Особенности циклизации 2-(2-(2-бензил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил) ацетил)-N-фенилгидразинкарботиоамида в полифосфорной кислоте Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.794.3

ОСОБЕННОСТИ ЦИКЛИЗАЦИИ 2-(2-(2-БЕНЗИЛ-1Н-БЕНЗО[d]ИМИДАЗОЛ-1 -ИЛ) АЦЕТИЛ)-^ ФЕНИЛГИДРАЗИНКАРБОТИОАМИДА В ПОЛИФОСФОРНОЙ КИСЛОТЕ

© 2016 Т. Н. Кудрявцева1, И. Б. Кометиани2, Ч. М. Касем3

1 канд. хим. наук, ст. научный сотрудник кафедры химии, руководитель НИЛ органического синтеза e-mail: [email protected] 2канд. биол. наук, зав. кафедрой химии e-mail: [email protected] 3магистрант кафедры химии e-mail: skassem 089@gmail. com

Курский государственный университет

Показано, что циклизация 2-(2-(2-бензил-1Н-бензо^]имидазол-1-ил)ацетил)-Ы-фенилгидразид-карботиоамида в полифосфорной кислоте сопровождается образованием изомерных 5-(2-бензил-1 Н-бензо[d]-имидазол-1 -ил)метил-№фенил- 1,3,4-тиадиазол-2-амина и 3-((2-бензил-1Н-бензо [d] -имидазол-1 -ил) метил)-4-фенил- 1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-тиона.

Ключевые слова: 2-(2-бензил-1 Н-бензо [d] -имидазол-1 -ил)ацетогидразид, фенилизотиоцианат, полифосфорная кислота, конденсация, 1,3,4-тиадиазол,1,2,4-триазол

Среди разнообразных гетероциклов особый интерес представляют производные 1,3,4-тиадиазола. У многих соединений, относящихся к этому ряду, обнаружена высокая биологическая активность. Некоторые из них нашли применение в медицинской практике (препараты диакарб, этазол и др.) [Машковский 2012: 502, 826], в качестве эффективных пестицидов [Пат. 2245333 РФ], ценных красителей [Hari 2009]

Производные бензимидазола также широко применяются в медицинской практике (препараты омепразол, дибазол и т.д.) [Машковский 2012: 306, 411]. Поэтому совмещение в одной молекуле двух фармакофорных фрагментов - бензимидазольного (входящего в состав молекулы 2-(фенилметил)-1Н-бензимидазола - дибазола) и 1,3,4-тиадиазольного может позволить получить новые соединения, способные найти применение в качестве лекарственных препаратов с различным спектром биологического действия.

Известно, что наиболее удобным методом синтеза 1,3,4-тиадиазолов является реакция гидразидов карбоновых кислот с органическими изотиоцианатами [Газиева, Кравченко 2012].

В продолжение исследований по синтезу биологически активных соединений, путем химической модификации известных лекарственных веществ нами был осуществлен синтез 2-(2-бензил-1Н-бензо^]-имидазол-1-ил)ацетогидразида. Для этого мы подвергли гидразинолизу бутил-2-(2-бензил-1Н-бензо^]-имидазол-1-ил)ацетат, предварительно полученный алкилированием 2-(фенилметил)-1Н-бензимидазола бутиловым эфиром монохлоруксусной кислоты.

Гидразинолиз вели в среде кипящего бутанола при эквимольном соотношении реагентов (схема 1):

nh2-nh2*h2o

- С4Н9ОН

nh-nh2

OC4Hg

Целевой гидразид плохо растворяется в холодном бутаноле, в отличие от исходного эфира. Поэтому гидразид отделяли от эфира, фильтруя охлажденную реакционную смесь и промывая осадок гидразида на фильтре бутанолом, охлажденным в ледяной воде.

В ИК-спектре гидразида наблюдали появление интенсивной полосы поглощения в области 1668,9 см-1 ,что соответствует колебаниям амидной группы (I полоса). В масс-спектре полученного соединения присутствует пик молекулярного иона с m/z 280,4. Согласно данным хромато-масс-спектрометрического анализа 2-(2-бензил-1Н-бензо^]-имидазол-1-ил)ацетогидразид содержал лишь незначительную примесь исходного эфира (не более 2 %), поэтому его без дополнительной очистки использовали для дальнейших превращений в реакции с фенилизотиоцианатом.

