СИНТЕЗ СУЛЬФОНИЛМОРФОЛИДОВ 11-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ДИБЕНЗО[b,f][1,4]ОКСАЗЕПИНОВ И ДИБЕНЗО[b,f][1,4]ТИАЗЕПИНОВ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.892.41

СИНТЕЗ СУЛЬФОНИЛМОРФОЛИДОВ 11-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ

ДИБЕНЗО[й/][1,4]ОКСАЗЕПИНОВ И ДИБЕНЗО[й./][1,4]ТИАЗЕПИНОВ

© А. С. Быченков*, А. В. Тарасов, П. К. Писарев, Ю. А. Москвичев

Ярославский государственный технический университет Россия, 150023 г. Ярославль, Московский проспект, SS.

Тел./факс: + 7 (4S52) 44 12 30.

E-mail: [email protected]

Предложен метод получения сульфонилморфолидов 11-аминозамещенных дибен-зо[Ь,^[1 ,4]оксазепинов и дибензо[b,f|[1,4|тиазепинов, основанный на арилировании гидрокси-группы о-аминофенола (или меркаптогруппы о-аминотиофенола) галогензамещенными 3-сульфонилморфолидобензамидами с последующей внутримолекулярной циклизацией полученных диарилоксидов (диарилсульфидов). Показаны пути синтеза исходных ароматических сульфонилхлоридов.

Ключевые слова: арилирование, о-аминофенол, о-аминотиофенол, диарилоксиды, диарилсуль-фиды, сульфонилморфолиды 11-аминозамещенных дибензо[b,f|[1,4|оксазепинов и 11-аминозаме-щенных дибензо^^^^тиазепинов, хлорсульфонилбензамиды.

Возникновение новых вирусов, а также мутирование известных штаммов микроорганизмов вынуждает химиков-органиков создавать новые потенциально полезные соединения или изменять строение веществ, которые являются основой медицинских препаратов. Одним из актуальных направлений современной органической химии является разработка эффективных методов синтеза дибензконденсированных семичленных гетероциклических соединений с разнообразной молекулярной периферией с целью получения веществ с новыми видами биологической активности (см., например, [1-9]).

В качестве объектов исследования нами были выбраны 11-аминозамещенные дибензокс- и дибен-зотиазепиноны, интерес к которым объясняется следующим: незамещенный дибензоксазепин 1 не только не применяется в медицинской практике, но и является отравляющим веществом, обладает слезоточивым действием, раздражает верхние дыхательные пути и кожные покровы; непереносимая концентрация около 2-10~3 мг/л при экспозиции 1 мин [10], тогда как его 11-аминопроизводные составляют основу антипсихотических препаратов и антидепрессантов второго поколения, например амоксапин 2 [11].

0

1

Другой интересной фармакофорной группой является фрагмент 3-сульфобензойной кислоты, который встречается в структуре активных веществ различных лекарственных препаратов. Например, фуросемид 3 и сульпирид 4, которые являются производными 3-сульфобензойной кислоты и по молекулярной структуре схожи между собой, находят применение в различных областях медицины: так, первый используется как диуретик, а второй -в качестве вещества, действующего на центральную нервную систему [12].

H2NO2S^\XOOMe

ci^^nh-ch/3

З 2 O

HNOS

XX

4

CONH-CH;

OMe

fN

Et

Таким образом, синтез соединений, которые объединяют в одной молекуле две фармакофорные группы - фрагменты 3-сульфобензойной кислоты и дибензоксазепина (или дибензтиазепина) - и по структуре схожие с известными лекарственными препаратами, может лежать в основе получения веществ с новыми видами биологической активности.

Анализ патентных данных показывает, что одним из методов построения 11 -аминодибензо-ксазепиновой и 11 -аминодибензотиазепиновой систем является внутримолекулярная реакция аминной и карбоксамидной групп в соответствующих диа-рилоксидах и диарилсульфидах [13].

Для получения сульфонилморфолидов дибен-зоксазепинов (дибензтиазепинов) 5 нами были синтезированы соответствующие диарилоксиды и диа-рилсульфиды 6, которые в присутствии фосфорил-хлорида практически с количественным выходом дают целевые продукты 5 (схема 1).

Схема 1

7a-c

CONHR

Cl

HX

NO2S^vCONHR1

; ДЛ. POCl-

h2n

6a-d

NHR1 N

X-0

5a-d

X = О, 8; Я = Н, С1; Я = РЬ, Ме.

