CC BY
20
УДК 547.825:547.831.3:547.831.88:547.461.3 '052.2
ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ КАСКАДНАЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ 3-1ЩАНО-1,4-ДИГИДРОПИРИДИН-2-ТИОЛАТОВ 7У-МЕТИЛМОРФОЛИНИЯ С АЦЕТОНОМ И МАЛОНОНИТРИЛОМ
В.В. Доценко,1 С.Г. Кривоколыско,1 В.П. Литвинов2
£Восточноукраинский национальный университет им. В. Даля, Луганск, Украина; Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского, Москва, Российская Федерация)
Взаимодействие замещенных 3-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов 7У-метилмор-фолиния с ацетоном и малононитрилом приводит, в зависимости от строения исходного тиолата, к производным 3-цианопиридин-2(1//)-тиона или к функционально замещенным пиридотиенопиридинам.
Ранее нами была обнаружена необычная реакция гетероциклизации 5-циано-1,2,3,4-тетрагидро-пири-дин-6-тиолатов аммония с ацетоном и малононитрилом, приводящая к образованию производных пири-до[3',2':4,5]тиено[3,2-Ь]пиридина [1-4]. При этом было отмечено, что в некоторых случаях процесс гетероциклизации сопровождается побочной реакцией ароматизации частично гидрированного пиридинового цикла [3]. В работе [4] был предложен вероятный механизм образования производных пиридо[3',2':4,5] тиено[3,2-Ь]пиридина, представленный в общем виде на схеме 1. Можно предположить, что пиридин-2-ти-олаты А в ходе реакции окисляются до соответствующих дисульфидов 5, которые подвергаются атаке анионом 2-метил-1,1-дицианопропена С (образуется in situ из ацетона и малононитирила) с расщеплением S-S-связи и образованием дицианоаллилсульфидов D и исходного тиолата А. Далее тиолаты А снова
вступают в реакцию окисления, а интермедиа™ /) в свою очередь подвергаются каскадной циклизации по Торпу-Циглеру с образованием конечных продуктов - дипиридотиофенов Е.
В продолжение наших исследований, было изучено поведение ряда производных 1,4-дигидропиридин-2-тиолата (1) в условиях трехкомпонентной конденсации с малононитрилом (2) и ацетоном (3). Модельные тиолаты были получены по известному общему методу [5]. Установлено, что реакция вышеупомянутых тиолатов с динитрилом (2) и ацетоном (3) имеет ряд особенностей, отличающих ее от изученных ранее реакций подобного типа. Так, производное дипиридотиофена (4) образуется только в случае тиолата (1а); из тиолатов (1Ь-с!) в аналогичных условиях образуются продукты дегидрирования ди-гидропиридинового цикла - пиридин-2(1Н)-тионы (5 а-с) (схема 2).
Схема 1
В = А^-метилморфолин.
Схема 2
[О]
ЕЮН
1 а^
-В
7 5 а-с
В = М-метилморфолин;
1: Я = 2-С1С6Н4, Я1 = РЬ (а); Я, Я1 = РЬ (Ь); Я = РЬ, Я1 = 2-МеС6Н4 (с); Я = 2-фурил, Я1 = 2-МеОС6Н4 (д); 5: Я, Я1 = РЬ (а); Я = РЬ, Я1 = 2-МеС6Н4 (Ь); Я = 2-фурил, Я1 = 2-МеОС6Н4 (с).
В свете всего вышесказанного различие в реакционной способности структурно близких тиолатов (1а) и (1Ь-(!) можно объяснить их различной устойчивостью к окислению. Последняя, как отмечалось ранее [5], зависит от строения (гет)арильного заместителя в положении 4 дигидропиридинового цикла. Таким образом, предпочтительное направление окисления тиолата (1а) кислородом воздуха в ходе реакции - образование бнс(1,4-дигидропирид-2-ил)дисульфида (6), являющегося, согласно предложенной выше схеме механизма, наиболее вероятным интермедиатом дальнейшего каскадного процесса образования дипиридотиофеновой системы. Ароматизация дигидропиридинового цикла происходит, очевидно, уже на стадии гетероциклизации. В случае тиолатов (1Ь-<!) окислению подвергается частично гидрированный пиридиновый цикл. Предположительно в ходе данного превращения образуются 3,4-ди-гидропиридин-2(1Н)-тионы (7), легкость дегидрирования которых ранее была доказана экспериментально [5].
