Синтез карбоксамидных производных 1 [ 3 (арилокси (тио)) пиразин-2-ил] пиперидин 4 карбоновых кислот Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

Известия Тульского государственного университета

Естественные науки 2008. Выпуск 2. С. 177-185

ХИМИЯ

V. IК 547.827 + 547.861.5

Е.Н. Афанасьев, A.C. Павлова, Ю.Н. Нестерова,

Е.С. Нехаева, И.Е. Якунина, А.Н. Шумский,

И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко

Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого

СИНТЕЗ КАРБОКСАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 1-[3-(АРИЛОКСИ(ТИО))- ПИРАЗИН-2-ИЛ] ПИПЕРИДИН-4-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Аннотация. Предложен метод синтеза 1-[3(арилокси(тио))пиразин-2-ил] пиперидин-4-карбоновых кислот, основанный на последовательном замещении атомов галогена в 2,3-дихлорпиразине под действием 0(5)- и N-нуклеофилов. Методом жидкофазного параллельного синтеза на базе синтезированных соединений создана комбинаторная библиотека карбоксамидных производных, используемых на доклинической стадии разработки новых лекарственных веществ.

I. Введение

Одной из насущных задач органического синтеза является расширение арсенала доступных гетероциклических соединений, используемых в качестве субстратов для создания новых, более эффективных лекарственных препаратов. К числу таких производных относится пиразиновая структура, которая входит в состав ряда важных природных веществ, например, рибофлавина, фолиевой кислоты и др. Производные пиразина и пиперазина нашли применение в качестве синтетических лекарственных средств, среди них бактериостатические препараты сульфапиразин и сульфомето-пиразин, антигельминтное лекарство — дитразин, антигистаминный препарат — хлорциклизин, диуретик — амилорид, противотуберкулезный препарат — пиразинамид и др. [1]. Еще более широкое применение в медицинской практике нашли производные пиперидина, которые давно используются в качестве препаратов нейротропного действия, средств, влияющих на сердечно-сосудистую систему, спазмолитиков, бронхолитиков, противоязвенных средств и др. [1]. В этой связи целью наших исследований была

разработка методов синтеза соединений, одновременно содержащих в своей структуре пиразиновый и пиперидиновый фрагменты.

II. Обсуждение результатов

В данном сообщении рассмотрена возможность последовательного замещения атомов галогена в 2,3-дихлорпиразине под действием О-, 8- и X-нуклеофилов с целью получения новых полифункциональных базовых структур для комбинаторного синтеза. В литературе встречаются примеры, свидетельствующие о существенной разнице в реакционной способности атомов галогена в 2,3-дихлорпиразине. Так, например, при обработке этого соединения аммиаком при 130 °С образуется продукт замещения только одного атома хлора - 2-амино-З-хлорпиразин [2].

Исходный 2,3-дихлорпиразин 2 был получен по методике [3] при действии сульфурилхлоридом на 2-хлорпиразин 1 в диметилформамиде (выход 80 %).

Нами также отмечена легкость замещения первого атома галогена в 2,3-дихлорпиразине 1 на арилокси- и арилтиогруппу в условиях межфазного катализа. В результате с высоким выходом (90-97 %) были получены соответствующие 2-хлор-З-арилокси- и 2-хлор-З-арилтиопиразины 2 (схема 1).

Об успешном протекании реакции можно судить по характеру спектров ЯМР 1 Н синтезированных соединений 2. Так, например, в спектре 2-хлор-

3-(4-метилфенилтио)пиразина в ДМСО-(1(; фиксируются сигналы, подтверждающие строение этого производного. В наиболее слабом поле при 6 8.27 и 8.15 м.д. наблюдаются два узких дублетных сигнала (3J 2.6 Гц) незамещенных протонов пираз и нового цикла. Четырехспиновая система протонов //-замещенной тиофенольной группы проявляется в виде двух дублетов (3J

8.2 Гц) при 6 7.40 и 7.28 м.д. Протоны метильной группы дают ожидаемый сигнал - синглет при 6 2.41 м.д.

Использование избытка нуклеофильного агента, замена толуола на ДМСО или ДМФА, повышение температуры до 100 0 С и увеличение времени реакции не позволило в данных условиях заместить второй атом хлора. Положительный результат был получен при использовании в качестве катализатора калий фторида, нанесенного на алюминий оксид, и краун-эфира. Нагревание реакционной смеси в течение 24 часов при температуре 100 °С дает необходимые 2,3-дизамещенные пиразины 3 с умеренным выходом (3060 %) (схема 1).

