Синтез и антимикробная активность производных 5-([9-оксоакридин-10(9h)-ил]метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.835.5

СИНТЕЗ И АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ 5-([9-ОКСОАКРИДИН-10(9Н)-ИЛ]МЕТИЛ)-1,3,4-ТИАДИАЗОЛ-2-АМИНА

© 2015 Т. Н. Кудрявцева1, П. И. Сысоев2, С. В. Попков3,

Г. В. Назаров4, Л. Г. Климова5

1 канд. хим. наук, ст. научный сотрудник кафедры химии, руководитель НИЛ органического синтеза e-mail: [email protected] 2аспирант кафедры химии e-mail: domall@,mail.ru 4 профессор кафедры химии

Курский государственный университет

3завкафедрой химии и технологии органического синтеза

Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева

5 канд. мед. наук, доцент кафедры микробиологии

Курский государственный медицинский университет

Предложен удобный способ синтеза 5-([9-оксоакридин-10(9Н)-ил]метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина, основанный на гетероциклизации акридонуксусной кислоты (АУК) с тиосемикарбазидом в присутствии полифосфорной кислоты (ПФК). Исследованы условия протекания реакции ацилирования синтезированного соединения. Методами ЯМР 1Н, 13С и ИК-спектроскопии установлено строение полученных соединений.

Ключевые слова: акридонуксусная кислота, тиосемикарбазид, циклизация, 1,3,4-тиадиазол-2-амины, антибактериальная активность.

Азотосодержащие гетероциклические молекулы составляет наибольшую часть химических структур, которые входят в состав многих природных и синтетических соединений, проявляющих биологические свойства. Производные акридонов и тиадиазолов являются важными строительными блоками в синтезе новых молекул, проявляющих биологическую активность. Соединения, содержащие акридоновый фрагмент, представляют значительный интерес из-за их противовирусной, антибактериальной и противоопухолевой активности [Parikh et. al. 2012]. Известно, что производные 1,3,4-тиадиазолов, обладают следующими биологическими свойствами: антибактериальными, противоопухолевыми,

противогрибковыми, противовоспалительными, противотуберкулезными, противовирусными, мочегонными и многими другими [Газиева и др. 2012; Jadhav et. al 2008; Chubb et. al 1959].

Наличие разнообразной биологической активности в рядах производных акридонов и 1,3,4-тиадиазолов подвигло нас рассмотреть пути сочетания двух этих фрагментов в одной молекуле и исследовать антимикробную активность полученных соединений. В продолжение наших исследований в этой области [Кудрявцева и др. 2015; Маркович и др. 2013] исследованы пути синтеза 5-([9-оксоакридин-10(9H)-ил]метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина и соответствующих карбамидных и амидных производных.

ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ

При постановке данного исследования нами было уделено внимание разработке эффективного способа синтеза 5-([9-оксоакридин-10(9Н)-ил]метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина 2 на основе доступных исходных реагентов. Для этого была использована акридонуксусная кислота 1 и тиосемикарбазид. Первоначально синтез соединения 2 проводили в концентрированной серной кислоте при температуре 80 °С в течение 6 ч., однако продукт циклизации в реакционной смеси не был обнаружен. Варьирование температуры и времени протекания реакции также не привело к получению целевого продукта. Замена серной кислоты на полифосфорную позволило получить соединение 2 с выходом 35% при аналогичных условиях. Дальнейшее повышение температуры не приводило к увеличению выхода целевого соединения, при этом анализ реакционной смеси методом хромато-масс-спектрометрии показал, что при нагревании реакционной массы выше 80 оС начинается термическая деструкция акридонуксусной кислоты. Таким образом, было установлено, что оптимальным условием синтеза 5-(9-оксоакридин-10(9Н)-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина 2 является использование ПФК, нагретой до 80 oC:

Схема 1

оранжевого цвета, нерастворимое в воде, большинстве органических растворителей кроме ДМФА и ДМСО.

В ИК-спектре соединения 2 наблюдается интенсивное поглощение в области 1627 см-1, что характерно для колебаний 1,3,4-тиадиазольного цикла [Sharba et. al 2005; Преч и др. 2006; Нахманович и др. 1990].

