н, квин, J=7.0Гц), 2.21(2Н, т, J = 7.0Гц), 2.29(3Н, с),
3.22(2Н, т, J=7.1Гц), 3.37(2Н, т,
J=7.0Гц), 3.81(2Н, т, J=7.1Гц), 5.48(1Н, с), 5.72(1Н, с), 10.10(1Н, уш.с). Масс-спектр: найдено МН+ 251, вычислено для С13Н18 N203 М 250.
4-Гидрокси-6-метил-1-[3-(морфо-лино)пропил]пиридон-2(4и).).ПМР-спектр: 1.70(2Н, квин, J=7.0Гц), 2.20-2.35(9Н, м), 3.56(4Н, м), 3.86(2Н, т,
J=7.0Гц), 5.47(1Н, д, J = 3.0Гц),
5.71(1Н, д, J=3.0Гц), 10.10(1Н, уш.с). Масс-спектр: найдено МН+ 253, вычислено для С13Н2(№Оз М 252.
Общаямето дикасинтезапроизвод-ных пирано[3,2-с]пиридина (6а-р) [2]. Смесь 0.5 ммоль пиридона (4) , 0.5 ммоль малононитрила, 0.5 ммоль соответствующего альдегида растворяют в 2.5 мл спирта, добавляют 0.03 мл триэтиламина и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и промывают спиртом.
2-Амино-7-метил-5-оксо-4-фенил-
6-(2-хлорбензил)-5,6-дигидро-4Н-пи-
рано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил
(6а). ПМР спектр: 2.24(3Н, с), 4.40(1Н, с), 5.12(1Н, д, J=16.6 Гц), 5.25(1Н, д, J=16.6 Гц), 6.17(1Н, с), 6.53(1Н, д, J=8.1 Гц), 6.90(2Н, уш.с), 7.10-7.33(7Н, м), 7.47(1Н, д, J=8.1 Гц). Масс-спектр: найдено МН+ 404, вычислено для С23Н1835СШ3О2 М 403.
2-Амино-7-метил-5-оксо-4-фенил-6-фурфурил-5,6-дигидро-4Н-пира-но[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил( 6б). ПМР спектр: 2.43(3Н, с), 4.36(1Н, с), 5.01(1Н, д, J=16.1 Гц), 5.20(1Н, д, J=16.1 Гц), 6.06(1Н, с), 6.18(1Н, д, J=3.1 Гц), 6.36(1Н, дд, J1=3.1Гц, J2=1.8 Гц ),6.83 (2Н, уш.с), 7.10-7.35(5Н, м), 7.50(1Н, с). Масс-спектр: найдено МН+ 360, вычислено для С21Н17 М3О3 М 359.
2-Амино-7-метил-5-оксо-6-тетра-гидрофурфурил-4-фенил-5,6-дигид-ро-4Н-пирано[3,2-с]пиридин-3-кар-бонитрил(6в,смесьдиастереомеров). ПМР спектр: 1.49(1Н, м), 1.82(3Н, м), 3.50-4.15(5Н, м), 4.35(0.5Н, с),
4.37(0.5Н, с), 6.00(1Н, с), 6.80(2Н, уш.с), 7.15-7.30(5Н, м). Масс-спектр: найдено МН+ 364, вычислено для С21Н21М3О3 М 363.
2-Амино-7-метил-5-оксо-4-фенил-
6-(2-фторфенетил)-5,6-дигидро-4Н-
пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил
(бг). ПМР спектр: 2.22(3Н, с), 2.86(2Н, м), 4.02(2Н, м), 4.37(1Н, с), 6.00(1Н, с), 6.88(2Н, уш. с), 7.07-7.33(9Н, м). Масс-спектр: найдено МН+ 402, вычислено для С24Н20ГМ3О2 М 401.
2-Амино-7-метил-5-оксо-4-фенил-
6-(3-фторфенетил)-5,6-дигидро-4Н-
пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил
(бд).ПМР спектр: 2.25(3Н, с), 2.83(2Н, м), 4.02(2Н, м), 4.39(1Н, с), 6.00(1Н, с), 6.87(2Н, уш. с), 6.95-7.05(3Н, м), 7.15-7.32(6Н, м). Масс-спектр: найдено МН+ 402, вычислено для С24Н20 ЕМ3О2 М 401.
