CC BY
58
УДК 547.854.4.547-304.1
С. А. Мещерякова (к.фарм.н., доц.)1, Т. А. Иванова (асп.)2, Д. А. Мунасипова (инт.)2, В. А. Катаев (д.фарм.н., зав. каф.)2
Исследование реакции нитрозирования производных пиримидин-2,4-диона
Башкирский государственный медицинский университет, 1 кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, 2кафедра послевузовской подготовки провизоров ИПО 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347) 2726295, е-mail: centreles@mail.ru
S. A. Meshcheryakova, T. A. Ivanova, D. A. Munasipova, V. A. Katayev
Studies on reaction of nitrosation of pyrimidine-2,4-dione derivatives
Bashkir State Medical University 3, Lenina Str, 450000, Ufa, Russia; ph. (347) 2726295, e-mail: centreles@mail.ru
The reaction of nitrosation of 6-aminosubstituted derivatives of 1,3-dimethylpyrimidine-2,4-dione in different conditions was investigated. Reactions of 6-aminosubstituted 1,3-dimethyl-pyrimidine-2,4-diones with sodium nitrite in the water or isoamyl nitrite in the chloroform in the presence of acids afforded the C(5)-nitro-soderivatives with quantitative yields. Nitrosation of 6-arylamino-derivatives realizes on Opposition of pyri-midine a cycle and C(4)-position of arylradical and gaves a mixture of nitro-soderivatives. Synthesized compounds are of interest as intermediates for organic synthesis and biologically active substances.
Key words: aminosubstituted derivatives; isoamyl nitrite; nitrosation; nitrosoderivatives; pyrimidine-2,4-diones; sodium nitrite.
Исследована реакция нитрозирования 6-амино-замещенных производных 1,3-диметилпирими-дин-2,4-диона в различных условиях. Установлено, что при взаимодействии 6-аминозамещенных 1,3-диметилпиримидин-2,4-дионов и нитрита натрия в водной среде или изоамилнитрита в среде хлороформа в присутствии кислот образуются С(5)-нитрозопроизводные с количественными выходами. Нитрозирование 6-ариламинозамещен-ных реализуется по С(5)-положению пиримиди-нового цикла и С(4)-положению арильного радикала и приводит к образованию смеси нит-розопроизводных. Синтезированные соединения представляют интерес в качестве полупродуктов органического синтеза и биологически активных веществ.
Ключевые слова: аминозамещенные; изо-амилнитрит; нитрит натрия; нитрозирование; нитрозопроизводные; пиримидин-2,4-дионы.
Изучение реакции нитрозирования представляет в последние годы повышенный интерес. Нитрозосоединения обладают высокой реакционной способностью, что позволяет использовать их в качестве аналитических реагентов и органических синтонов синтеза 1'2. Установлено, что высокая активность нитро- и нитрозопроизводных лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний обусловлена их способностью продуцировать оксид азота, который является активатором гуанилилциклазы 3. В связи с изложенным, биологически активные нитрозопиримидин-2,4-дионы можно рассматривать как искусственные доноры оксида азота при лечении различных заболеваний, а производные пирими-дин-2,4-диона, подвергающиеся нитрозилиро-
Дата поступления 25.04.11
ванию биогенным азотом в организме человека, — как регуляторы его метаболизма 4.
В качестве исходных соединений использованы 6-амино(6-метил)пиримидин-2,4-дио-ны и 6-аминозамещенные производные 1,3-ди-метилпиримидин-2,4-диона, синтезированные по методикам 5. Известно, что для участия пи-римидинового цикла в реакциях электрофиль-ного замещения необходимо наличие в нем активирующих заместителей 4. Нитрозировани-ем 6-аминозамещенных производных пирими-дин-2,4-диона получены соответствующие 5-нитрозопроизводные, тогда как при нитрози-ровании 6-метилпиримидин-2,4-диона в различных условиях выделить 6-метил-5-нитрозопири-мидин-2,4-дион не удалось. Это объяснимо тем, что со слабыми электрофильными агентами, к которым относится катион нитрозония,
о
о
о N СНз
1а-д
N^1 = N >(1,2а); N о (1'26>; N
НзС^ ^N0
КаЫ02 или изоамилнитрит, н+ N
^^ . -
о N NRR1
СНз 2
2а-д
НзС.
"Л NN
N ЫС0СН3 (1,2г); (1,2д)
^ ^ (1, 2в); |
Схема 1.
0
0
НзС
N
Л
НзС
NN0^ сн3соон N
о' N N I
СНз Ч ^ИН
1е
N0
I
СНз ч ^NN0
2е
Схема 2.
реагируют только производные пиримидина с сильноактивирующими заместителями, к которым метильная группа не относится 6.
Нами разработан метод получения не описанных в литературе 6-амино-1,3-диметил-5-нитрозопиримидин-2,4-дионов. Синтез основан на нитрозировании 6-аминозамещенных 1,3-диметилпиримидин-2,4-дионов (1а—д) 1,5-кратным избытком нитрита натрия в уксуснокислой среде или изоамилнитрита в среде хлороформа при добавлении концентрированной хлористоводородной кислоты (схема 1).
1,3-Диметил-5-нитрозо-6-(4-нитрозопипе-разино)пиримидин-2,4-дион (2е) получен при использовании 3-кратного избытка нитрита натрия в уксуснокислой среде (схема 2).