Строение полученных производных доказано методом ЯМР 1Н спектроскопии. Например, в спектре 1-[3-гг-толилтиопиразин-2-ил]-пиперидин-

1-карбоновой кислоты аксиальные и экваториальные протоны метиленовых групп пиперидинового цикла, преимущественно находящегося в конформации кресло, образуют группу из хорошо разрешенных отдельных сигналов

при 6 3.66 (Н§, Н|), 2.90 (Н|, Н|), 1.98 (Н|, Н|) и 1.66 (Н|, Н|) м.д., а метиновый протон при атоме С-4 наблюдается при 6 2.44 м.д. В наиболее слабом поле при 6 12.11 м.д. проявляется уширенный сигнал карбоксильной группы.

:N.

N"

1

S02C12

"Cl

■N"

2

a?

4

,a

'a

HO(S)Ar, KOH ButN+Br

-N.

N"

3

,0(S)Ar

-COOEt

Ж 0(S)Ar

“a

KF/A1j05 KOH, 18-crown-i

"IT

'COOH

Аг = С6Н5, п-СН3-С6Н4 (1)

Полученные таким образом 1-[3-арилокси(тио)пиразин-2-ил]-пиперидин-4-карбоновые кислоты 4 были затем использованы для синтеза широкого ряда карбоксамидных производных. Кислоты 4 вводили в реакцию с аминами в условиях карбодиимидазольной активации (КДИ) (схема 2).

Ri, R2 = Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteryl и др. ^

Для увеличения структурного разнообразия целевых продуктов использовали первичные и вторичные амины алифатического, циклоалифатического, ароматического и гетероциклического рядов. В ходе экспериментов было выяснено, что природа амина оказывает заметное влияние на скорость и полноту указанной реакции. В общем случае алифатические амины наиболее эффективно участвуют в этой реакции, позволяя получать более высокие выходы целевых соединений. Менее нуклеофильные ароматические и гетероароматические амины реагируют несколько медленнее. Это обстоятельство следует учитывать при планировании синтеза больших рядов соединений общей структуры 5 в условиях проведения параллельных реакций.

Все полученные в работе карбоксамидные производные 5 были выделены в индивидуальном виде и проанализированы с помощью ЯМР ХН спектроскопии. В качестве примера на рисунке представлен спектр ЯМР !Н N-(4-фторбензил)-1- [3- (n-толилтио) пиразин-2-ил) ] пиперидин-4-карбокс,амида. Отличительной особенностью данного спектра является дополнительное расщепление линий дублетных сигналов ароматических протонов 4-фтор-бензильной группы из-за взаимодействия с атомом фтора (3Jhf 9.2 и aJhf

5.3 Гц). Сигнал амидного протона в слабом поле при 6 8.28 м.д. наблюдается в спектре в виде триплета вследствие спин-спинового взаимодействия с двумя бензильными СНг-протонами (4.26 д, ^ 5.7 Гц).

Спектр ЯМР 1Н]У-(4-фторбензил)-1-[3-(п-толилтио)пиразин-2-

ил]пиперидин-4-карбоксамида

Таким образом, на базе 1-[3-арилокси(тио)пиразин-2-ил]-пиперидин-4-карбоновых кислот 4 была получена библиотека из 433 карбоксамидных производных, предназначенных для биоскрининга. Синтезу соединений предшествовало генерирование виртуальной базы, дескрипторный анализ по правилу Липински, согласно которому предшественник лекарственного препарата должен соответствовать ряду критериев: молекулярная масса <500, число акцепторов водородной связи На< 10, число доноров водородной связи Нй < 5, коэффициент распределения вещества в системе 1-октанол/вода 1одР <5, число нетерминальных вращающихся связей ЛоИЗ < 10. Для всех соединений значения дескрипторов соответствуют критериям Липинского, а, следовательно, можно констатировать потенциальную биологическую активность синтезированных веществ.

III. Экспериментальная часть

Спектры ЯМР ХН зарегистрированы на спектрометре Вгикег Б11Х-500 (500.13 МГц) в ДМСО-с1б, внутренний стандарт-ГМДС. Коэффициенты удерживания (К/) определены на пластинках БИиМ иУ-254, элюент -хлороформ-метанол (10:1), если не указано особо, детектирование УФ светом. Температуры плавления определены на столике Кофлера фирмы ВоеМгш.