Соединения 6а^ были получены арилирова-нием гидроксигруппы о-аминофенола или меркаптогруппы о-аминотиофенола 3-сульфонилморфо-лид-4-хлор-(4,6-дихлор)бензамидами 7а-с.

Следует отметить, что, несмотря на наличие двух атомов галогена в бензанилидах 7Ь и 7с (Я = С1), реакция арилирования протекает региосе-

O

h2n

K2CO3

+

O

O

NO2s

R

* автор, ответственный за переписку

26

раздел ХИМИЯ

лективно по атому хлора, находящемуся в ортоположении к карбоксамидному заместителю.

С точки зрения синтеза разнообразной по строению сульфониламидной составляющей молекулы конечных оксазепинов и тиазепинов 5 нами было предложено получать исходные бензанилиды 7а,Ь на основе сульфонилхлоридов 8а,Ь, синтез которых основывается на различной реакционной способности хлорформильной и сульфонилхлорид-ной групп дихлорангидридов галогензамещенных 3-сульфобензойных кислот 9 в реакции с ароматическими аминами [14] (схема 2).

Схема 2

*ХХ

COCl NH,Ph

Cl

-xt

CONHPh HN O

Cl

7a,b

8a,b

9а,Ь

Я1 = Н, С1.

Отсутствие региоселективности протекания реакции по хлорформильной группе при взаимодействии дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты с алифатическими аминами [14] послужило стимулом для разработки метода синтеза 3-хлор-сульфонилбензамидов с алифатическим карбоксамидным заместителем, который основывается на предварительном сульфохлорировании бензойной кислоты и ее производных с последующим амиди-рованием карбоксильной группы №замещенной сульфаминовой кислотой без выделения промежуточной 3-хлорсульфонилбензойной кислоты [15]. На схеме 3 представлен пример получения 3-хлорсульфонил-4,6-дихлор-Ы-метилбензамида 10.

Схема 3

Cl

1) HClSO3 /

COOH 2) HSO3NHMe clO2^^\.CONHMe HN

Cl

7e

8e

Необходимо отметить, что получить промежуточные соединения 8 и 10 прямым сульфохлориро-ванием соответствующих производных 2-хлор- и 2,4-дихлорбензойной кислоты не представляется возможным по причине поливариантности реакции или химической неустойчивости карбоксамидной группы в условиях указанной реакции.

Экспериментальная часть Спектры ЯМР :Н получены на приборе «Bruker DRX 500» с рабочей частотой 500.13 МГц в ДМСО-й?6 и внутренним стандартом TMS.

Содержание азота, углерода, водорода определено на элементном анализаторе FLASH 1112, а содержание серы - титриметрическим методом после сожжения в колбе Шонигера.

Чистота всех полученных соединений контролировалась методом ТСХ (пластинки «Сорбтон диол» УФ-254 нм следующего состава: подложка пластиковая, сорбент - силикагель с привитой ди-ольной фазой зернения 5-17 мкм; элюент в каждом случае подбирался индивидуально). Чистота сульфонилхлоридов 8а-с контролировалась потенциометрическим титрованием по известной методике [16].

Дихлорангидриды галогензамещенных 3-суль-фобензойных кислот 9a,b и 3-сульфонилморфолид-6-хлор-(4,6-дихлор)бензамиды 7a,c были получены по известным методикам, предложенным в работах [14] и [17] соответственно.

Получение 3-хлорсульфонил-6-хлор-(4,6-ди-хлор)бензанилидов 8а-Ь проводилось в трехгорлой колбе, снабженной термометром, мешалкой и капельной воронкой, в которую помещался раствор дихлорангидрида галогензамещенной 3-сульфо-бензойной кислоты 9а,Ь в ацетонитриле, и к нему по каплям при перемешивании прибавлялся двукратный мольный избыток ароматического амина с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала 20 °С, после чего реакционная смесь перемешивалась 20 мин и выливалась в ледяную воду, осадок отфильтровывался, промывался водой, сушился на воздухе и перекристаллизовывался из смеси растворителей (гептан : толуол = 1 : 1).

3-Хлорсульфонил-6-хлорбензанилид (8а).

Выход 75 %, т.пл. 138-140 °С. Данные элементного анализа: Найдено, %: С 46.89, Н 2.50, С1 21.30, N 4.20, 8 9.60; С13Н9С12Ш38. Вычислено, %: С 47.29, Н 2.75, С1 21.47, N 4.24, 8 9.71.

