Синтез новых производных, включающих в свою структуру 4-аминопиридиновый фрагмент, представляющих интерес для получения оригинальных потенциальных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

сопряженного нуклеофюшгого присоединения к таутомерным формам хинизарина (5j - 1Л0-дигидрокси-9,4-антрахинону (6) или 9,10-дишдрокси-1,4-антрахинону (7), образующимся за счет миграции протонов между пери-расположенными атомами кислорода.

Библиограф ические ссылки

1. Горелик М. В., Мишина Е. В.Взаимодействие 1,4-диоксиантрахинонов с анионами СН-кислот//Ж-л Орган. Химии, 1983. Т. 19. №3. С. 607-615.

2. Патент 287867 [Германия]. Verfahren zur Darstellung von Chinizarinsulfosaure, Farbenfabriken vorm. Friedr. Bayer&Co, 08.10.1915.

3. Marschall, P. G. Hydroxyanthraqtiinones, Part 1. A synthesis of purpurin.// J. Chem. Soc., 1931. PP. 3206-3208.

4. Патент 1371.626 [Франция]. Pocede de preparation de thioetheis de 1,4-dihydroxyanthraquinonyle-2. /Н.-S. Bien. K. Wunderlich, F. Baumann, 27.07.1964.

5. А. T. Peters, В. A. Tenny. l,4-dihydroxyanthraquinone-2-thioelhers. Dyes for Synthetic-polymer Fibres. // J. Soc. Dyers Colour, 1977. V. 93. №10. PP.373-378.

6. Авт. свил. 173360 [СССР]; / E. П. Фокин, В. Г. Мазур. // Бюл. изобр., 1965. №15.

7. Copper-catalvzed amination of o-substited antbraquinones./ К. Yoshida [ets.]; //Chem. Lett.- 1978-voi.7 - P. 765-768.

8. Marschalk M. Ch. Action de rhydroxvlamine sur la quinizarine et ses derives en milieu alcalin. // Bull. Soc. chim., 1937. V.4. PP. 629-636.

9. Патент 2819288 [США]. Polyhydroxy-ß-acylaminoanthraqumones,/ Р. Grossmann. 07.01.1957.

10. Горелик M.B. Химия антрахинонов и их производных. М.: Химия, 1983.218 с.

11. Гетероциклические аналоги 5,12-нафтацеихинона. 1. Синтез гетероциклических аналогов на основе 2,3-диаминохинизарина./ А. Е. Щекотихин [и др.]; //Ж-л ХГС. 2005. №7. С. 1081-1088.

УДК 547.834,2

М. И. Медведева, Н. 3. Тугушева, Г. В. Аврамеико, В. Г. Граник Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ, ВКЛЮЧАЮЩИХ В СВОЮ СТРУКТУРУ 4-АМИНОИИРИДИНОВЫЙ ФРАГМЕНТ,

ПРЕДСТАВЛЯЮЩИХ ИНТЕРЕС ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ОРИГИНАЛЬНЫХ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

New 2-oxo-4-arylamino-5-formyl-3-cyano-1,2-dihydropyridines and 2-oxo-4-arylamino-3-formyI-l,2-dihydropyridi.nes containing electron-acceptor substituents in the phenyl ring were synthesized, the interaction of these formylpyridones with different CH-acids to produce new substituted 1,6-naphthyridinones was carried out. 3-Nitro-2-oxo-l-aryl-5-chloro-l,2-dihydro-l,6-naphthyridines were synthesized, its' interaction with morpholine and 4-aminopyridine was investigated. The ratio of reactivity of formyl group in 2-oxo-4-arylam:ino-5-formyl-3-cyano-l,2-

dihydropyridines and in 2-oxo-4-arylamino-3-formyl-l,2-dihydropyridines in the reaction with malononitrile was determined using HPLC.

Синтезированы новые 2-оксо-4-ариламино-5-форм1ш-3-циано-1,2-

дигидропиридимы и 2-оксо-4-ариламино-3-формил-1,2-днгидропиридины с электроноакцепторнымн заместителями в фенильном кольце, осуществлено их взаимодействие с различными CII-кислотами с целью получения новых замешенных 1,6-нафтиридинонов. Получены 3-нитро-2-оксо-1-арил-5-хлор-],2-дигидро-1,6-нафтиридины и исследовано их взаимодействие с морфолином и 4-аминопиридииом. С помощью метода ВЭЖХ установлено соотношение реакционной способности формнльной группы в 2-оксо-4-ариламино-5-формил-3-циано-1,2-дигидропирндинах и в 2-оксо-4-ариламино-3-формил-1,2-дигидрогшридинах в реакции с малондннитрилом.