Синтез 2,3-дихлорпиразина (2). К перемешиваемому раствору 2-хлорпиразина (29.7 г, 0.25 моль) в 30 мл ДМФА прибавляли по каплям при 70 ° С сульфурилхлорид (73.0 г, 0.54 моль), избегая разогрева выше 75 ° С. После прибавления всего ЗСЬОг смесь перемешивали 2 часа, охлаждали до комнатной температуры, осторожно прибавляли 100 мл воды (разогрев, бурное выделение газа). Затем pH раствора доводили до 7 сначала 50 % пы.м раствором ХаОН. потом 10 %-ным ХаНСО.з. Целевой продукт извлекали из реакционной смеси перегонкой с водяным паром. После охлаждения отгона до 5 °С, выпавший осадок отфильтровывали. Выход продукта 83 %. Т.пл. 23-24 ° С. Спектр ЯМР >Н. 6, м.д.: 8.56 с (2Н, Н5’6).

Общая методика получения 2-хлор-3-арилокси(тио)пиразинов (3). К 0.1 моль 2,3-дихлорпиразина (2), 0.11 моль КОН, 0.01 моль іеірабутил аммоний бромида в 100 мл воды и 100 мл бензола добавляли 0.1 моль соответствующего фенола или тиофенола. Полученную смесь перемешивали в течении 4 час при температуре 60-70 ° С. Органический слой отделяли, сушили над безводным ХагЗО і. растворитель отгоняли в вакууме. Остаток промывали пропанолом-2 и высушивали.

2-хлор-3-феноксипиразин: Выход 90%. Т. пл. 71-72 ° С. И/ 0.86 (ССЦ-ЕЮН 3:1). Спектр ЯМР >Н. 6, м.д. (7, Гц): 8.17 д (1Н, Н5, 3.1 = 2.5), 8.12 д (1Н, Н6, 3,/ = 2.5), 7.45 т (2Н, Н5/’3/, V = 8.6), 7.28 т (1Н, Н4/, V = 8.6), 7.19 д (2Н, Н2/’6/, 3,/ = 8.6).

2-хлор-3-фенилтиопиразин: Выход 93%. Т. пл. 108-109 ° С. И/ 0.90 (СС1,-КЮН 3:1). Спектр ЯМР >Н. 6, м.д. (7, Гц): 8.30 д (1Н, Н5, = 2.5),

8.17 д (1Н, Н6, 3J = 2.5), 7.53 м (2Н, Н5/’3/), 7.48 м (ЗН, Н2/’4/’6/).

2-хлор-3-//-толилтиопиразин: Выход 82%. Т. пл. 116-118 ° С. И/ 0.93 (СС1,і-КЮН 3:1). Спектр ЯМР >Н. 6, м.д. (7, Гц): 8.27 д (1Н, Н5, 3J = 2.6), 8.15 д (1Н, Н6, 3,/ = 2.6), 7.40 д (2Н, Н2/’6/, 3,/ = 8.2), 7.28 д (2Н, Н3'г>'. 3,/ = 8.2), 2.40 с (ЗН, СН3).

Общая методика получения 1 - (3 - а р и л о к е и (т и о) п и р а з и н о в - 2 - и л) -пиперидин-4-карбоновых кислот (4). Смесь 0.1 моль 3, 0.1 моль этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты, 0.11 моль КОН, 10 г КГ А12().•>,. 0.01 моль 18-крауп-б в 100 мл ДМСО перемешивали 24 час при температуре 100 С. К фильтрату после отделения осадка неорганических солей прибавляли раствор 0.25 моль КОН в 250 мл воды и перемешивали 2 час при 80-90 ° С. Раствор отфильтровывали, фильтрат нейтрализовали конц. НС1 и оставляли на ночь для кристаллизации. Выпавший осадок промывали водой и высушивали.

1- (3 - ф е н о кс и її и раз и н- 2 - ил) - п и п е р ид и н- 4-кар б о н о в ая кислота. Выход 32%. Т. пл. 143-145 °С. % 0.05 (СНС13-МеОН 19:1). Спектр ЯМР 'Н. 6, м.д. (7, Гц): 12.21 с (1Н, СООН), 7.89 д (1Н, Н6, 3J = 2.8), 7.51 д (1Н, Н5, 3,1 = 2.8), 7.42 т (2Н, Н3, г>'. 3,1 = 8.6), 7.22 т (1Н, Н4/, 3,1 = 8.6), 7.16

д (2Н, Н2/’6/, 3J = 8.6), 4.12 м (2Н, Н2"’6"), 3.01 м (2Н, На"’6"), 2.55 м (1Н,

Н4//), 1.91 м (2Н, Н3//’5//), 1.66 м (2Н, Н|”’5”).