Реакцию 2-(2-бензил-1Н-бензоЩ-имидазол-1-ил)ацетогидразида с

фенилтиоизоцианатом проводили в среде кипящего этанола (схема 2):

с2н5он, А.

(2)

NH-NH2

Ход реакции контролировали методом ТСХ; в хроматограмме наблюдали постепенное исчезновение пятна, соответствующего исходному гидразиду ^^0,61), и появление пятна, соответствующего продукту реакции ^^0,53). После двухчасового кипячения реакционной смеси выпавший осадок отфильтровали, промыли этанолом и высушили. Получили 2-(2-(2-бензил-Ш-бензо^]имидазол-1-ил)ацетил)-М-

фенилгидразид-карботиоамид с выходом 64 %. Полученное соединение представляет собой белый порошок, практически не растворимый в воде и углеводородах, ограниченно растворимый в ацетоне, хорошо растворимый в ДМФА и ДМСО.

В ИК-спектре 2-(2-(2-бензил-Ш-бензо^]имидазол-1-ил)ацетил)-М-

фенилгидразин-карботиоамида, по сравнению с ИК-спектром исходного гидразида, наблюдается смещение полосы поглощения карбонильной группы (1-я амидная полоса)

Кудрявцева Т. Н. бензил-1Н-

, Кометиани И. Б., Касем Ч. М. бензо[ё]имидазол-1- ил) ацетил)

Особенности циклизации 2-(2-(2--N- фенилгидразид- карботиоамида в полифосфорной кислоте

из области 1668 см-1 в область 1689 см-1 , кроме того, появляется полоса поглощения в области 1330 см-1, что может соответствовать колебаниям тиокарбонильной группы.

Чистота и структура полученного соединения были дополнительно подтверждены методом хромато-масс-спектрометрии. В хроматограмме 2-(2-(2-бензил-1Н-бензо[ё]имидазол-1-ил)ацетил)-№фенилгидразинкарботиоамида присутствует единственный пик, подтверждающий индивидуальность соединения. В масс-спектре полученного вещества присутствует пик молекулярного иона М+ со значением m/z, равным (414) и соответствующим молекулярному иону М+ 2-(2-(2-бензил-1Н-бензо[ё]имидазол-1 -ил) ацетил)-№фенилгидразинкарботиоамида.

Для получения 5-(2-бензил-1Н-бензо[ё]-имидазол-1-ил)метил-^фенил-1,3,4-тиадиазол-2-амина 2-(2-(2-бензил-1Н-бензо[ё]имидазол-1-ил) ацетил)-№

фенилгидразин-карботиоамид подвергали циклизации в полифосфорной кислоте (РРА) с содержанием P2O5 84% (схема 3)

(3)

/ \

1) РРА, 100-110 °С

2) NaOH, 10% р-р /

N

Процесс вели при 100-110 с в течение 6 часов, соотношение полифосфорной кислоты и 2-(2-(2-бензил-1 Н-бензо[ё] имидазол-1 -ил)ацетил)-№фенилгидразин-карботиоамида в реакционной смеси составляло 6:1 по массе. По окончании реакции смесь обработали избытком ледяного 10%-го раствора NaOH, выпавший осадок отфильтровали и промыли водой. После удаления остаточных фосфатов путем переосаждения водой из раствора в ДМФА получили целевой продукт с выходом 33 %.

Выделенное соединение практически не растворяется в растворе гидроксида натрия, что объясняется наличием слабых основных свойств, обусловленных присутствием тиадиазольного и бензимидазольного структурного фрагментов.

Образовавшийся при обработке реакционной массы и содержащий большое количество фосфатов натрия щелочной раствор мы подкислили соляной кислотой до рН 4. Выпавший осадок отфильтровали, промыли водой и высушили. В результате получили дополнительно с выходом 22 % вещество, которое по температуре плавления, значению Rf и данным ИК-спектроскопии значительно отличалось от выделенного ранее из щелочного раствора 5-(2-бензил-1Н-бензо[ё]-имидазол-1-ил)метил-№фенил-1,3,4-тиадиазол-2-амина.