2-Амино-7-метил-5-оксо-4-фенил-
6-(4-фторфенетил)-5,6-дигидро-4Н-
пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил
(бе).ПМР спектр: 2.23 (3Н, с), 2.80(2Н,
м), 4.01(2Н, м), 4.40(1Н, с), 5.98(1Н, с), 6.82(2Н, уш. с), 7.05-7.20(7Н, м), 7.29(2Н, т, J=8.1Гц). Масс-спектр: найдено МН+ 402, вычислено для С24Н20 ЕМ3О2 М 401.
2-Амино-6-[3-(имидазолил-1)про-пил]-7-метил-5-оксо-4-фенил-5,6-ди-гидро-4Н-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (6ж). ПМР спектр: 1.95 (2Н, м), 2.29(3Н, с), 3.83(2Н, м), 3.95(2Н, т, J = 6.5Гц), 4.36(1Н, с), 6.03(1Н, с), 6.80(2Н, уш.с), 6.86(1 Н, с),
7.13-7.30(6Н, м), 7.57(1Н, с). Масс-спектр: найдено МН+ 388, вычислено для С22Н21 МйО2 М 387.
2-Амино-7-метил-5-оксо -6-[3-(пирролидинон-2-ил-1)пропил]-4-фе-нил-5,6-дигидро-4Н-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (6з). ПМР спектр: 1.68(2Н, м), 1.88(2Н, квин, J= =7.0Гц), 2.17(2Н, т, J=7.0Гц), 2.36(3Н, с), 3.10-3.30(4Н, м), 3.79(2Н, м), 4.35(1Н, с), 6.02(1Н, с), 6.80(2Н, уш.с),
7.13-7.20(3Н, м), 7.25(2Н, т, J=8.0Гц). Масс-спектр: найдено МН+ 405, вычислено для С23Н24 М4О3 М 404.
2-Амино-7-метил-6-[3-(морфоли-но)пропил]-5-оксо-4-фенил-5,6-ди-гидро-4Н-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (6и). ПМР спектр: 1.65 (2Н, м), 2.20-2.30(6Н, м), 2.38(3Н, с), 3.51(4Н, м), 3.87(2Н, м), 4.35(1Н, с), 6.02(1Н, с), 6.82(2Н, уш.с), 7.10-7.30(5Н, м). Масс-спектр: найдено МН+ 407, вычислено для С23Н26М4О3 М 406.
2-Амино-4-(3-бромфенил)-7-ме-тил- 5-оксо-6-(4-фторфенетил)-5,6-дигидро-4Н-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (6к). ПМР спектр: 2.22(3Н, с), 2.80(2Н, м), 4.02(2Н, м), 4.41(1Н, с), 5.97(1Н, с), 6.94(2Н, уш.с), 7.05(2Н, т, J=8.3Гц), 7.10-7.20(3Н, м), 7.26(1Н, т, J = 7.8Гц), 7.33(1Н, с), 7.39(1Н, д, J=7.8Гц). Масс-спектр: найдено МН+ 480, вычислено для С24Н1979БгЕМ3О2М 479.
2-Амино-4-(3-бром-4-фторфенил)-
7-метил- 5-оксо-6-(4-фторфенетил)-5,6-дигидро-4Н-пирано[3,2-с]пиридин-
3-карбонитрил (6л). ПМР спектр: 2.23(3Н, с), 2.81(2Н, м), 4.02(2Н, м),
4.44(1 Н, с), 6.00(1Н, с), 7.01(2Н, уш.с), 7.02-7.46(7Н, м). Масс-спектр: найдено МН+ 498, вычислено для С24Н1879Бг Е2М3О2 М 497.
2-Амино-4-(3-бром-4-диметилами-нофенил)-7-метил-5 -оксо-6-(4-фтор-фенетил) -5,6 - дигидро- 4Н -пирано[ 3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (6м). ПМР
спектр: 2.23(3Н, с), 2.69(6Н, с), 2.82 (2Н, м), 4.02(2Н, м), 4.35(1Н, с), 5.99(1Н, с), 6.94(2Н, уш.с), 7.00-7.33(7н, м). Масс-спектр: найдено МН+ 523, вычислено для С2вН2479БгЕМ4О2 М 522.