Строение соединений (4, 5) подтверждено спектральными данными (таблица). ИК-спектр дипиридо-тиофена (4) характеризуется наличием полос поглощения, соответствующих колебаниям связей амино- и ЫН-групп (V = 3550-3180 см"1), сопряженной циано-группы (V = 2214 см"1) и карбонильной группы (V = 1670 см"1). Полосы поглощения в интервалах 22302227 и 1665-1635 см"1 указывают на наличие в структуре пиридин-2(1Н)-тионов (5) нитрильной и карбамоильной функций. В ]Н ЯМР-спектре дипири-дотиофена (4), помимо сигналов протонов аромати-
ческих заместителей и амидной группы, наблюдается два синглета в области д 2.61 ид 2.71 м.д. (соответственно С(4)Ме и С(7)Ме)), а также уширенный пик аминогруппы при 5 5.75 м.д. В !Н ЯМР-спектрах пиридинтионов (5) присутствует синглет в области 5 2.46-2.53 м.д. (С(6)Ме), сигналы экзоцик-лической ЫН-группы (5 9.42-9.99 м.д.), а также уширенный пик эндоциклической ЫН-группы (5 14.10-14.25 м.д.).
Интересно отметить, что реакция 1,4,5,6,7,8-гекса-гидрохинолин-2-тиолатов (8а-с) с динитрилом (2) и ацетоном (3) в тех же условиях протекает с сохранением исходной гидрированной структуры и приводит к образованию производных пиридо[2',3':4,5]тие-но[2,3-£]хинолина (9а-с) с низкими выходами (до 20%) (схема 3). Строение соединений (9) подтверждено результатами спектральных исследований (таблица). Согласно данным ИК-спектрометрии в структуре полициклических продуктов (9) присутствуют полосы поглощения ЫН- и ЫН2-групп в области V = 3510-3270 см"1, нитрильной (V = 2204-2198 см"1) и карбонильной (V = 1635-1640 см"1) функций. Характерными сигналами в ЯМР-спектрах соединений (9) являются синглет в области 5 2.45-2.48 м.д. (С(4)Ме) и уширенный синглет аминогруппы при 5 6.15-6.47 м.д., а также указывающие на сохранение в ходе реакции 1,4-дигидропиридинового фрагмента Ъигналы протона С(11)Н в области 5 5.27-5.60 м.д. и находящийся в слабом поле синглет протона ЫН-группы (5 10.23-10.54 м.д.).
Таким образом, показано, что строение продуктов реакции замещенных 3-циано-1,4-дигидропиридин-2-
Схема 3
ЕЮН
9 а-с
В = N-метилморфолин;
8, 9: R = Me, R1 = 4-С1С6Н4 (a); R = Н, R1 = 2-тиенил (b); R = Н, R1 = 4-НО-3-МеОС6Н3 (с).
тиолатов TV-метилморфолиния с ацетоном и малоно-нитрилом зависит от структуры исходных тиолатов: в случае 5-арил-карбамоил-4-(гет)арил-6-метил-3-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов образуются преимущественно продукты их окисления - 3-цианопири-дин-2(1#)-тионы, тогда как из 4-(гет)арил-5-оксо-3-циано-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-2-тиолатов получены продукты каскадной реакции - 6,7,8,9,10,11-гексагидропиридо[2',3':4,5]тиено[2,3-6]хинолины.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР ]Н регистрировали на приборе "Varian Gemini 200" (200 МГц) в ДМСО-я?6, внутренний стандарт - Me4Si. ИК-спектры получали на спектрофотометре "ИКС-29" в вазелиновом масле. Элементный анализ проводили на приборе "Perkin-Elmer
С,Н,№-апа1у8ег". Контроль за ходом реакции и индивидуальностью синтезированных соединений осуществляли методом ТСХ на пластинках 571и/о1 ЦУ 254 в системе ацетон-гептан (1:1), проявитель - пары йода, УФ-излучение. Температуру плавления определяли на столике Кофлера (не корректировали). Гексагидрохи-нолин-2-тиолаты (8а-с) получали согласно известным общим методикам [6-8].