Хромато-масс-спектрометрический анализ выделенных продуктов конденсации показал, что каждое из полученных соединений представляет собой индивидуальное соединение, а пикам молекулярных ионов М+ в масс-спектрах соответствует одно и то же значение m/z, равное 396.

Мы предположили, что, помимо целевого 5-(2-бензил-1Н-бензо[ё]-имидазол-1-ил)метил-№фенил-1,3,4-тиадиазол-2-амина, в ходе конденсации образуется изомерный

ему 3-((2-беюил-1Н-беюо[ё]-имидазол-1 -ил) метил)-4-фенил-1Н- 1,2,4-триазол-5(4Н)-тион по схеме 4:

(4)

Действительно, для 3-((2-бензил-1Н-бензо[ё]-имидазол-1-ил) метил)-4-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-тиона возможно существование двух таутомерных форм (схема

5):

(5)

Возможность существования тиольной формы объясняет способность 3-((2-бензил-1Н-бензо[ё]-имидазол-1-ил) метил)-4-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-тиона растворяться в растворах щелочей, в то же время в кристаллическом состоянии такие соединения существуют преимущественно в тионной форме [Кудрявцева и др. 2015].

Действительно, в ИК-спектре 3-((2-бензил-1Н-бензо[ё]-имидазол-1-ил)метил)-4-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-тиона в области 1300 см-1 присутствует интенсивная полоса, наличие которой можно объяснить присутствием >С=Б группы и которая отсутствует в ИК спектре 5-(2-бензил-Ш-бензо[ё]-имидазол-1-ил)метил-К-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-амина.

Таким образом, показано, что циклизация 2-(2-(2-бензил-Ш-бензо[ё]имидазол-1-ил)ацетил)-Ы-фенилгидразинкарботиоамида в полифосфорной кислоте при 100— 110 оС сопровождается образованием изомерных 5-(2-бензил-1Н-бензо[ё]-имидазол-1-ил)метил-Ы-фенил- 1,3,4-тиадиазол-2-амина и 3 -((2-бензил-1Н-бензо[ё]-имидазол-1 -ил)метил)-4-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-тиона.

Экспериментальная часть Используемые приборы и методы контроля

Кудрявцева Т. Н. бензил-1Н-

, Кометиани И. Б., Касем Ч. М. бензо[ё]имидазол-1- ил) ацетил)

Особенности циклизации 2-(2-(2--N- фенилгидразид- карботиоамида в полифосфорной кислоте

Исходные вещества проходили входной контроль с использованием физико-химических и химических методов анализа.

Чистоту исходных соединений и продуктов реакций контролировали методом ТСХ (пластины «Sorbfil» ПТСХ-П-В-УФ, элюент-толуол: ацетон: этанол в объемных соотношениях 10:3:2). Состав и структуру веществ подтверждали методами ИК-спектроскопии (ИК-Фурье спектрометр ФСМ 1201, фирмы Мониторинг, таблетки в KBr), хроматомасс-спектрометрии (система ACQUITY UPLC H-Class с УФ/масс-детекторами ACQUITY SQD компании Waters), температуру плавления определяли при помощи прибора Electrothermal IA 9100.

Синтез 2-(2-бензил-1Н-бензо[й]-имидазол-1-ил)ацетогидразида

В колбу помещают 2,5 г (0,0076 моль) бутил-2-(2-бензил-1Н-бензо[ё]-имидазол-1-ил)ацетата и 12,5 мл бутанола, смесь нагревают до кипения и вносят 0,5 г (0,01 моль) гидразингидрата. Ход реакции контролируют методом ТСХ. По окончании реакции к горячей смеси добавляют 10-15 мл бутанола, перемешивают, осадок гидразида отфильтровывают, промывают бутанолом, водой и высушивают.

Получают 1,8 г (82,9 %) 2-(2-бензил-1Н-бензо[ё]-имидазол-1ил)ацетогидразида.

Т.пл. 188-189 °C, Rf= 0.63).

ИК-спектр(КВ4 у(см-1): 3294 (N-H); 3049-2928 (С-Н); 1668,9 (С=Оамидн I); 16161465 (С=С ,C=Nар); 1520 (С=Оамидн II). Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 280,4 [М]+ (100).