1- (3-фенилтиопиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбоновая кислота.

Выход 55%. Т. пл. 176-178 ° С. % 0.07 (СНС13-МеОН 19:1). Спектр ЯМР >Н. 6, м.д. (7, Гц): 12.10 с (1Н, СООН), 7.94 д (2Н, Н6, 3J = 2.5), 7.84 д (1Н, Н5, 3J = 2.5), 7.44 м (5Н, РЬ), 3.67 м (2Н, Н2"’6"), 2.90 м (2Н, На"’6"), 2.51 м (1Н, Н4//), 2.46 м (4Н, Н3"’5", Н!"’5").

1-(3-п-толилтиопиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбоновая кислота. Выход 43%. Т. пл. 172-174 ° С. % 0.08 (СНС13-МеОН 19:1). Спектр ЯМР >Н. 6, м.д. (7, Гц): 12.11 с (1Н, СООН), 7.93 д (1Н, Н6, 3J = 2.6), 7,83 д (1Н, Н5, 3J = 2.6), 7.35 д (2Н, Н2/’6/, 3J = 8.1), 7.23 д (2Н, Н3'л'. 3J = 8.1), 3.36 м (2Н, Н2"’6"), 2.90 м (2Н, Н|"’6"), 2.44 м (1Н, Н4//), 2.38 с (ЗН, СН3), 1.99 м (2Н, Н3//’5//), 1.66 м (2Н, Н|"’5").

Общая методика синтеза карбоксамидных производных 1 - (3 - ар ил о кс и (т и о) п и раз и н- 2 - ил) - п и п е р ид и н- 4-кар б о н о в ы х кислот (5). К раствору 1 моль 4 в абсолютном ДМФА добавляли 1.1 моль кди (1,1/ - X. X/- карбо 11 и.1,411 и ,\I и/ 1азо;Iа). Реакционную смесь перемешивали на магнитной мешалке при температуре 40-50 °С в течение 1.5 часов. По окончании первой стадии реакции (после прекращения выделения углекислого газа) к образовавшемуся имидазолиду добавляли 0.7 моль амина при температуре 50-60 °С. Через 8-10 часов выделяли целевые продукты вы-саждением 10%-ным раствором Ха 2 СО:*. Образовавшиеся осадки отфильтровывали и очищали перекристаллизацией из пропанола-2.

Данные для репрезентативных соединений.

1-(3-феноксипиразин-2-ил)-1Ч-[(пиридин- 3-ил) метил] пиперидин-4-карбоксамид. Выход 26%. Т.пл. 140-141 ° С. II/ 0.46. Спектр ЯМР ХН, 6, м.д. (7, Гц): 8.46 ш.с (1Н, Н2'"). 8.41 д (1Н, Н6///, 37 = 4.8), 8.34 ш.т (1Н, ХН. 3J = 5.6), 7.84 д (1Н, Н6, 3J = 2.5), 7.61 д (1Н, Н4///, 3J = 7.4), 7.30 дд (1Н, Н’"'. V = 7.4, = 4.8), 7.45 д (1Н, Н5, 3.} = 2.5), 7.41 т (2Н, Н3' л'.

33 = 8.3), 7.22 т (1Н, Н4/, 33 = 8.3), 7.12 д (2Н, Н2/’6/, З3 = 8.3), 4.29 д (2Н, СШШ!. З3 = 5.6), 4.25 м (2Н, Н2"’6"), 2.93 м (2Н, На"’6"), 2.45 м (1Н, Н4//),

1.81 м (2Н, Н3"’5"), 1.76 м (2Н, На’’5”).