В ЯМР 1Н спектрах сигнал протонов аминогруппы наблюдается в виде синглета с хим. сдвигом 7.22 м.д. Стоит также отметить, что сигнал протонов СН2-группы соединения 2 сдвинут в более слабое поле 5.97 м.д., чем в исходной акридонуксусной кислоте (5.36 м.д.), что указывает на акцепторное влияние 1,3,4-тиадиазольного цикла на акридоновый фрагмент. В ЯМР 13С спектре соединения 2 обнаружены два сигнала в области с хим. сдвигом 153.6 м.д. и 169.6 м.д., характерные для атомов углерода C5 и C в 1,3,4-тиадиазольном ядре соответственно.

Соединение 2 было использовано для получения ряда №арил-№-(5-[(9-оксоакридин-10(9H)-ил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-мочевин 3 а-г по схеме 2:

Схема 2

R=3-Cl (а); R=4-Cl (б); R=4-NO2 (в); R=4-CH (г).

Auditorium: электронный научный журнал Курского государственного университета. 2015. № 4 (08)

Кудрявцева Т. Н., Сысоев П. И., Попков С. В., Назаров Г. В., Климова Л. Г.

Синтез и антимикробная активность производных 5-([9- оксоакридин- 10(9H)- ил] метил )-1,3,4- тиадиазол-2- амина

Первоначально взаимодействие тиадиазоламина 2 с арилизоцианатами проводили в безводном ацетонитриле при комнатной температуре, однако в этих условиях наблюдалось образование большого количества побочных продуктов реакции, идентифицировать которые не удалось. Замена ацетонитрила на N,N'-диметилформамид (ДМФА) способствовала значительному снижению образования побочных продуктов реакции и увеличению выхода целевых соединений 3 а-г до 6973%.

В ИК-спектрах соединений 3 а-г в области 1699-1714 см-1, присутствуют интенсивные полосы поглощения, характерные для карбонильной группы карбамида, полоса поглощения, соответствующая NH связи, наблюдается при 3351-3381 см-1. Во всех случаях в ЯМР 1Н спектрах сигналы NH группы регистрируются в виде уширенных синглетов. Так, одна NH группа проявляется с хим. сдвигом 8.84-9.70 м.д., а вторая аминогруппа регистрируется в слабом поле 10.97-11.37 м.д.

Так же нами был синтезирован ряд №(5-[(9-оксоакридин-10(9Н)-ил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамидов (3 д-з).

Схема 3

R=2-F (д); R= 2-Cl (е); R= 4-Cl (ж); R=4-CH (з).

На примере получения соединения 3 е было исследовано влияние различных растворителей на выход продукта реакции. В таблице 1 приведены условия и выходы продукта реакции 3 е.

Было установлено, что оптимальным растворителем для проведения реакции ацилирования является хлороформ. Данное явление можно объяснить его относительно низкой диэлектрической проницаемостью (в = 4,71 Ф/м), чем у ацетонитрила (в = 36,02Ф/м). Поэтому в дальнейшем синтез ациламидов 3 д-з осуществляли в среде кипящего хлороформа, с использованием пиридина в эквимолярном соотношении. Выход соединений 3 д-з составил 77-83%.

Таблица 1

Условия синтеза и выход 4-хлор-Ы-(5-[(9-оксоакридин-10(9Н)-ил)метил]-1,3,4-

тиадиазол-2-ил)бензамида 3 е

Растворитель е, Ф/м Условия Выход, %

CH3CN 36,02 пиридин, 25oC, 1ч 15

CH3CN 36,02 пиридин, 0oC, 1ч 27

ДМФА 46,68 пиридин, 25oC, 1ч 20

ТГФ 7,58 пиридин,25oC, 1ч 30

CH2CI2 8,93 пиридин, 25oC, 1ч 46

CHCI3 4,71 пиридин,25oC, 1ч 71

CHCI3 4,71 пиридин, 62oC, 1ч 80

ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ

Соединения 3 д-з представляют собой желто-оранжевые кристаллические вещества, плохо растворимые в большинстве растворителей, кроме ДМФА и ДМСО.

В ИК-спектрах 3 д-з наблюдаются характерные полосы поглощения 1608-1610 см-1 (C9=O), 1668-1693 см-1 (Самид=О), 3396-3441 см-1 (Ш).

В ЯМР 1Н спектрах соединений 3 д-з в слабом поле с хим. сдвигом 13.16— 13.26 м.д. регистрируется уширенный синглет характерный для NH группы. В ЯМР 13С спектрах появился сигнал, характерный для карбонильного атома углерода амидной группы с химическим сдвигом 162.7-165.4 м.д.

