CC BY
20
УДК 547.484.22:615.273.52
СИНТЕЗ 4-АРИЛ-2-ГИДР0КСИ-4-0КС0-2-БУТЕН0АТ0В 4-МЕТИЛ-2-ПИРИДИЛАММ0НИЯ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА СВЕРТЫВАЮЩУЮ СИСТЕМУ КРОВИ
И.Н. ЧЕРНОВ
A.B. СТАРКОВА В результате реакции 2-амино-4-метилпиридина с ароилпиро-
виноградными кислотами получены 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеиоатоы 4-метил-2-пиридиламмоиия. Изучено их влияние на свертывающую систему крови.
Ключевые слова: ароилпировиноградные кислоты, 4-арил-2-гадрокси-4-оксо-2-бугеноаты 4-метил-2-пиридиламмония, антикоагу-лянтная активность.
Введение. Ранее было показано[1, 2], что соли гетероциклических аминов и ароилпирови-ноградных кислот обладают гипогликемической, антикоагулянтной активностью. Работы, посвященные изучению влияния 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов 4-метил-2-пиридиламмония на свертывание крови, нам неизвестны. В то же время поиск веществ с прямой антикоагулянтной активностью является актуальным, так как лекарственных средств с этим действием чрезвычайно ма-
Материалы и методы. Нами получен ряд 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов 4-метил-2-пиридиламмония Па-и взаимодействием ароилпировиноградных кислот 1а-и с 2-амино-4-метил пиридином.
Рис. Схема синтеза 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов 4-метил-2-пиридиламмония
Все полученные соединения представляют собой бесцветные или с кремовым оттенком кристаллические вещества, растворимые в воде, уксусной кислоте, трудно растворимые в спирте, не растворимые в гексане, эфире.
Структура полученных соединений подтверждена данными ИК и ЯМРШ спектров. ИК-спектры записаны на приборе Specord М-80, в вазелиновой пасте. Спектры ЯМР iH получены на приборе TeslaBS-5Ó7A(ioo МГц) в DMSO-d6, внутренний стандарт - ГМДС.
Биологическая часть. Исследования проведены с помощью коагулометра «Минилаб 701». Для исследования использовали цитратную (3,8%) кровь (9:1) кроликов. Активность соединений испытывалась в концентрации 0,5 мг/мл крови. В качестве эталона сравнения использовали гепарин в концентрации 1ЕД /мл крови. Результаты испытаний приведены в табл. 2.
Обсуждение результатов. Как видно из данных табл. 2, все испытанные соединения проявляют прямое антикоагулянтное действие. Наиболее активным является соединение «и»4-(4'-бромфенил)-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноат 4-метил-2-пиридиламмония, которое в концентрации 0,5 мг/мл угнетает свертывание крови на 97,3% (p<o,ooi), в то время как гепарин в концентрации 1ЕД/мл тормозит свертывание крови на 324,4% (p<o,ooi).
Н.М.ИГИД0В Б.Я.СЫРОПЯТОВ
Пермская государственная фармацевтическая академия
e-mail: [email protected]
Таблица 1
Константы, выходы и спектральные характеристики 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов 4- мети л -2 - и и р ид и лам мо н и я
Соединение Т.пл. Выход, % ИК ПМР
1 2 3 4 5
Па 159-161 85 3174 №ГНЗ+), 1686 (СОО-),1б01 (СОхел) 2,30 с (зН, СНз), 4,42 с (2Н,СН2),6,21 с (1Н,СН), 6,59 т (ЗН, ОЫ+Нз), 6,997,93 м (8Н, С6Н5, СбНзЮ, 11,30 уш.с (1Н,ОН)
Пб 165-167 8о 3465,3185 №з+), 1682 (СОО-),1598 (СОхел) 2,23 с (ЗН, СНз), 2,35 с (ЗН, СН3), 4,30с(2Н,СН2), 6,50 уш, с (зН, ОЫ+Нз), 7,18-7,80 м (8Н,СН, С6Н4, С5НзЫ), 11,30 уш. с (1Н,ОН)
Пв 159-161 83 3177 (ЫНз+), 1679 (СОО-),1598 (СОхел)