2-Амино-4,7-диметил-8-фенилкарбамоил-9-(2-хлорфенил)-3-цианопиридо[2',3':4,5]тиено[2,3-¿]пиридин (4). Смесь 3,0 г (6,2 ммолей тиолата (1а), 0,82 г (12,4 ммолей) малононитрила (2) и 4,6 мл (62 ммолей) ацетона (3) в 30 мл ЕЮН при перемешивании кипятили 20 ч, выдерживали 48 ч при ~20°С, осадок отфильтровывали, перекристаллизовы-вали из АсОН-БМР и получали 1,01 г (33,6%) со-
Спектральные характеристики соединений (4), (5), (9)
Номер соединения ИК-спектр, У/см 1 Спектр ЯМР *H, 5, м.д., (У/Гц)
4 3550-3180 (NH, NH2); 2214 (CN); 1670 (С=0) 2.61, 2.71 (по ЗН, оба с, С(4)Ме и С(7)Ме); 5.75 (2Н, уш.с, NH2); 7.00-7.40 (9Н, м, Аг); 10.29 (1Н, с, NH)
5а 3520-3270 (2 NH); 2227 (CN); 1640 (C=0) 2.50 (ЗН, с, С(6)Ме); 6.96-7.46 (ЮН, м, 2 Ph); 9.99 (1Н, с, C(O)NH); 14.10 (1Н, с, NH)
5Ь 3570-3330 (2 NH); 2230 (CN); 1635 (C=0) 1.87 (ЗН, с, Аг-СНз); 2.53 (ЗН, с, С(6)Ме); 6.99 (4Н, уш.псевдо-с, l-MeCdb); 7.47 (5Н, уш.псевдо-с, Ph); 9.42 (1Н, с, C(O)NH); 14.25 (1Н, уш.с, C(S)NH)
5с 3520-3340 (2 NH); 2230 (CN); 1665 (C=0) 2.46 (ЗН, с, С(6)Ме); 3.79 (ЗН, с, МеО); 6.62-7.96 (7Н, м, г-МеОС^, С4Ы3О); 9.49 (1Н, с, C(O)NH).*
9а 3510-3285 (NH, NH2);2198 (CN); 1640 (C=0) 1.03, 1.14 (по ЗН, оба с, СМе2); 2.15, 2.45 (по 2Н, оба м, (СН2)2); 2.48 (ЗН, с, С(4)Ме); 5.30 (1Н, с, С(11)Н); 6.15 (2Н, уш.с, NH2); 7.12, 7.28 (по 2Н, оба д, 4-С1СбЫ4, V= 8.2); 10.23 (1Н, с, NH).
9Ь 3520-3270 (NH, NH2); 2204 (CN); 1635 (C=0) 1.99, 2.32, 2.60 (по 2Н, три м, (СН2)3); 2.46 (ЗН, с, С(4)Ме); 5.60 (1Н, с, С(11)Н); 6.47 (2Н, уш.с, NH2); 6.77 (2Н, м, тиенил); 7.08 (1Н, м, тиенил); 10.54 (1Н, с, NH)
3>с ~ ~ЗУ40-^Т/и (XJB, NB, NH2j; 2203 (CN); 1640 (C=O) ~ "2.112,73(по2Н, три м, (СН2)3); 2.45 (ЗН, с, С(4)Ме); 5.27 (1Н, с, C(11)Н); L 6.25 (2Н, уш.с, NH2); 6.41, 6.49 (по 1Н, оба д, Ar, V= 8.2); 7.14 (1Н, с, Аг); 8.22 (1Н, с, ОН); 10.25 (1Н, с, NH).
♦Сигнал эндоциклической иминогруппы не проявляется, очевидно, вследствие дейтерообмена.
единения (4), Гпл 335-337°С. Найдено (%): С 64.96; Н 3.79; N 14.43. С26Н18С1Ы503. Вычислено (%): С 64.52; Н 3.75; N 14.47.
5-К-Карбамоил-4-(гет)арил-6-метил-3-цианопи-ридин-2(1Я)-тионы (5). Общая методика. Смесь 6,4 ммолей тиолата (1Ь-<1), 0,85 г (12,8 ммолей) малононитрила (2) и 4,7 мл (64 ммолей) ацетона (3) в 30 мл ЕЮН при перемешивании кипятили в течение 20 ч, выдерживали 48 ч при ~20°С, осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали и получали тионы (5).
6-Метнл-4-фенил-5-феннлкарбамоил-3-цианопн-ридин-2(1//)-тион (5а) получен с выходом 57%, гпл = 270-272°С (ЕЮН:АсОН = 3:1) (Лит. [9]: 260-262°С), согласно спектральным данным идентичен полученному ранее образцу [9].