3-Хлорсульфонил-4,6-дихлорбензанилид (8Ь). Выход 80 %, т.пл. 143-145 °С. Данные элементного анализа: Найдено, %: С 41.79, Н 2.00, С1 29.11, N 3.75, 8 8.82; С13Н8С13Ш38. Вычислено, %: С 42.82, Н 2.21, С1 29.17, N 3.84, 8 8.79.

Получение 3-хлорсульфонил-4,6-дихлор-]\-метилбензамида (8с) проводилось в трехгорлой колбе, снабженной механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружалась смесь 0.1 моль 2,4-дихлорбензойной кислоты, 0.4 моль свежеперегнанной хлорсульфоновой кислоты; затем реакционная масса перемешивалась при 140 °С в течение 2.5 ч. После этого в колбу через воронку добавлялся 0.1 моль сульфаминовой кислоты и перемешивалась при 100 °С еще 1.5 ч. Остывшая до комнатной температуры смесь при интенсивном перемешивании выливалась на лед. Выпавший продукт отфильтровывался, промывался водой, высушивался и перекристаллизовывался из толуола.

Выход 95 %, т.пл. 167-169 °С. Данные элементного анализа: Найдено, %: С 31.67, Н 1.99, С1 35.25, N 4.62, 8 10.57; С^СШО^. Вычислено, %: С 31.76, Н 2.00, С1 35.15, N 4.63, 8 10.60.

Получение 2-й1-карбоксамид-2'-амино-4-

хлор-5-сульфонилморфолидодиарилоксидов и 2-й1-карбоксамид-2'-амино-4-хлор-5-сульфонил-морфолидодиарил сульфидов 6а^ проводилось в одногорлой колбе, снабженной магнитной мешалкой и обратным воздушным холодильником, в которую загружался раствор 3 ммоль исходного 3-хлорсульфонилбензамида 7а-с в 1.5 мл ДМФА, двукратный мольный избыток карбоната калия (по мере загустения массы в процессе реакции необходимо добавить еще 1 мл растворителя), эквимоляр-ное количество о-аминофенола (о-аминотио-фенола). Реакционная масса при перемешивании нагревалась до температуры реакции и выдерживалась (для о-аминофенола: 120 °С, 1 ч; для

о-аминотиофенола: 80 °С, 30 мин), затем охлаждалась до комнатной температуры и выливалась в холодную воду, выпавший осадок отфильтровывался, перекристаллизовывался из смеси растворителей (изопропиловый спирт : 1,4-диоксан = 2 : 1) и высушивался в сушильном шкафу при температуре 100 °С до постоянного веса (вместо кристаллического осадка, наблюдается выпадение смолы, необходимо дождаться полного отверждение осадка (от нескольких минут до двух суток)).

O

2-Фенилкарбоксамид-2’-амино-5-сульфо-нилморфолидодифенилоксид (6а). Выход 68%, т.пл. 204-205 °С. Спектр ЯМР 'Н (ДМСО-^6, 5, м.д.): 2.90, 3.65 (э, 1, 8Нморфолин); 5.35 (э, 2Н, Ш2); 6.60 (1, 1Н); 6.85 (1 2Н); 7.01, 7.12 (оба 1, 3Н); 7.39 (1, 2Н); 7.72, 7.80 (оба ё, 3Н); 7.91 (э, 1Н); 10.50 (э, 1Н C0NH). Данные элементного анализа: Найдено, %: С 61.08, Н 5.10, N 9.30, 8 7.02; С23Н23№!О58. Вычислено, %: С 60.91, Н 5.11, N 9.27, 8 7.07.

2-Фенилкарбоксамид-2’-амино-5-сульфо-нилморфолидодифенилсульфид (6Ь). Выход 71 %, т.пл. 137-138 °С. Спектр ЯМР Н (ДМСО-^6, 5, м.д.): 2.89, 3.65 (э, 1 8Нморфолин); 5.58 (э, 2Н, КН2); 6.64 (1 1Н); 6.88 (1 2Н); 7.15 (1 1Н); 7.28 (1 1Н);

7.33 (ё, 1Н); 7.39 (1, 2Н); 7.68 (ё, 1Н); 7.75 (ё, 2Н);

7.81 (э, 1Н); 10.69 (э, 1Н СОКН). Данные элементного анализа: Найдено, %: С 59.00, Н 4.98, N 9.01,

8 13.59; С23Н23№,О482. Вычислено, %: С 58.83, Н 4.94, N 8.95, 8 13.66.