№(2,4-диметоксифенил)-1-(3-феноксипиразин-2-ил)пиперидин-

4-карбоксамид. Выход 81%. Т.пл. 129-130 ° С. И/ 0.78. Спектр ЯМР ХН, 6, м.д. (7, Гц): 7.84 д (1Н, Н6, 3,) = 2.6), 7.72 д (1Н, Н6///, З3 = 8.6), 7.45 д (1Н, Н5, З3 = 2.6), 7.40 т (2Н, Н3' л'. 3.} = 8.3), 7.21 т (1Н, Н4/, 3.} = 8.3), 7.11 д (2Н, Н2/’6/, 33 = 8.3), 6.54 д (1Н, Н3///, 43 = 2.5), 6.41 дд (1Н, Нл'". 33 = 8.6, 43 = 2.5), 4.30 м (2Н, Н2"’6"), 3.83 с (ЗН, ОМе), 3.74 с (ЗН, ОМе), 2.95

м (2Н, На"’6"), 2.73 м (1Н, Н4//), 1.87 м (2Н, Н3"’5"), 1.78 м (2Н, Н|”’5”).

[1-(3-феноксипиразин-2-ил)пиперидин-4-ил](4-фенилпиперазин-1-ил)метанон. Выход 14%. Т.пл. 107-108 ° С. % 0.81. Спектр ЯМР ХН, 6, м.д. (3, Гц): 7.85 д (1Н. Н6, 33 = 2.5), 7.45 д (1Н, Н5, 33 = 2.5), 7.41 т (2Н, Н3',5/, л і = 8Л)_ 7 23 т (щ, Н4/, 33 = 8.1), 7.21 т (2Н, Н3'"-’"'. 33 = 8.3), 7.11 д (2Н, Н2/’6/, 33 = 8.1), 6.94 д (2Н, Н2///’6///, З3 = 8.3), 6.80 т (1Н, Н4///, 33 = 8.3), 4.28 м (2Н, Н2"’6"), 3.71, 3.63, 3.17, 3.10 м (8Н, пиперазин-1-пл), 3.01 м

(2Н, На"’6"), 2.94 м (1Н, Н4//), 1.75 м (2Н, Н3"’5"), 1.73 м (2Н, Ні”’5”).

[4-(3-хлорфенил) пиперазин-1-ил)] [1-(3-феноксипиразин-2-ил)пи-перидин-4-ил]-метанон. Выход 46%. Т.пл. 151-152 ° С. К/ 0.87. Спектр ЯМР >Н. 6, м.д. (3, Гц): 7.83 д (1Н, Н6, 33 = 2.5), 7.44 д (1Н, Н5, 33 = 2.5),

7.42 т (2Н, Н3/’5/, З3 = 8.1), 7.22 т (1Н, Н4/, З3 = 8.1), 7.21 т (1Н, Н5///, З3 = 8.5), 7.10 д (2Н, Н2/’6/, З3 = 8.1), 6.94 ш.с (1Н, Н2///), 6.87 д (1Н, Н6///, З3 = 8.5), 6.77 д (1Н, Н4///, З3 = 8.5), 4.28 м (2Н, Н2"’6"), 3.70, 3.61, 3.21, 3.15 м (8Н, пиперазин-1-ил), 3.00 м (2Н, На"’6"), 2.95 м (1Н, Н *"). 1.76 м (2Н,

Н3"’5"), 1.74 м (2Н, НІ”’5”).

[4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил)][1-(3-феноксипиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]-метанон. Выход 59%. Т.пл. 139-140 ° С. К/ 0.85.

Спектр ЯМР >Н. 6, м.д. (3, Гц): 7.84 д (1Н, Н6, З3 = 3.0), 7.44 д (1Н, Н5, З3 = 3.0), 7.40 т (2Н, Н3/’5/, З3 = 8.1), 7.21 т (1Н, Н4/, З3 = 8.1), 7.11 д (2Н, Н2/’6/, 33 = 8.1), 7.01 т (1Н, Н5///, 33 = 8.5), 6.86 д (1Н, Н6///, 33 = 8.5), 6.84 д (1Н, Н4///, З3 = 8.5), 4.29 м (2Н, Н2"’6"), 3.70, 3.68, 2.83, 2.75 м (8Н, пиперазин-1-пл), 3.00 м (2Н, На"’6"), 2.93 м (1Н, Н4//), 2.24 с (ЗН, Ме), 2.21

с (ЗН, Ме), 1.77 м (2Н, Н3"’5"), 1.75 м (2Н, Н|”’5”).