Соединения, структура которых включает 4-аминопиридшговый или 4-аминопиридоновый фрагмент, представляют значимый интерес как вещества с потенциальной биологической (в том числе психотропной, ноотропной и др.) активностью [1,2]. Достаточно отметить, что к данному ряду соединений принадлежат известные лекарственные препараты такрин и амиридин, используемые при терапии тяжелого нейродегенеративного заболевания - болезни Альцгеймера.

Енамины - а,р-ненасыщениые амины - являются на сегодняшний день важнейшими соединениями, использующимися в различных областях органической и медицинской химии. На основе енаминов разработаны многочисленные методы синтеза разнообразных гетероциклических соединений, в том числе и таких, которые проявляют выраженную биологическую активность.

Нами были получены енаминоамиды 1а,Ь кипячением 3-диметиламино-2-циаиокротоиамида (2) с л-хлораннлином и и-фторанилином в уксусной кислоте (схема 1). На основе взаимодействия еиаминоамидов 1а,Ь с различными ацеталями ДМФА (За-с) синтезированы новые 6-[2-(диметиламино)винил]-4-оксо-1 -арил-5-циано-1,4-дигидропиримидины 4а,Ь и 2-оксо-4-ариламино-3-циано-1,2-дигидропиридины 5а,Ь с электроноакцеп-торными заместителями в фенильном кольце. Исследовано влияние различных ацеталей ДМФА на выход 5-(диметиламино)-Л,-[(диметиламино) метилен]-3-[(4-хлорфенил)амино]-2-цианопента-2,4-диенамида 6а в реакции их взаимодействия с 3-[(4-хлорфенил)амиио]-2-цианокротонамидом (1а). Разработан метод ступенчатого синтеза Л'-[(диметиламиио)метилен]-3-[(4-фторфенил)]амино-2-цианопента-2,4-диенамида (6Ь) в мягких условиях с применением диизопропилацеталя ДМФА (путем получения соединения 7Ь). Синтезированы новые 2-оксо-4-ариламино-5-формил-3-циано-1,2-

дигидрогшриднны 8а-с и 2-оксо-4-ариламино-3-формил-1.2-дигидропириди-ны 9а,Ь.

ийхемаЛ

№

МЬ-^ "О К*

—\\ /Г

-ЮГ,.

АйОН, а

^'МГЧ'™ Мчнснрж3),

Зое

Ь> ВДг О

НМгг

Ш! Ч"

мь^га-чрк.^,

3»-с

XI -С

№1 Х Ч

J

СНГ

-V

V'"' 'НН

к X

-НИ „ СИ

»»с

А КМ^

0

ОТГ.НтО

V г- №1

| НСШНСжуи:»!«!

н,м

ГЛ.

о

ад

А и' чд

(0 НИ

к Л-

ПК

ГухМ СИ

кЛ-ооо.вМ.вд К' - ИМ. . 1 5Х<0

Синтезированные 5-формилпиридоны 8а-с актуальны в качестве исходных соединений для получения производных 4-ариламинопиридонов, имеющих различные заместители в положении 5, которые интересны с точки зрения выяснения взаимосвязи структуры и биологической активности. С другой стороны, такие 5-замещенные пиридоиы могут являться синтонами для синтеза различных аннелированных гетероциклов. С этой целью нами были проведены реакции взаимодействия соединений 8а,с с различными СН-кислотами (схема 2). При взаимодействии 5-формилпиридонов 8а,с с малондинитрилом в пиридине при 20° С в присутствии триэтиламина (Е1зМ) нами были получены нафтиридиноны 10а,с. В отличие от реакций с малондинитрилом реакции альдегидов 8а,с с цианоуксусным эфиром не привели к циклизации продуктов реакции Кневенагеля: с высокими выходами были выделены замещённые винилпиридоны 11а, с. При кипячении выделенных замещённых винилпиридонов 11а,с в присутствии основания (ЫаОН в водном метаноле)

С 1} $ $ И в химки и химической технологии. Том XXIII. 2009. № 6 (99)

4

происходит гидролиз этоксикарбоняльной группировки до карбоксильной группы и далее циклизация с образованием нафтнридинонов 12а,с.

Схема 2

сщсн)^ сн^ск^схда

_____ 8а,с -------

КС. л

Г

гх

ЕЮОС.,

КН КС 'N¡1

1 ! !