6-Метил-5-(2-толил)карбамоил-4-фенил-3-циано-пиридин-2(1//)-тион (5Ь). Выход 34%, Тпп = 288-290°С (разл.) (АсОН:ЭМР = 1:1). Найдено (%): С 70.01; Н 4.80; N 11.72. С21Н17К305. Вычислено (%): С 70.17; Н 4.77; N 11.69.
6-Метил-5-(2-метоксифенил)карбамоил-4-(2-фу-рил)0-цианопиридин-2(Ш)-тион (5с). Выход 55%, Тш = 282-285°С (разл.) (АсОН:ОМР = 6:1). Найдено (%): С 62.79; Н 4.17; N 11.55. С19Н15Ы3038. Вычислено (%): С 62.45; Н 4.14; N 11.50.
Работа выполнена при финансовой I
2-Амино-11-арил-4-метил-10-оксо-3-циано-6,7,8,9Д0Д1-гексагидропиридо[2\3':4,5]тиено-[2,3-¿]хинолины (9). Общая методика. Смесь 6 ммолей соответствующего тиолата (8а-с), 0,79 г (12 ммолей) малононитрила (2) и 4,4 мл (60 ммолей) ацетона (3) в 25 мл ЕЮН кипятили при перемешивании в течение 25-30 ч, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали ЕЮН и получали соединения (9 а-с).
2-Амино-4,8,8-триметил-10-оксо-11-(4-хлорфе-нил)-3-циано-6,7,8,9,10Д1-гексагидро-пиридо[2 V 3':4,5]тиено[2,3-6]хинолин (9а). Выход 14%, тия >300°С. Найдено (%): С 64.79; Н 4.73; N 12.42. С24Н21С1Ы408. Вычислено (%): С 64.21; Н 4.71; N 12.48.
2-Амино-4-метил-10-оксо-11-(2-тиенил)-3-циано-6,7,8,9,10,ll-гeкcaгидpoпиpидo[2,,3, : 4,5]тиено[2,3-¿]хинолин (9Ь). Выход 8%, Тпл >300°С. Найдено (%): С 61.66; Н 4.13; N 14.32. С20Н16Ы4О82. Вычислено (%): С 61.20; Н 4.11; N 14.27.
2-Амино-11-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-4-ме-тил-10-оксо-3-циано-6,7,8,9,10,11-гексагидропири-до[2\3? : 4,5]тиено[2,3-й]хинолин (9с). Выход 20%, Гпл = 305-307°С (разл.). Найдено (%): С 64.11; Н 4.68; N 12.93. С23Н20Ы4О38. Вычислено (%): С 63.87; Н 4.66; N 12.95.
вдержке РФФЩпроект №05-03-32031).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П., Чернега А.Н.
Н Изв. АН. Сер. хим. 2002. 2. С. 339.
2. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Литвинов В.П.
II Изв. АН. Сер. хим. 2003. 4. С. 918.
3. Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. II Mendeleev
Commun. 2003. 6. P. 267.
4. Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. 11 Mendeleev
Commun. 2004. 1. P. 30.
5. Кривоколыско С.Г Дис. ... докт. хим. наук. М., 2001.
6. Гончаренко М.П., Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Литвинов
В.П., Туров A.B. //ЖОрХ. 1990. 26. № 7. С. 1578.
7. Шаранин Ю.А., Гончаренко М.П., Шестопалов A.M.,
Литвинов В.П., Туров A.B. //ЖОрХ. 1991. 27. № 9. С. 1996.
8. Литвинов В.П., Кривоколыско С.Г., Русанов Э.Б. Н Докл. РАН.
2001.377 (4). С. 493.
9. Дяченко В.Д., Кривоволыско С.Г., Нестеров В.Н., Литвинов В.П. // ХГС. 1996. 9. С. 1243.
Поступило в редакцию 20.06.05
THREE-COMPONENT CASCADE CYCLOCONDENSATION OF 7V-METHYLMORPHOLINIUM 3-CYANO-l,4-DIHYDROPYRIDINE-2-THIOLATES WITH ACETONE AND MALONONITRILE
V.V. Dotsenko*, S.G. Krivokolysko*, V.P. Litvinov**
(*Vladimir Dal' East Ukrainian National University, Lugansk, Ukraine; **N.D. Zelinsky Institute of Organic Chemistry, Moscow, Russian Federation)
The reaction of substituted TV-methylmorpholinium 3-cyano-l,4-dihydropyridin-2-thiolates with acetone and malononitrile lead to formation of 3-cyanopyridin-2(l//)-thione derivatives, or functionally substituted pyridothienopyridines, depending on initial thiolates structures.