2-Фенилкарбоксамид-2’-амино-4-хлор-5-суль-фонилморфолидодифенилсульфид (6с). Выход 78%, т.пл. 248-251 °С. Спектр ЯМР 'Н (ДМСО-^6, 5, м.д.): 3.19, 3.60 (оба э, 8Нморфолин); 5.61 (э, 2Н, КН2); 6.65 (1 1Н); 6.71 (э, 1Н); 6.90 (ё, 1Н); 7.17 (1, 1Н); 7.31 (1, 1Н); 7.35 (ё, 1Н); 7.40 (1, 2Н); 7.75 (ё, 2Н); 8.10 (э, 1Н); 10.69 (э, 1Н СОКН). Данные элементного анализа: Найдено, %: С 54.63, Н 4.37, N 8.30, 8 12.81; С23Н22СМ3О482. Вычислено, %: С 54.81, Н 4.40, N 8.34, 8 12.72.

2-Метилкарбоксамид-2’-амино-4-хлор-5-суль-фонилморфолидодифенилсульфид (6ф. Выход 76%, т.пл. 238-241 °С. Спектр ЯМР !Н (ДМСО-^6, 5, м.д.): 2.81 (ё, 3Н Ме), 3.12, 3.59 (оба 1 8Нморфолин); 5.51 (э, 2Н, Ш2); 6.5 (1 2Н); 6.87 (ё 1Н), 7.25-7.33 (т, 2Н); 7.95 (э, 1Н); 8.65 (э, 1Н). Данные элементного анализа: Найдено, %: С 48.75, Н 4.60, N 9.46, 8 14.40; С18Н20СМ3О482. Вычислено, %: С 48.92, Н 4.56, N 9.51, 8 14.51.

Получение 2-сульфонилморфолид-3-й-11-]\-й1-дибенз[А,/][1,4]оксазепинов и 2-сульфонил-морфолид-3-й-11-^й1-дибенз[Л,/][1,4]тиазепинов 5а-d проводилось в одногорлой колбе, снабженной обратным воздушным холодильником, в которую помещался 1 ммоль исходного соединения 6а^, 1.5 мл фосфорилхлорида и 1.5 мл толуола, смесь нагревалась до температуры кипения и выдерживалась 1 ч. После этого избыток толуола и фосфорил-хлорида отгонялся под вакуумом водоструйного насоса, а остаток разбавлялся 10 %-ным раствором гидроксида калия в воде. Выпавший осадок отфильтровывался и высушивался в сушильном шкафу до постоянного веса.

2-Сульфонилморфолид-11-фениламиноди-бенз[Л/|[1,4]оксазепин (5а). Выход 95 %,

т.пл. 234-238 °С. Спектр ЯМР 'Н (ДМСО-^6, 5, м.д.): 2.90, 3.61 (оба ё, 8Нморфолин); 7.05, 7.12-7.21, 7.22-7.29, 7.35 (1 т, 1, 1, 8Н); 7.63 (ё, 1Н); 7.88-8.0 (т, 3Н); 9.55 (э, 1Н). Данные элементного анализа: Найдено, %: С 63.61, Н 4.88, N 6.71, 8 7.42.

С23Н21№,О48. Вычислено, %: С 63.43, Н 4.86,

N 9.65, 8 7.36.

2-Сульфонилморфолид-11-фениламиноди-бенз[А,/][1,4]тиазепин (5Ь). Выход 93 %,

т.пл. 191-193 °С. Спектр ЯМР 'Н (ДМСО-^6, 5, м.д.): 2.90, 3.61 (ё, 8Нм0р*Шин); 7.00; 7.05, 7.19, 7.27-7.38, 7.44 (1 1, ё, т, ё, 7Н); 7.83 (э, 5Н); 9.55

(s, 1Н). Данные элементного анализа: Найдено, %: C 61.35, H 4.72, N 9.25, S 14.29; C23H21N3O3S2. Вычислено, %: C 61.18, H 4.69, N 9.31, S 14.20.

2-Сульфонилморфолид-3-хлор-11-фенил-аминодибенз[А/|[1,4]тиазепин (5c). Выход 92 %, т.пл. 156-161 °С. Спектр ЯМР 'Н (ДМСО-^6, 5, м.д.): 3.20, 3.60 (оба d, 8Нморфолин); 7.05 (m, 1Н); 7.15, 7.20-7.25, 7.43 (d, m, d, 8Н); 7.82 (s, 1Н); 7.95 (s, 1Н); 8.05 (s, 1Н). Данные элементного анализа: Найдено, %: C 56.99, H 4.17, N 8.61, S 13.26; C23H20ClN3O3S2. Вычислено, %: C 56.84, H 4.15, N 8.65, S 13.19.