1«. ь

НН" "К- у о а1—/ .>_кн" о

сиг

\>V

• X

од

I

В* 10»,«:

КЫП 1%0 а^си

ноос „

"V-5"' 'Ш

о к о

ск

и

ь1

Другим направлением настоящей работы явилось получение и изучение свойств других альдегидов - 3-формилпиридонов. При кипячении 3-формилпиридонов 9а,Ь с малондинитрилом в абсолютном этиловом спирте в присутствии триэтиламина нами были получены соединения 13а,Ь (схема 3).

Данные ЯМР 'Н спектроскопии и масс-спектрометрии не позволили установить точную структуру соединений 13а,Ь. Для однозначного доказательства строения 13а,Ь был выполнен рентгеиоструктурный анализ соединения 13а (рис.1).

При кипячении 3-формилпиридонов 9а,Ь с нитроуксусным эфиром (НУЭ) в изопропаиоле в присутствии вторичного амина (морфолина) были получены 3-нитро-1-(4-хлорфенил)-1,6-нафтиридин 14а с выходом 78% и 3-нитро-1-(4-фторфенил)-1,б-нафтиридин 14Ь с выходом 86%. При обработке соединений 14а-с хлорокисью фосфора в присутствии гидрохлорида триэтиламина были выделены соответствующие З-нитро-5-хлор-замещённые нафтиридины 15а-с. Чтобы протестировать способность атома хлора нафтиридиновой структуры вступать в реакции нуклеофильного замещения, нами были проведены реакции соединений 15а-с с морфолином при кипячении в изопропаноле, в результате которых с высоким выходом были синтезированы соединения 16а-с.

Схема 3

К»

к'-ЧЛСЛГОХНСс)

сь

X) С1 5

С17 С16

С2

N12 V.

» V с; I и

сз Л

С 4

с 1 з С; \)

Рис.1. Молекулярная структура и нумерация атомов 13а. Для неводородных атомов показаны сферы атомных смещений 50% вероятности.

Нами была сделана попытка модифицировать соединений 15а-с под действием 4-аминопиридина с целью получения структур с возможной ноотропной и психотропной активностью. Соединения 17а,с в своей структуре содержат 4-аминопиридиновый фрагмент, следовательно, эти вещества перспективны для изучения биологической активности.

С помощью метода ВЭЖХ было установлено, что формильная группа в 2-окео-4-ариламшго-5-формш-3-циано-1,2-дигидропиридинах (8а,с) существенно более реакщмониоспособна при взаимодействии но типу Киевенагеля с

малондишпридом, чем формильная группа в 2-оксо-4-ариламино-3-формил-1,2-дигидропиридинах (9а,с).

Библиографические ссьшки

1. M.I.Rodrigues-Franco [ets.]; II .1. Med. Chem., 2006. V. 49. Р. 459.

2. P.Munor-Ruiz [ets.]; //J. Med. Chem., 2005. V.48. P. 7223.

УДК 547.831.1; 547.74; 547.75; 547.756

Т. Г. Кузнецова, М. С. Слезкин, С. Н. Мантров

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

РАЗРАБОТКА АЛЬТЕРНАТИВНОГО МЕТОДА СИНТЕЗА 4-НИТРОИЗАТИНА И ПОЛУЧЕНИЕ НА ЕГО ОСНОВЕ КОНЕЧНЫХ 4-НИТРОПИРРОЛО[4,3,2-1)Е|ХИНОЛИНОНОВ

In this researching has been proposed and sampled alternative method of preparation 4-nitroindol-2,3-dione. The key 4-nitroisatine has been synthesized through 4-nitro-3-{3-nitrophenylaraino)-2-(triethylammonio)-mdole-I-id, intermediates of addition acetophenone to 4-nitroisatine and final pyrrolo[4,3,2-de]quinoline-4-(5H)-one have been produced.

В данной работе представлен и опробован альтернативный способ получения 4-нитроиндол-2,3-диона. Через 4-нигро-3-(3-нитрофениламино)-2-(триэтиламмонио)-индол-1-ид синтезирован ключевой 4-нитроизатин, получен промежуточный продукт присоединения ацетофенока к 4-нитроизатину и конечный пирроло[4,3,2^е]хкнодин-4-(5Н)ои.

Индол-2,3-дионы, известные как изатины - достаточно широкий и хорошо изученный класс органических соединений, которые нашли свое применение как красители, лекарственные средства, аналитические реагенты, катализаторы для разложения аминокислот [1].

Также изатины являются ценными ключевыми полупродуктами для констуирования различных гетероциклических азотсодержащих систем, таких, например, как пирроло[4Д,2-4е]хинолиноны.

Пирролохинолиноны представляют интерес как малодоступный и малоизученный класс соединений. При этом соединения 2 содержащие в своей структуре оксиндольный и пиридиновый фрагменты, потенциально могут обладать широким спектром биологической активности [2].