Для соединений 2, 3 ж была исследована антимикробная активность in vitro в отношении тест-штаммов микроорганизмов E. coli, Ps. aeruginosa, Pr. vulgaris, S. aureus, B. subtilis, Candida albicans по известной методике [Государственная фармакопея 1990] при использовании в качестве эталона лактата этакридина (риванола), применяемого в медицине как антибактериальное средство. Испытания растворов соединений в ДМСО с концентрацией 0.5% и 1.0% проводили в чашках Петри с агаровой средой, предварительно засеянной тест-штаммами микроорганизмов с микробной нагрузкой 106 микробных клеток в 1 мл, измеряя диаметр зон ингибирования через 24 ч. Данные представлены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты испытаний синтезированных соединений на противомикробную активность в условиях in vitro

<D К К <D К К п <D О О С, % Е. coli (АТСС 25922) P. aeruginosa (АТСС 27853) P.vulgaris (АТСС 4636) S. aureus (АТСС 25923) B.subtilis (АТСС 6633) C. albicans (NCTC 2625)

Зона задержки роста/мм

1 2 3 4 5 6 7 8

2 1 11,50±0,58 9,50±0,48 10,50±0,38 9,00±0,51 7,00±0,32 7,50±0,28

2 12,50±0,45 8,00±0,27 12,50±0,46 9,50±0,41 8,00±0,38 8,00±0,32

3 ж 0.5 11,5±0,39 9,0±0,36 12,5±0,43 14,5±0,32 14,5±0,39 14,0±0,35

Риванол (этакридина лактат) 1 12,75±0,47 12,00±1,14 12,50±0,83 17,00±1,02 14,50±0,94 13,50±0,56

0,5 11,00±0,46 11,60±0,56 11,00±0,83 14,83±1,09 10,02±0,88 10,33±0,93

Изучение результатов антимикробной активности для исследуемых соединений показало, что ацилирование аминогруппы (соединение 3 ж) сопровождается увеличением антимикробной активности по отношению ко всем типам бактерий в сравнении с соединением 2, в котором присутствует свободная первичная аминогруппа.

Таким образом, в синтезированном нами ряду новых 10-азолилметилакридонов, содержащих структурные фрагменты 1,3,4-тиадиазола, выявлены соединения, обладающие антибактериальной активностью, соизмеримой с активностью этакридина лактата. Это позволяет считать указанный ряд соединений весьма перспективным для поиска новых потенциальных антибактериальных препаратов, что требует дальнейших углубленных исследований.

Экспериментальная часть

Синтез 5-([9-оксоакридин-10(9Н)-ил]метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (2)

К 1,0 г (3,9 моль) акридонуксусной кислоты (1) добавляют 5,0 г полифосфорной

Auditorium: электронный научный журнал Курского государственного университета. 2015. № 4 (08)

Кудрявцева Т. Н., Сысоев П. И., Попков С. В., Назаров Г. В., Климова Л. Г.

Синтез и антимикробная активность производных 5-([9- оксоакридин- 10(9H)- ил] метил )-1,3,4- тиадиазол-2- амина

кислоты, нагревают на масляной бане до 50 °С и затем добавляют 0,5 г (5,4 ммоль) тиосемикарбазида. Смесь выдерживают при температуре 80 °С в течение 6 ч, охлаждают, выливают в холодную воду и подщелачивают 20%-ным раствором NaOH до рН=9-10 при охлаждении на водяной бане. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и 10%-ным раствором NaOH и перекристаллизовывают из ДМФА. Получают 0,42 г (35%) 5-([9-оксоакридин-10(9H)-ил]метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (2) с т.пл. 277-279 °С.

ИК спектр, v, см-1: 3365 (NH), 1629 (S-C=N). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-ёб, 5, м.д., J/Гц): 8.38 (д, 2Н, Н1,8, J=8.0); 7.92 (д, 2Н, Н4,5, J=8.6); 7.85 (д.д, 2Н, Н3,6, J=8.7, 6.9); 7.38 (д.д, 2Н, Н2,7, J=8.1, 7.4); 7.22 (с, 2Н, N^); 5.97 (с, 2Н, Н1’). Спектр ЯМР 13С (5, м.д.): 45.2 (С1’); 116.6 (C4,5); 122.2 (C2,7); 122.3 (C8a,9a); 127.2 (с1,8); 134.7 (c3,6); 142.1 (C4a,10a); 153.6 (C5’); 169.6 (C2’); 177.0 (C9).