2-Амино-4-(3-бром-4,5-диметокси-фенил)-7-метил- 5-оксо-6-(4 -фторфе -нетил)-5,6-дигидро-4Н-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (6н). ПМР
спектр: 2.20(3Н, с), 2.78(2Н, м), 3.66(3Н, с), 3.76(3Н, с), 4.00(2Н, м), 4.81(1Н, с), 5.97(1Н, с), 6.60(1Н, с), 6.83(2Н, уш.с), 7.06-7.18(5Н, м). Масс-спектр: найдено МН+ 540, вычислено для С2вН2379БгЕМ3О4М 539.
2-Амино-4-(3-бром-5-метокси-4-этоксифенил)- 7-метил- 5-оксо- 6- (4-фторфенетил)-5,6-дигидро-4Н-пира-но[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил(6о). ПМР спектр: 1.29(3Н, т, J=7.0Гц), 2.21(3Н, с), 2.83(2Н, м), 3.80(3Н, с),
3.97(2Н, кв, J=7.0Гц), 4.07(2Н, м), 4.41(1Н, с), 6.00(1Н, с), 6.85(1Н, с),
6.95(2Н, уш.с), 6.98(1Н, с), 7.05-7.18(4Н, м). Масс-спектр: найдено МН+ 554, вычислено для С27Н2579БгЕМ3О4 М 533.
2-Амино-4-(3-бром-4-гидрокси-5-метоксифенил)-7-метил- 5-оксо-6-(4-фторфенетил)-5,6-дигидро-4Н-пира-но[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил(6п). ПМР спектр: 2.20(3Н, с), 2.82(2Н, м), 3.79(3Н, с), 4.04(2Н, м), 4.35(1Н, с),
5.96(1Н, с), 6.74(1Н, с), 6.84(1Н, с),
7.00(2Н, уш.с), 7.06-7.18(4Н, м), 9.30(1Н, с). Масс-спектр: найдено МН+ 526, вычислено для С25Н2179БгЕМ3О4 М 525.
2-Амино-4-(4-ацетокси-3-бром-5-метокси) - 7-метил- 5 -оксо- 6- (4-фтор-фенетил) -5,6 - дигидро- 4Н -пирано[ 3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (6р). ПМР
спектр: 2.22(3Н, с), 2.29(3Н, с), 2.98(2Н,
м), 3.78(3Н, с), 3.96-4.12(2Н, м), 4.48(1Н, с), 5.99(1Н, с), 6.93(1Н, с), 6.96(2Н, уш.с), 7.03(1Н, с), 7.03-7.19(4Н, м). Масс-спектр: найдено МН+ 568, вычислено для С27Н2379ВгЕ^О5 М 567.
Заключение
Таким образом, для проведения биологических испытаний с целью поиска соединений с высокой противораковой
активностью была получена вторичная библиотека производных пирано[3,2-с]пиридина 6а-р с объемными заместителями при пиридиновом атоме азота. Синтез этих соединений был осуществлен методом МКР из полученных нами пиридонов 4а-и, малононит-рила и различных бензальдегидов.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант 07-03-00577).
Библиографический список
1. Castillo S., onadahi H., Herault V. Reactivite de la methyl-6-hydroxy-4-pyrone-2 vis-a-vis des amines primaries: synthese de pyridones-2 N-substituees et d’hexanamides // Bull.Soc. Chim. Fr., 1982. P. 257 — 261.
2. Magedov I.V., Manpadi M., Evdokimov N.M., Eliad E.M., Rozhkova E N., ogasawa-ra M.A., Bettale J.K., Prahevl’skii N.M., Rogelj S., Kornienko A. Antiproliferative and apoptosis inducing properties of pyrano[3,2-c]pyridones accessible by a one-step multicomponent synthesis // Bioorg.Med.Chem.Lett., 2007. Vol.17. P. 3872 - 3876.
Рецензенты: д.б.н . A.A. Ивлев, д.б.н . Е.А. Калашникова
SUMMARY
In order to find compounds having dramatic and profound anticancer effect a secondary library of new derivatives of pyran[3,2]pyridine with volumetric substituents by nitrogen atom has been synthesized.
Key words: multicomponent reactions, cutotoxicity, heterocycles.