2-Сульфонилморфолид-3-хлор-11-метил-аминодибенз[А/|[1,4]тиазепин (5d). Выход 95 %, т.пл. 217-220 °С. Спектр ЯМР :Н (ДМСО-^6, 5, м.д.): 2.95 (d, 3Н, Me), 3.20, 3.59 (m, t, 8Нморфолин); 6.91 (t, 1Н); 7.03 (d, 1Н); 7.21 (m, 1Н); 7.38 (d, 1Н); 7.55 (уш. s, 1Н); 7.88 (s, 1Н); 7.95 (s, 1Н). Данные элементного анализа: Найдено, %: C 50.88, H 4.25, N 9.96, S 15.22; C18H18ClN3O3S2. Вычислено, %: C 51.00, H 4.28, N 9.91, S 15.13.

Работа выполнена при поддержке гранта губернатора Ярославской области (постановление № 863 от 02.12.2008 г.)

ЛИТЕРАТУРА

1. Самет А. В., Кислый К. А, Маршалкин В. Н., Семенов В.В. // Изв. АН Сер. хим. 2006. №3. С. 529-533.

2. Samet A. V., Marshalkin V. N., Kislyi K. A., Chernysheva N. B.,

Strelenko Y. A., Semenov V. V. // J. Org. Chem. 2005. V. 70.

P. 9371-9376.

3. Каландадзе Л. С., Смирнов А. В., Дорогов М. В. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2007. Т. 50. С. 51-53.

4. Сахаров В. Н., Каландадзе Л. С., Христолюбова Т. А.,

Смирнов А. В., Плахтинский В. В., Иващенко А. В. // Изв.

вузов. Химия и хим. технология. 2008. Т. 51. С. 73-75.

5. Пат. 2224754С2 РФ (2004) Снейп Э. У. Кристаллическое производное дибензотиазепина, способ получения и фармацевтическая композиция на его основе.

6. Пат. '^2006/073360А1 WO (2006). Davis P. C., Goldstein J. M, Grimm S. M., Suckow R. F., Winter H. R. New use of 11-piperazin-1-yldibenzo[b,f][1,4]thiazepine or its pharmaceutically acceptable salt and to oral pharmaceutical compositions.

7. Пат. 1471060A1 ЕПВ (2004). Sakata K., Tsuji T., Sasaki N., Takahasi K. 5,11-Dihydrodibenzo[b,e][1,4]-oxazepine derivatives as calcium channel antagonists.

8. Кислый К. А. Синтез конденсированных 6- и 7-членных азотсодержащих гетероциклов из ароматических полинитросоединений: дис. ... канд. хим наук. М.: 2007. ИОХ им. Н. Д. Зелинского РАН.

9. Каландадзе Л. С. Синтез новых производных дибензтиазе-пинона на основе реакции динитроциклизации: дис. ... канд. хим наук. М.: 2007. РГУ нефти и газа им. И. М. Губкина РАН.

10. Большой энциклопедический словарь / Под ред. И. Л. Кнунянц. М.: Химия, 1998. С. 161.

11. Вартанян Р. С. Синтез основных лекарственных средств. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. 845 с.

12. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. М.: Новая волна, 2005. 1200 с.

13. Пат. 20050080072A1 US (2005). Deshpande P. B., Holkar A. G, Gudapharthi O, Kumar J. D. Process for the preparation of a thiazepine derivative.

14. Москвичев Ю. А. Григоричев А. К., Тарасов А. В., Тимошенко Г. Н. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1990. Т. 33. С. 15-18.

15. Пат. 2343144 РФ (2009). Тарасов А. В., Москвичев Ю. А., Писарев П. К., Никифорова А. А., Быченков А. С. Способ получения 3-хлорсульфонилбензамидов из бензойных кислот.

16. Денеш И. Титрование в неводных средах. М.: Мир, 1971. С. 241-242.

17. Быченков А. С. Тарасов А. В., Писарев П. К., Спиридонова В. Н., Москвичев Ю. А. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2008. Т. 51. С. 5-6.

Поступила в редакцию 15.03.2009 г.