Получение соединений 3 а-г (общая методика). К 10 мл N,N'-диметилформамида (ДМФА) добавляют 1,0 г (3,2 ммоль) 5-([9-оксоакридин-10(9Н)-ил]метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (2), затем по каплям добавляют (3,5 ммоль) арилизоцианата в 5 мл ^№-диметилформамида. Смесь выдерживают на магнитной мешалке при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривают на РПИ в вакууме маслянного насоса, к остатку приливают 100 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой 50 мл и сушат при комнатной температуре.

^(3-Хлорфенил)-№-(5-[(9-оксоакридин-10(9Н)-ил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-мочевина (3 а). Выход 69%, желтые кристаллы, т.пл. 295-297 °С. ИК спектр, v/см-1: 3435—3372 ^Н), 1707 (С=О), 1610 (С9=О). Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., J/Гц): 11.17 (с, 1Н, NW); 9.18 (с, 1Н, NW); 8.39 (д, 2Н, Н1,8, J=8.0); 7.93 (д, 2Н, Н4,5, J=8.9); 7.86 (д.д, 2Н, Н3,6, J=8.9, 7.6); 7.65 (м, 1Н, Ar); 7.40 (д.д, 2Н, Н2,7, J=8.0, 7.6); 7.31 (м, 1Н, Ar); 7.22 (с, 1Н, Ar); 7.08 (с, 1Н, Ar); 6.15 (с, 2Н, С1').

^(4-Хлорфенил)-№-(5-[(9-оксоакридин-10(9Н)-ил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-мочевина (3 б). Выход 73%, желтые кристаллы, т.пл. 305-307 °С. ИК спектр, v/см-1: 3381—3322 ^Н), 1714 (С=о), 1611 (С9=О). Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., J/Гц): 11.11 (с, 1Н, NH); 9.11 (с, 1Н, NW); 8.39 (д, 2Н, Н1,8, J=7.9); 7.93 (д, 2Н, Н4,5, J=8.7); 7.86 (д.д, 2Н, Н3,6, J=8.7, 7.0); 7.48 (д, 2Н, Ar, J=8.8); 7.40 (д.д, 2Н, Н2,7, J=7.9, 7.0); 7.34 (д, 2Н, Ar, J=8.8); 6.15 (с, 2Н, С1').

^(4-Нитрофенил)-№-(5-[(9-оксоакридин-10(9Н)-ил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-мочевина (3 в). Выход 70%, желтые кристаллы, т.пл. 293-295 °С. ИК спектр, v/смМ: 3351—3307 (Ж), 1703 (С=О), 1608 (С9=О). Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., J/Гц): 11.33 (с, 1Н, Nff); 9.68 (с, 1Н, Nff); 8.39 (д, 2Н, Н1,8, J=7.9); 8.18 (д, 2Н, Ar, J=8.9); 7.93 (д, 2Н, Н4,5, J=8.7); 7.86 (д.д, 2Н, Н3,6, J=8.7, 6.9); 7.40 (д.д, 2Н, Н2,7, J=7.9, 6.9); 7.72 (д, 2Н, Ar, J=8.9); 6.14 (с, 2Н, С1').

^(4-толил)-№-(5-[(9-оксоакридин-10(9Н)-ил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-мочевина (3 г). Выход 70%, желтые кристаллы, т.пл. 312-314 °С. ИК спектр, v/см-!: 3352—3302 (ыН), 1699 (С=О), 1610 (С9=О). Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., J/Гц): 10.97 (с, 1Н, NH); 8.84 (с, 1Н, NW); 8.39 (д, 2Н, Н1,8, J=8.0); 7.95 (д, 2Н, Н4,5, J=8.7); 7.86 (д.д, 2Н, Н3,6, J=8.7, 7.0); 7.40 (д.д, 2Н, Н2,7, J=8.0, 7.0); 7.31 (д, 2Н, Ar, J=7.8); 7.10 (д, 2Н, Ar, J=7.8); 6.15 (с, 2Н, С1'); 2.24 (с, 3Н, СНэ).

Получение соединений 3 д-з (общая методика). К суспензии 1,0 г (3,2 ммоль) 5-([9-оксоакридин-10(9Н)-ил]метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (2) в 20 мл хлороформа добавляют 0,3 мл (3,5 ммоль) пиридина, затем по каплям прибавляют (3,2 ммоль) замещенного бензоилхлорида и кипятят при перемешивании в течение 1 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из ДМФА, отфильтровывают, промывают этанолом (50 мл) и водой (50 мл) и сушат при комнатной температуре.

ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ

Х-(2-фторфенил)-(5-[(9-оксоакридин-10(9Н)-ил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-бензамида (3 д). Выход 80%, желто-оранжевые кристаллы, т.пл. 280-282 °С. ИК спектр, у/см-1: 3396—3342 (NH), 1668 (С=О), 1629 (С=К), 1610 (С9=О). Спектр ЯМР 1И

(5, м.д., J/Гц): 13.16 (с, 1H, NH); 8.41 (д, 2H, H1,8, J=7.9); 7.94 (д, 2H, H4,5, J=8.7); 7.86

(д.д, 2H, H3,6, J=8.7, 7.0); 7.71 (т, 1H, Ar, J=7.1); 7.64 (м, 1H, Ar); 7.40 (д.д, 2H, H2,7,

J=8.1, 7.1); 7.38 (м, 1H, Ar); 7.34 (м, 1H, Ar); 6.24 (с, 2H, С1). Спектр ЯМР 13C (5, м.д.): 45.0 (С1); 116.5 (C4,5); 116.7 (Ar); 116.9 (Ar); 122.2 (C2J); 122.4 (C8a,9a); 125.1 (Ar); 127.3 (C1,8); 130.8 (Ar); 134.5 (Ar); 134.9 (C3,6); 142.1 (C4a,10a); 159.5 (C5’); 160.5 (C2’); 162.7 (Ar); 163.4 (C=O); 177.1 (C9).

Х-(2-Хлорфенил)-(5-[(9-оксоакридин-10(9Н)-ил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-бензамида (3е). Выход 77%, желто-оранжевые кристаллы, т.пл. 292—294 °С. ИК спектр, у/см-1: 3441—3402 (NH), 1693 (С=О), 1635 (С=Я), 1608 (C9=0). Спектр ЯМР 1H (5, м.д., J/Гц): 13.26 (с, 1H, NH); 8.40 (д, 2H, H1,8, J=7.9); 7.95 (д, 2H, H4,5, J=8.7); 7.87

(д.д, 2H, H3,6, J=8.6, 7.0); 7.62 (м, 1H, Ar); 7.57 (м, 1H, Ar); 7.54 (м, 1H, Ar); 7.46 (м, 1H,

Ar); 7.41 (д.д, 2H, H2,7, J=8.1, 7.4); 6.24 (с, 2H, С1). Спектр ЯМР 13C (5, м.д.): 45.0 (c1’); 116.5 (С4,5); 122.2 (С2,7); 122.4 (C8a,9a); 127.3 (С1,8); 127.7 (Ar); 130.0 (Ar); 130.3 (Ar); 130.7 (Ar); 132.7 (Ar); 134.1 (Ar); 134.9 (C3,6); 142.1 (C4M0a); 159.3 (C5’); 160.6 (C2’);

165.4 (C=O); 177.1 (C9).

Х-(4-Хлорфенил)-(5-[(9-оксоакридин-10(9Н)-ил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-бензамида (3 ж). Выход 80%, желто-оранжевые кристаллы, т.пл. 303-305 °С. ИК спектр, у/см-1: 3435—3412 (NH), 1670 (С=О), 1635 (С=К), 1608 (С9=О). Спектр ЯМР 1H (5, м.д., J/Гц): 13.19 (с, 1H, NH); 8.40 (д, 2H, H1,8, J=8.0); 8.07 (д, 2H, Ar, J=8.7); 7.94 (д, 2H, H45, J=8.7); 7.85 (д.д, 2H, H3,6, J=8.6, 7.0); 7.40 (д.д, 2H, H2,7, J=8.1, 7.4); 7.62 (д, 2H, Ar, J=8.5);6.23 (с, 2H, С1'). Спектр ЯМР 13С (5, м.д.): 45.0 (С1’); 116.5 (С4,5); 122.2 (С2,7);

122.4 (C8a,9a); 127.3 (С1,8); 129.2 (Ar); 130.8 (Ar); 134.8 (Ar);134.9 (С3,6); 138.4 (Ar); 142.1 (C4a,10a); 160.3 (С5’); 162.5 (С2’); 163.6 (C=O); 177.1 (С9).