Синтез 2-(2^2^юил-Ш-беюоИимвдазол-1-ил)ацегал)-Ч фенилщдразинкарбогиоамвда

Смесь 1,0 г (0,00356 моль) 2-(2-бензил-1Н-бензо[ё]-имидазол-1-ил)ацетогидразида и 0,4 мл (0,55 г/0,00356моль) фенилизотиоцианата кипятят в 20 мл этанола при интенсивном перемешивании в течение 2 ч. Ход реакции контролируют методом ТСХ. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают.

Получают 0,95 г (64.18 %) 2-(2-(2-бензил-1Н-бензо[ё]имидазол-1-ил) ацетил)-Ы-фенилгидразид-карботиоамида в виде белого порошка.

Т.пл. 174-175 ^ ; Rf = 0,53

ИК-спектр, (KBr), у(см-1): 3360 (N-H); 3067-2854 (С-Н); 1689 (С=^мидн I); 15201496 (С=С ар); 1599 (С=Оамидн II); 1310 (C=S).

Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 399,3 [М]+ (100).

Циклизация 2-(2-(2-бензил-1Н-бензо[й]имидазол-1-ил)ацетил)^ фенилгидразинкарботиоамида в полифосфорной кислоте

Суспензию 0,95 г(0,00228 моль) 2-(2-(2-бензил-1Н-бензо[ё]имидазол-1-ил) ацетил)-N-фенилгидразинкарботиоамида в 6 г полифосфорной кислоты с содержанием Р2О5 84 % (фирма Across) выдерживают при температуре 100-110°С в течение 6 ч. Ход реакции контролируют методом ТСХ. По окончании реакции смесь выливают в охлаждаемый льдом 10%-й раствор гидроксида натрия NaOH. Смесь тщательно перемешивают, осадок фильтруют и многократно промывают водой. Технический продукт после высушивания очищают переосаждением водой из раствора в ДМФА.

Получают (0,3 г) (33.3%.). 5-(2-бензил-1Н-бензо[ё]-имидазол-1-ил)метил-М-фенил- 1,3,4-тиадиазол-2-амина.

Т.пл. 218-2190C; Rf = 0,46.

ИК-спектр, (KBr), у(см-1): 3200 (N-H); 3028-2850 (С-Н); 1601-1417 (С=С ,С=^р).

Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 397.1 [М]+ (100).

Щелочной фильтрат подкисляют раствором соляной кислоты до рН 8-9, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой.

Получают 0,2 г (22,2%.) 3-((2-бензил-1Н-бензо^]-имидазол-1-ил) метил)-4-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-тиона.

Т.пл. 249-250 0C; Rf = 0,65.

ИК-спектр,(КВг), v(cm-1): 3000-2600 (C-H;N-H); 1600-1400 (C=C;C=N ар); 1313 (C=S).

Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 397.1 [М]+ (100).

Библиографический список

Газиева Г. А., Кравченко А.Н. Тиосемикарбазиды в синтезе пяти- и шестичленных гетероциклических соединений // Успехи химии. 2012. Т. 81. №6. С. 494-523.

Кудрявцева Т.Н., Сысоев П.И., Попков С.В., Назаров Г.В., Климова Л.Г. Синтез и антимикробная активность некоторых производных акридона, содержащих 1,3,4-тиадиазольный и 1,2,4-триазольный фрагменты // Известия АН. Сер. хим. 2015. № 2. С. 445-450.

Машковский М. Д. Лекарственные средства. 16-е изд., перераб., испр. и доп. М.: Новая волна, 2012. 1216 с.

Пат. 2245333 РФ, МПК7 C 07 D 285/13, A 01 N 43/824. 5-Хлордифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-оксиацетанилиды и гербицидное средство на их основе / Рибэль Х.-Й.,Ферстер Х., Древес М. В., Дамен П., Фойхт Д.,Понтцен Р. № 2002105514/04; заявл. 18. 07.2000, опубл. 27.01.2005.

Hari R Maradiya Disperse dyes derived from 2-amino-5-mercapto-1, 3, 4-thiadiazole // Химия гетероциклических соединений. 2009. № 10. С. 1558-1563