Пг 162-165 86 3277,3180 (ЫНз+), 1699 (СОО-),1б45 (С=С),1584 (СОхел) I,20 т (ЗН, СН2СНз)2,2б с (ЗН, СН3), 2,69 кв (2Н,СН2СН3), 4,31 с (2Н,СН2), 6,58 т (3Н, ОЫ+Нз), 7,18-7,80 м (8Н,СН, С6Н4, С5НзЫ), II,30 уш.с (1Н,ОН)
пд 170-172 85 3186(ЫНз+), 1679 (СОО-),1бо8 (С=С, (СОхел) 1,37 т (ЗН, ОСН2СНЗ)2,28 с (3Н, СНз), 4,12кв (2Н, ОСН2СН3), 4,18 с (2Н,СН2), 6,52 уш. с (3Н, ОЫ+Нз), 6,64-7,91 м (8Н,СН, С6Н4, С5НзЫ), 10,00 уш. с (1Н,ОН)
Не 109-111 79 3438, 3292 (ЫНз+), 1654 (СОО-), 1б13(С=С), (СОхел) 2,24 с (6Н, 2СН3), 2,38 с (ЗН, СН3), 4,22С(2Н,СН2), 6,11 с (1Н,СН),6,52уш, с (ЗН, ОЫ+Нз), 6,98-7,74 м (6Н,С6Н3, С5Н3Ю
Пж 136-138 91 3282,3170 (ЫНз+), 1669 (СОО-), 1638(С=С), 1598 (СОхел) 2,27 с (ЗН, 2СН3), 3,89 с (6Н, 2ОСН3), 6,43 уш. с (ЗН, ОЫ+НЗ), 6,78-7,63 м (7Н,1Н, С6Н3, с5н3ю, 14,30 уш. с (1Н,ОН)
Из 166-168 85 325б,3180б(МНз+), 1б97(СОО-),1599(С=С, СОхел) 2,28 с (ЗН, 2СН3), 4,29 с (2Н,СН2),6,54уш,с(3Н, ОЫ+Нз), 7,24-7,84 м (8Н,1Н, С6Н4, С5Н3Ю, 13,20 уш. с (1Н,ОН)
Пи 168-170 84 3267,3181 (ЫНз+), 1684(СОО-),16ОЗ (С=С, СОхел) 2,24 с (ЗН, СНз), 6,53уш, с (ЗН, ОЫ+Нз), 7,14-7,99 м (8Н,1Н, С6Н4, С5Н3Ю, 13,20 уш. с (1Н,ОН)
Таблица 2
Влияние 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов 4- мет и л-2 - п и р и д и л а м мо н и я
на свертьшаемость крови
Соединение Время свертывания, с; контроль Время свертывания, с; опыт 96изменения свертьшаемости Р
На 150,5±12,85 220,4±14,25 -46,4 <0,01
116 150,8±12,92 182,7±19,6О -21,2 <0,05
Пв 141,6±11,50 268,6±22,70 -90,1 <0,001
Пг 121,6±9,40 214,9±20,21 "76,7 <0,01
Пд 152,4±10,66 287,9±44,20 -88,9 <0,02
Не 15б,8±12,32 285,I±50,04 -81,8 <0,05
Пж 144,6±8,96 l88,l±l6,8l -30,1 <0,05
Из 157,6±13,74 298,1±24,8О -89,1 <0,01
Пи 11б,2±7,48 229,з±17,70 -97,3 <0,001
Гепарин 145,7±9,б4 618,З±55,88 -324,4 <0,001
Выводы
1. Синтезированы ранее не описанные в литературе 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноаты 4-метил-2-пиридил аммония.
2. 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноаты 4-метил-2-пиридиламмония - перспективные для поиска соединения с прямой антикоагулянтной активностью.
3. 4-(41-Бромфенил)-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноат 4-метил-2-пиридиламмония рекомендуется для углубленных исследований в качестве потенциального лекарственного средства.
Литература
1. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, В.В. Юшков, П.А. Мокин, Ф.В. Собин, Т.Ф. Одегова, Б.Я. Сыропятов, К.В. Яценко // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии,- 2008. - №2. - С. 37-40.
2. Синтез и гипогликемическая активность аммонийных солей ароилпировиноградных кислот / Т.В. Бородина, Г.Н. Пестов, И.П. Булатов, Н.М. Игидов, В.П.Котегов // Актуальные проблемы современной науки и образования : материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Уфа, 2010. - Т.П. -С. 611-614.
SYNTHESIS OF 4-ARYI-2-HYDR0XY-4-0X0-2-BHTEN0ATE 4-METHYL-2-PIRIDILAM W10HIY AND ITS INFLUENCE ON BLOOD COAGULATION
I.N. CHERNOV
A.V.STARKOVA N.M.IGID0V
B.YA.SYR0PYAT0V
Perm State Pharmaceutical Academy e-mail: [email protected]
By reaction of 2-amino-4-methylpyridine with aroylpyruvic acids the 4-aryl-2-hydroxy-4-oxo-2-butenoate of 4-methylpyridin-2-ammium are obtained. Their influence on blood coagulation system is studied.
Keywords: aroylpyruvic acids, 4-aryl-2-hydroxy-4-oxo-2-butenoate of 4-methylpyridin-2-aminium, anticoagulant activity.
