Синтез аминозамещенных производных 1,3-диметилурацила Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.854.4.

С. А. Мещерякова (доц., к.фарм.н., доц.)1, Т. А. Иванова (асп.)2, В. А. Катаев (зав. каф., д.фарм.н.)2

Синтез аминозамещенных производных 1,3-диметилурацила

Башкирский государственный медицинский университет, 1 кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, 2кафедра послевузовской подготовки провизоров ИПО 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347) 2726295, е-mail: [email protected]

S. A. Meshcheryakova, T. A. Ivanova, V. A. Katayev

Synthesis of amino-substituted 1,3-dimethyluracile derivatives

Bashkir State Medikal University 3, Lenina Str, 450000, Ufa, Russia; ph. (347) 2726295, e-mail: [email protected]

Реакцией нуклеофильного замещения 1,3-диме-тил-6-хлорурацила с вторичными циклическими аминами синтезированы 6-аминозамещенные производные 1,3-диметилурацила с высокими выходами (65—82) %. В результате реакции 1,3-диметил-6-хлорурацила с 3- и 1,5 кратным мольным избытком гексагидрата пиперазина образуется 1,4-ди(1,3-диметилурацилил-6)пипе-разин. Индивидуальность и строение синтезированных соединений подтверждены тонкослойной хроматографией, данными элементного анализа, ИК- и ЯМР-спектроскопии.

Ключевые слова: 6-аминозамещенные производные 1,3-диметилурацила; 1,3-диметил-6-хло-рурацил; нуклеофильное замещение; циклические амины.

6-Amino-substituted 1,3-dimethyluracile deriva-tiveswere synthesized by reaction of nucleopfilic replacements of 1,3-dimethyl-6-chloruracile with secondary cyclic amines with nigh yield (65— 82) %. The reaction 1,3-dimethyl-6-chloruracile with 3-h 1,5 fold molar excess of piperazine hexahydrate produced 1,4-di(1,3-dimethylyluracile-6)piperazine. Personality and the structure compounds were identified by thin layer chromatography, IR, NMR spectra and elemental analysis date.

Key words: 6-aminosubstituted 1,3-dimethyluracile; cyclic amines; 1,3-dimethyl-6-chloruracile; nucleopfilic replacement.

Аминопроизводные урацила являются потенциальными биологически активными веществами 1,2 и находят широкое применение как исходные продукты в синтезе различных кон-

3

денсированных гетероциклических систем 3.

С целью синтеза новых биологически активных соединений и расширения ассортимента химических реагентов нами изучена реакция 1,3-диметил-6-хлорурацила со вторичными циклическими аминами.

В результате проведенных исследований установлено, что при взаимодействии 1,3-ди-метил-6-хлорурацила с 2-4-кратным мольным избытком вторичного циклического амина (пиперидина, морфолина, гексаметиленимина, пиперазина, Ы-фенилпиперазина, 2-метилими-дазола) в среде низших спиртов или ДМФА при кипячении в течение 3—6 ч образуются 6-аминозамещенные производные 1,3-диме-тил-урацила с выходами 65—82 %. Необходимо отметить, что при использовании 3-кратного

мольного избытка гексагидрата пиперазина наряду с 1,3-диметил-6-пиперазиноурацилом выделен 1,4-ди(1,3-диметилурацилил-6)пипе-разин 2д с выходом 4%. Реакцией 1,3-диметил-6-хлорурацила с 1,5-кратным мольным избытком гексагидрата пиперазина получено соединение 2д с выходом 85%. Продукты разделяются по растворимости в горячем этаноле: если соединение 2г в нем легко растворимо, то соединение 2д практически нерастворимо.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений подтверждены методами ТСХ, ИК- и ЯМР-спектроскопии, а также данными элементного анализа.

Спектры ЯМР 1Н соединений 2а-в, е содержат сигналы протонов Ы-метильных групп в интервалах 3.23—3.28 м.д. и 3.27—3.48 м.д., синглеты 5-СН-группы урацилового цикла в интервале 5.14—5.24 м.д. и сигналы протонов в виде мультиплетов остатков соответствующих вторичных циклических аминов в положении 6.

Дата поступления 17.01.11

В спектрах 13С ЯМР соединения 2г, е содержатся сигналы углеродов Ы-метильных групп и атомов углерода урацилового цикла в характерных областях, метиленовых групп пи-перазинового цикла (2Ы(СН2)2) при 44.96— 48.62 м.д. и 50.18—51.13 м.д., а в спектре соединения 2е также сигналы СН-групп фениль-ного остатка при 116.29 м.д., 120.47 м.д., 129.06 м.д..

ШЯ!

2а, N 2б, N

\_7

моеИб 2е,

N

О

ми 2г,

СНз

2ж

В ИК спектре соединения 2г наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний связей С=О урацила в области 1660 и 1710 см-1и полоса поглощения при 3315 см-1, соответствующая валентным колебаниям вторичной аминогруппы пиперазина.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 1Н синтезированных соединений сняты на приборе «Вгикег АМ-300» с рабочей частотой по протонам 300 МГц. В качестве растворителя использован СDCl3. Спектры 13С ЯМР сняты на приборе «JEDLEX» с рабочей частотой 22.4 МГц, внутренний стандарт — ТМС. ИК спектр снят на приборе «Весктап 620 МХ» с суспензией в вазелиновом масле. Данные элементного анализа синтезированных соединений соответствуют вычисленным значениям. Индивидуальность соединений подтверждена методом ТСХ на пластинах «БНиАх» с использованием в качестве подвиж-

ной фазы системы бутанол — ледяная уксусная кислота — вода (4:1:2), проявление парами иода.