IV- (2-метоксиэтил)-1- [3- (фенилтио) пиразин-2-ил] пиперидин-4-карбоксамид. Выход 54%. Т.пл. 146-147 ° С. И/ 0.88 (СНС1з-МеОН 19:1). Спектр ЯМР 'Н. 6, м.д. (3, Гц): 7.96 д (2Н, Н6, 33 = 1.9), 7.84 д (1Н, Н5, 33 = 1.9), 7.79 ш.т (1Н, ХН. З3 = 5.6), 7.47 м (2Н, Н3' л'). 7.42 м (ЗН, Н2'-1'-'"). 3.74 м (2Н, Н2"’6"), 3.36 т (2Н, ОСН2, З3 = 5.7), 3.29 с (ЗН, ОМе), 3.23 кв (2Н, ХСН2. 3,/СН и 3Змн = 5.7), 2.83 м (2Н, На"’6"), 2.35 м (1Н, Н4//), 1.82 м (2Н, Н3"’5"), 1.80 м (2Н, Н|"’5").

(4-метилпиперазин-1-ил)[1-(3-фенилтиопиразин-2-ил)пипери-дин-4-ил]метанон. Выход 40%. Т.пл. 162-163 ° С. И/ 0.38 (СНС1з-МеОН 19:1). Спектр ЯМР 'Н. 6, м.д. (3, Гц): 7.95 д (1Н, Н6, 33 = 2.0), 7.85 д (1Н, Н5, З3 = 2.0), 7.50 м (2Н, Н3/’5/), 7.43 м (ЗН, Н2/’4/’6/), 3.75 м (2Н, Н2"’6"), 3.54, 3.49, 2.35, 2.29 м (8Н, пиперазин-1-ил), 2.90 м (2Н, На"’6"), 2.82 м (1Н,

Н4//), 2.24 с (ЗН, ХМе). 1.81 м (2Н, Н3"’5"), 1.75 м (2Н, Н|”’5”).

V- (4_метокеифенил)-1- [3- (фенилтио)пиразин-2-ил| пиперидин-4-карбоксамид. Выход 78%. Т.пл. 215-216 °С. II/ 0.87 (СНС1з-МеОН 19:1). Спектр ЯМР >Н. 6, м.д. (3, Гц): 9.66 с (1Н, ХН). 7.96 д (2Н, Н6, З3 = 2.3).

7.86 д (1Н, Н5, З3 = 2.3), 7.48 м (2Н, Н3'г>'). 7.51 д (2Н, \\2"'л'"'. З3 = 8.7),

7.42 м (ЗН, Н2/’4/’6/), 6.81 д (2Н, Н3///’5///, З3 = 8.7), 3.81 м (2Н, Н2"’6"), 3.74 с (ЗН, ОМе), 2.88 м (2Н, На"’6"), 2.52 м (1Н, Н4//), 1.93 м (2Н, Н3"’5"), 1.89 м (2Н, Н|"’5").

ІУ-втор-бутил-1-[3-(?>толилтио)пиразин-2-ил]пиперидин-4-кар-боксамид. Выход 45%. Т.пл. 194-195 ° С. II/ 0.86. Спектр ЯМР ХН, 6, м.д. (3, Гц): 7.92 д (2Н, Н6, 33 = 2.2), 7.82 д (1Н, Н5, З3 = 2.2), 7.45 д (1Н, ХН. З3 = 8.2), 7.35 д (2Н, Н2/’6/, З3 = 8.0), 7.22 д (2Н, Н3'л'. З3 = 8.0), 3.74 м (2Н, Н2"’6"), 3.69 м (1Н, СНМе), 2.81 м (2Н, На"’6"), 2.38 с (ЗН, Ме), 2.30 м (1Н, Н4//), 1.81 м (2Н, Н3"’5"), 1.79 м (2Н, Н|"’5"), 1.40 квинтет (2Н, СН9Ме. 33 = 7.5), 1.04 д (ЗН, СНМе, 33 = б.б), 0.86 т (2Н, СН2Ме. 33 = 7.5).

ІУ-(фуран-2-илметил)-1-[3-(ї>толилтио)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид. Выход 73%. Т.пл. 192-193 ° С. % 0.87. Спектр ЯМР ХН, 6, м.д. (3, Гц): 8.21 д (1Н, ХН. З3 = 5.5), 7.93 д (2Н, Н6, З3 = 2.4), 7.83 д (1Н, Н5, З3 = 2.4), 7.48 ш.с (1Н, Н3'"). 7.35 д (2Н, Н2/’6/, З3 = 8.0). 7.22 д (2Н, Н3/’5/, 33 = 8.0), 6.35 д.д (1Н, Н4///, 33 = 2.9, З3 = 1.8), 6.19 д (1Н, Н’"'. 33 = 2.9), 4.27 д (2Н, СН2, 33 = 5.5), 3.74 м (2Н, Н2"’6"), 2.82 м (2Н, Н|"’6"), 2.38 с (ЗН, Ме), 2.36 м (1Н, Н4//), 1.83 м (2Н, Н3"’5"), 1.80 м (2Н, Н|"’5").