Х-(4-Толил)-(5-[(9-оксоакридин-10(9Н)-ил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-бензамида (3 з). Выход 83%, желто-оранжевые кристаллы, т.пл. 312-314 °С. ИК спектр, у/см-1: 3435—3412 (NH), 1670 (С=О), 1635 (С=Я), 1608 (С9=О). Спектр ЯМР 1H (5, м.д., J/Гц): 13.00 (с, 1H, NH); 8.40 (д, 2H, H1,8, J=7.6); 7.97 (д, 2H, Ar, J=8.0); 7.94 (д,

2H, H45, J=8.7); 7.86 (д.д, 2H, H36, J=8.6, 7.0); 7.40 (д.д, 2H, Hz,/, J=8.1, 7.6); 7.35 (д, 2H,

3,6

2,7

Ar, J=7.8); 6.22 (с, 2H, С1); 2.38 (с, 3H, СН3). Спектр ЯМР 13С (5, м.д.): 21.5 (СН3); 45.0 (С1’); 116.5 (С4,5); 122.3 (С2,7); 122.4 (C8a,9a); 127.3 (С1,8); 128.8 (Ar); 129.6 (Ar); 134.9

(С3,6); 142.1 (C4a,10a); 160.2 (С5); 160.6 (С2); 165.4 (C=O); 177.1 (С9).

Определение антимикробной активности проводили по известной методике [Государственная фапмакопея 1990]. Использовали тест-штаммы Е. coli (АТСС 25922), Ps. aeruginosa (АТСС 27853), Pr. vulgaris (АТСС 4636), S. aureus (АТСС 25923), B. subtilis (АТСС 6633), Candida albicans (NCTC 2625).

■^4a,10a\

-i5\

-i2\

Библиографический список

Газиева Г.А., Кравченко А.Н. Тиосемикарбазиды в синтезе пяти- и

шестичленных гетероциклических соединений // Успехи химии. 2012. Т. 81. № 6. С. 494-523.

Государственная фармакопея СССР. Изд. XI. Вып. 2. М.: Медицина, 1990. 398 с.

Кудрявцева Т.Н., Сысоев П.И., Попков С.В., Назаров Г.В., Климова Л.Г. Синтез и антимикробная активность некоторых производных акридона, содержащих 1,3,4-тиадиазольный и 1,2,4-триазольный фрагменты // Известия Академии наук. Серия химическая. 2015. № 2. С. 445-450.

Маркович Ю.Д., Сысоев П.И., Кудрявцева Т.Н., Сергеева Н.Н., Климова Л.Г.

Auditorium: электронный научный журнал Курского государственного университета. 2015. № 4 (08)

Кудрявцева Т. Н., Сысоев П. И., Попков С. В., Назаров Г. В., Климова Л. Г.

Синтез и антимикробная активность производных 5-([9- оксоакридин- 10(9H)- ил] метил )-1,3,4- тиадиазол-2- амина

Синтез и исследование биологической активности арилиденгидразидов

акридонуксусной кислоты // Ученые записки КГУ. 2013. №3(27). URL: http://scientific-notes.ru/pdf/032-003.pdf (дата обращения: 26.12.2014).

Нахманович А.С., Глотова Т.Е., Комарова Т.Н., Сигалов М.В., Романенко Л.С. Синтез производных 1,3,4-тиадиазола реакцией тиосемикарбазида, его 1- и 4-замещенных с некоторыми 1-бром-2-ацилацетиленами // Химия гетероцикл. соединений. 1990. Вып. 26. № 10. С. 1421-1423.

Преч Э. Определение строения органических соединений. Таблицы

спектральных данных / пер. с англ. М.: Мир; БИНОМ. Лаборатория знаний. 2006. 438 с.

Chubb F.L., Nissenbaum J. Some hypoglycemic thiadiazoles // Can. J. Chem. 1959. Vol. 37. № 6. P. 1121-1123.

Jadhav V.B., Kulkarni M.V., Rasal V.P., Biradar S.S., Vinay M.D. Synthesis and antiinflammatory evaluation of methylene bridged benzofuranylimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazoles // Eur. J. Med. Chem. 2008. Vol. 43. № 8. P. 1721-1729.

Parikh P.K., Marvaniya H.M., Sen D.J. ^emist^ of bioactive tricyclic fused heterocyclic ring having one heteroatom // Int. J. Drug Dev. Res. 2011. Vol. 3. № 2. C. 4450.

Sharba A.H.K, Al-Bayati R.H, Aouad M., Rezki N.Synthesis of Oxadiazoles, Thiadiazoles and Triazoles Derived from Benzo[b]thiophene // Molecules. 2005. Vol. 10. № 9. P. 1161-1168.