1,3-Диметил-6-пиперидиноурацил (2а).

Раствор 1.74 г (10 ммоль) соединения 1 и 3.4 г (40 ммоль) пиперидина в 50 мл этанола кипятили 5 ч. Фильтрат упаривали досуха, остаток промывали водой, сушили. Получали 1.44 г (65%) соединения 2а. Тпл.=88—90 оС (этанол). СцН17К3О2. Спектр ЯМР *Н (СDCl3), 8, м.д.: 3.25 (3Н, с, 3-ЫСН3), 3.33 (3Н, с, 1-ЫСН3), 5.24 (1Н, с, 5-СН), 1.38—1.60 (6Н, м, (СН2)3), 2.74—3.04 (4Н, м, Ы(СН2)2).

1,3-Диметил-6-морфолиноурацил (2б) получали аналогично соединению 2а. Выход 75%. Тпл.=159—161 0С (изобутанол). С10Н15М3О3. Спектр ЯМР (СDa3), 8, м.д.: 3.23 (3Н, с, 3-ЫСН3), 3.27 (3Н, с, 1-ЫСН3), 5.44 (1Н, с, 5-СН), 2.75—2.95 (4Н, м, Ы(СН2)2), 3.64—3.80 (4Н, м, О(СН2)2).

1,3-Диметил-6-гексаметилениминоура-цил (2в). Раствор 1.74 г (10 ммоль) соединения 1 и 3.76 г (40 ммоль) гексаметиленимина в 50 мл этанола кипятили 5 ч. Выпавший осадок отфильтровывали, фильтрат упаривали в вакууме до 1/4 объема, добавляли 150 мл воды и проводили 3-кратную экстракцию (по 3x15 мл) хлороформом. Хлороформные вытяжки объединяли и упаривали, остаток промывали диэ-тиловым эфиром. Получали 1.91 г (80%) соединения 2в. Тпл=70—72 0С (вода — этанол, 1:1). С12Н19Ы3О2. Спектр ЯМР №С13), 8, м.д.: 3.26 (3Н, с, 3-ЫСН3), 3.38 (3Н, с, 1-ЫСН3), 5.21 (1Н, с, 5-СН), 1.14—1.89 (8Н, м, (СН2)4), 2.54—2.97 (4Н, м, Ы(СН2)2).

1,3-Диметил-6-пиперазиноурацил (2г) получали аналогично соединению 2в. Выход 65%. Тпл.=117—119 0С (изобутанол). С10Н16Ы4О2. Спектр ЯМР 13С (СDC13), 8, м.д.: 27.39 и 32.35 (1,3-ЫСН3), 44.96 и 53.13 (2Ы(СН2)2). Спектр ЯМР (СDa3), 8, м.д.: 3.28 (3Н, с, 3-ЫСН3), 3.37 (3Н, с, 1-ЫСН3), 5.21 (1Н, с, 5-СН), 2.85—3.01 (8Н, м, 2Ы(СН2)2). ИК спектр, vmax, см—1: 1660, 1710 (СО), 3315 (ЫН).

1,5-Ди(1,3-диметилурацилил-6)пипера-зин (2д). Раствор 1.74 г (10 ммоль) соединения 1 и 2.91 г (15 ммоль) гексагидрата пипера-зина в 30 мл этанола кипятили 1 ч, затем охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 3.1г (85%) соединения 2д. Тпл.=327 оС с разл. (ДМФА). ^22^4.

1,3-Диметил-6-(4-фенилпиперазино)ура-цил (2е). Раствор 1.74 г (10 ммоль) соедине-

ния 1 и 3.3 г (20 ммоль) фенилпиперазина в 50 мл этанола кипятили 3 ч, охлаждали до 8—10 оС, через 12 ч выпавший осадок отфильтровывали, промывали этанолом, сушили. Получали 2.46 г (82%) соединения 2е. Т пл. = 156-158 оС (этанол). С16Н20Ы4О2. Спектр ЯМР 13С (СDCl3), 8, м.д.: 27.55 и 32.33 (1,3-ЫСН3), 48.62 и 50.18 (2Ы(СН2)2), 116.29, 120.47, 129.06 (СН аром.), 150.46 (С аром.). Спектр ЯМР (СDCl3), 8, м.д.: 3.48 (3Н, с, 1-ЫСН3,), 5.28 (1Н, с, 5-СН), 3.28 (шир.с., 3-ЫСН3, Ы(СН2)2), 3.98 (шир.с. Ы(СН2)2), 6.877.35 (5Н, м, СН аром.).

1,3-Диметил-6-(2-метилимидазоло)ура-цил (2ж). В 20 мл безводного метанола растворяли 0.36 г (15 ммоль) металлического натрия

и добавили 1.22 г (15 ммоль) 2-метилимидазо-ла, растворитель отгоняли. К остатку приливали 30 мл ДМФА и раствор 1.74 г (10 ммоль) соединения 1 в ДМФА. Реакционную смесь кипятили 3 ч. Охлаждали до 10 0С, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 1.14 г (52%) соединения 2ж. Т пл. = 169-171 0С (ДМФА). C10H12N4O2.

Литература

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства.-М.: ООО «Новая волна», 2004.- 540 с.

2. Гимадиева А. Р., Чернышенко Ю. Н., Муста-фин А. Г., Абдрахманов И. Б. / / Баш. хим. ж.- 2007.- Т.14.- 5 с.

3. Abha P., Sen D. / / Indian J. Chem.- 1964.-V.2 (5).- p.212.