ІУ-(4-метоксибензил)-1-[3-(ї>толилтио)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид. Выход 70%. Т.пл. 195-196 ° С. И/ 0.80. Спектр ЯМР ХН, 6, м.д. (3, Гц): 8.18 т (1Н, ХН. З3 = 5.8), 7.92 д (2Н, Н6, З3 = 2.4), 7.83 д (1Н, Н5, З3 = 2.4), 7.35 д (2Н, Н2/’6/, З3 = 8.0), 7.23 д (2Н, Н3' л'. З3 = 8.0), 7.16 д (2Н, Н2///’6///, 33 = 8.4), 6.84 д (2Н, \\3"' :'"'. З3 = 8.4), 4.21 д (2Н, СН2, З3 = 5.8), 3.76 с (ЗН, ОМе), 3.75 м (2Н, Н2"’6"), 2.83 м (2Н, На"’6"), 2.38 м (1Н, Н4//), 2.37 с (ЗН, Ме), 1.85 м (2Н, Н3"’5"), 1.83 м (2Н, Н|"’5").

ІУ-изопропил-1-[3-(ї>толилтио)пиразин-2-ил]пиперидин-4-кар-боксамид. Выход 38%. Т.пл. 209-210 ° С. И/ 0.82. Спектр ЯМР ХН, 6, м.д. (.3, Гц): 7.92 д (2Н, Н6, 33 = 2.4), 7.82 д (1Н, Н5, З3 = 2.4), 7.53 д (1Н, ХН. З3 = 7.7), 7.35 д (2Н, Н2/’6/, З3 = 7.9), 7.22 д (2Н, Н3' л'. З3 = 7.9), 3.86 м (1Н, СНМе?). 3.75 м (2Н, Н2"’6"), 2.82 м (2Н, Н|"’6"), 2.38 с (ЗН, Ме), 2.27 м (1Н, Н4//), 1.81 м (2Н, Н3"-’"). 1.79 м (2Н, Н|"’5"), 1.04 д (ЗН, СНМе?. 33 = б.б).

ІУ-(4-фторбензил)-1-[3-(гг-толилтио)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид. Выход 75%. Т.пл. 185-186 ° С. % 0.83. Спектр ЯМР ХН, 6, м.д. (3, Гц): 8.29 т (1Н, ХН. З3 = 5.7), 7.93 д (2Н, Н6, З3 = 2.4), 7.83 д (1Н, Н5, 33 = 2.4), 7.35 д (2Н, Н2/’6/, 33 = 8.0), 7.28 д.д (2Н, Н2'"-'"". 3Зяя = 8.0, З3цг = 5.9), 7.23 д (2Н, Н3/’5/, З3 = 8.0), 7.06 т (2Н, Н3///’5///, 3Зяя и 3Зпг = 8.0), 4.27 д (2Н, СН2, З3 = 5.7), 3.75 м (2Н, Н2"’6"), 2.86 м (2Н, На"’6"), 2.39 м (1Н, Н4//), 2.38 с (ЗН, Ме), 1.83 м (2Н, Н3"’5"), 1.81 м (2Н,

н|"’5").

IV. Выводы

В ходе настоящей работы были разработаны удобные методы синтеза новых 1-[3-(арилокси(тио)пиразин-2-ил]-пиперидин-4-карбоновых кислот и их карбоксамидных производных. Вследствие простоты проведенных синтезов, доступности исходных реагентов и хорошего общего выхода описанных превращений, разработанные методы представляют собой ценный практический подход к синтезу указанных типов соединений с применением методов комбинаторной химии.

Библиографический список

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства.: в 2 ч. Ч. 2. Лекарственные средства: пособие по фармакотерапии для врачей / М.Д. Машковский. - Минск: Беларусь, 1987. -527 с.

2. Katritzky A.R. Comprehensive Heterocyclic Chemistry / Katritzky A.R., Rees C.W. V.3. - Oxford: Elsevier, 1997. - 1209 p.

3. French Patent N 1457963. 1966.

Поступило 20.06.2008