Образование С(5)-нитрозопроизводных 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4-дионов доказывается анализом ИК спектров соединений 2а, 2в-е, где наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний N=0 связи в интервале 1433—1500 см-1, подтверждающих наличие нитрозогруппы. Отсутствие синглета 5-СН-группы пиримидинового цикла в интервале 5.14-5.24 м.д. в спектрах ЯМР соединений 2б, 2е также свидетельствует об образовании С(5)-замещенных пиримидинов.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н синтезированных соединений сняты на приборе «Вгикег АМ-300» с рабочей частотой по протонам 300 МГц. В качестве растворителя использован ЭМСО^.
ИК спектр снят на приборе «Весктап 620 МХ» в виде суспензии в вазелиновом масле. Данные элементного анализа синтезированных соединений соответствуют вычисленным значениям. Индивидуальность соединений подтверждена методом ТСХ на пластинах «БИи-Ах» с использованием в качестве подвижной фазы системы бутанол - ледяная уксусная кислота - вода (4:1:2), проявление — парами иода.
6-Аминозамещенные производные 1,3-диметилг5-нитрозопиримидин-2,4-диона (2а—д). Методика 1. К раствору 10 ммоль соединений 1а—в, д в смеси 20 мл воды и 5 мл ледяной уксусной кислоты прикапывали при перемешивании раствор 1.02 г (15 ммоль) нитрита натрия в 10 мл воды. Перемешивали 1 ч, охлаждали. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили.
Методика 2. К раствору 20 ммоль соединений 1а, б, г в 40 мл хлороформа и 12 мл изоамилнитрита прикапывали в течение 30 мин при перемешивании 20 ммоль концентрированной хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь охлаждали. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали этанолом, сушили.
1,3-Диметил-5-нитрозо-6-пиперидинопи-римидин-2,4-дион(2а). Выход 74% (методика 1), 70% (методика 2). Т.пл.=203—205 0С (этанол). СцН16^03. ИК спектр, vmax, см-1: 1668, 1692 (СО), 1452 (N0).
1,3-Диметил-6-морфолино-5-нитрозопи-римидин-2,4-дион (2б). Выход 79% (методика 1), 82% (методика 2). Т.пл.=180—182 0С (этанол). С10Н14^04. Спектр ЯМР *Н (ЭМБО-^),
8, м.д.: 3.27 (3Н, с, 3^СН3), 3.33 (3Н, с, 1-ЫСНз), 2.98-3.17 (4Н, м, ЖСН2)2), 3.733.95 (4Н, м, О(СН2)2).
1,3-Диметил-6-гексаметиленимино-5-нит-розопиримидин-2,4-дион (2в) получали по методике 1. Выход 67%. Т.пл. = 190 0С с разл. (изобутанол). С12Н18Ы4О3. ИК спектр, vmax, см-1: 1675, 1708 (СО), 1480 (N0).
6-(4-Ацетилпиперазино)-1,3-диметил-5-нитрозопиримидин-2,4-дион (2г) получали по методике 2. Выход 68%. Т.пл.=283-285 0С (этанол). С12Н17^О4. ИК спектр, vmax, см-1: 1630, 1685, 1725 (СО), 1478 (N0).
1,3-Диметил-6-(2-метилимидазоло)-5-нитрозопиримидин-2,4-дион (2д) получали по методике 1. Выход 75%. Т.пл. = 185-187 0С (этанол). С10НцЮО3. ИК спектр, vmax, см-1: 1680, 1695 (СО), 1605 (СЮ, 1482 (N0).
1,3-Диметил-5-нитрозо-6-(4-нитрозопи-перазино)пиримидин-2,4-дион (2е). Раствор 2,24 г (10 ммоль) соединения 1е в 30 мл воды нагревали до 60 0С и добавляли 10 мл уксусной кислоты. К полученному раствору прикапыва-
ли раствор 2,04 г (30 ммоль) нитрита натрия в 10 мл воды. Перемешивали один час при 60 0С, охлаждали. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Выход 83%. Т.пл. = 190-192 0С (этанол-вода, 1:3). С10Н14^О4. Спектр ЯМР (ВМ80-С6), 8, м.д.: 3.25 (3Н, с, 3^СН3), 3.38 (3Н, с, 1^СН3), 2.88-3.16 (4Н, м, ЖСН2)2), 3.75-4.36 (4Н, м, (СН2)^О). ИК спектр, V, (СО), 1433, 1484 ^О).
см-1: 1668, 1720
Литература
1. Патент № 31772, Ger (East) // Chem. Abstr.-1965.- V.63.- 18120d.
2. Goldner H., Dietz G., Carstens E. //Ann. Chem.- 1966.- Bd.691.- S.142.
3. Вафин А. Ф. // Соросовский образовательный журнал.- 2001.- №11, Т.7.- С.7.
4. Беда Н. В., Недоспасов А. А. // Биоорганическая химия.- 2007.- №2, Т.33.- 195 с.
5. Мещерякова С. А., Иванова Т. А., Катаев В. А. // Баш. хим. ж.- 2011.- Т.18, №1.- С.125.
6. Джоуль Д., Миллс К. Химия гетероциклических соединений.- М: Мир, 2009.- 728 с.
