Синтез и биологическая активность 8-сульфамоил-1,3-диоксо-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолинов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

образования свободного ПАВ в этих средах указывает на определяющее влияние содьвофобных взаимодействий на процесс формирования полимер-коллоидных комплексов в смешанных растворителях,

ЛИТЕРАТУРА

1, Кабанов А*В,9 Кабанов В*А* // Высокомолек* соед. 1994. Серия А/Т. 36, №2. С 198-211.

2, Лет в А.В* и др. // Высокомолек. соед. 2001. Серия А. Т.

43. № 9. С, 1481-1487.

3, Лезов A.B. и др, // Высокомолек. соед. 2ÜÖ2. Серия А. Т

44, № 7, С. 1137-1143.

4, Сергеев ВЛ"\ и др. // Высокомолек, соед. 2003. Серия А. Т. 45. J4s 5, С. 814-822.

5, П олуши из Г Ж, и др, // Высокомолек, соед. 2ÖÖ4. Серия А. Т 46. №5. С. 807-814.

6. Шилова СВ. и др. II Высокомолек. соед. 2003. Серия А. Т. 45. №8. С. 1333-1339.

7. Третьякова АНовикова Барабанов В,П. //

Высокомолек. соед. 1985. Серия Б. Т. 27. С, 664-669.

8. Вайсбергер А., Проскаузр Э.» Риддик Дж* Органические растворители. Физические свойства и методы очистки. М.: ИЛ. 1958. 520 с.

9. Федчук ТТулют ФЖ Тез. докл. Всесоюз. конф. яЭлекфохкмические методы анализа (ЭМА-89)». Томск. 1989. С 348.

10. Касамкин В.А* и др. ¡I Докл. Академии наук:. 1997. Т. 354. №4. С 498-50 L

11. Candau S., Zana R // J. Colloid Interfase Sel 1981, V. 84. P. 206-21 L

12. Фельдштейн M .M.» Szmn А.Б., Кабанов // Молек. биология. 1974, Т 8. Вып. КС 142-153,

13. Крестов Г.А* Термодинамика ионных процессов в растворах, Л.: Химия. 1984,272 с.

Кафедра физической и коллоидной химии

УДК 547.057-7Л8

Ю.А. Андреенко, ММ. Дорогое, Д.В* Кравченко, A.B. Иващенко

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 8-СУЛЬФАМОИЛ-13-ДИО

(Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д.Ушинского, Исследовательский институт химического разнообразия, г, Химки, Московской обл.)

Описано получение новых замещенных 8~судъфам0ш-1,3~диоксо~4-метил-2?3-дигидро~1Н~пирроло[3>4-с]хинолинов из доступных производных изатина. Разработанные методы синтеза отличаются удобством проведения реакций и выделения целевых продуктов, а также возможностью использования большого разнообразия исходных реагентов, что делает их удобными для синтеза больших библиотек новых соединений. Строение всех синтезированных соединений подтверждено методами ПМР и масс-спектроскопии* Все синтезированные соединения протестированы на ингибирующую активность в отношении каспазы-3. Найдено несколько потенциально перспективных ингибиторов каспазы-З, 1С$& для лидера среди соединений данного хемотмпа составил 23 пМ*

Поиск высокоэффективных ингибиторов каспазы-З* способных блокировать развитие апоп-тоза - управляемой формы программированной смерти клетки с характерными морфологическими и биохимическими признаками, является весьма перспективным подходом к созданию принципиально новых лекарственных препаратов. В случае повышенной активации апоптоза возникают са-

мые серьезные патологии, относящиеся к кардио-васкулярным, нейродегенеративным, инфекционным, метаболическим и т,п. заболеваниям [1], Применительно к клеткам животных и человека апоптоз в большинстве случаев связан с протео-литической активацией каскада каспаз - семейства эволюционно консервативных цистеиновых протеаз, которые специфически расщепляют бел-

ки после остатков аспарагиновой кислоты. Особенно важную роль, фактически определяющую жизненные перспективы клеток, играет каспаза-3 [2]. Поэтому поиск высокоэффективных ингибиторов каспазы-3, способных блокировать развитие апоптоза, является весьма перспективным подходом к созданию принципиально новых кардио-проте кторов, гепатопротекторов для лечения и зашиты от широкого круга заболеваний, ключевым звеном которых является апоптоз. Многочисленные исследования, проведенные в последнее время, привели к открытию высокоэффективных ингибиторов каспазы-3 в ряду пептидных [3] и лептидомиметических соединений [4]. Однако такого рода соединения имеют весьма ограниченную возможность клинического применения, что связано с их неудовлетворительными фармакоки-негическими и физико-химическими свойствами [5], В этой связи продолжаются поиски непептидных низкомолекулярных каспазных ингибиторов, среди которых известны достаточно эффективные ингибиторы каспазы-3 в ряду изатинов и хиназолинов [6,7] Однако невысокая селективность соединений этого класса стимулирует дальнейшие поиски ингибиторов каспазы-3. В этой связи продолжаются поиски непептидных низко-молекулярных каспазных ингибиторов.

Ранее [8] мы уже сообщали об открытии нового класса потенциальных ингибиторов каспазы-3 на основе 8-замещенных 1,3-диоксо-4-метил-2,3 -дигидро-1 Я-п ирроло[3,4-с] хинолинов (рис. 1). Причем на основании исследования ш vitro инги-бирующей каспазу-3-активностн синтезированных соединений было показано, что наибольшую активность проявляют соединения, содержащие в положении 8 сульфамидный фрагмент, особенно высокую активность показали соединения в которых в качестве сульфамидной компоненты содержался морфолин. Ингибирующая активность в ряду заместителей R| : Н, F, Br, S02N(CH2CH2)20 в среднем возрастала как 1:30:150:500.

о R2

N

Rt О

i

ы сн3

Рис. 1. Новый хемотип пагенциальных ингибиторов каепазы-3.

Fig. 1. New potential caspase-3 inhibitors chemotype.

В ходе настоящей работы были разработаны удобные синтетические подходы к 8-сульфамоил-1,3-дноксо-4-метил-2,3-дигидро-1 #-пирроло[3,4-с]хинолинам и путем жидкофазного

параллельного синтеза созданы комбинаторные библиотеки на их основе. Все синтезированные соединения были протестированы ш vitro на активность ингибирования каспазы-3, изучена связь между строением сульфамидного и имидного фрагментов и ингибирующей активности и на основании полученных данных найден лидер этого ряда соединений - 2-(2-ацетилоксиэтил)-4-метил-8-(4-морфолино-1 -сульфонил)-2,3 -дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион, для которого 1С50 = 23 пМ.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Нашей задачей являлся синтез максимально широкого спектра соединений общей формулы 1, с варьированием заместителей как в сульфамидном, так и в имидном фрагментах. В результате проделанной работы были разработаны 2 альтернативных синтетических подхода к получению соединений 1, позволяющих путем жидко-фазного параллельного комбинаторного синтеза вводить широкий ряд заместителей в каждую из функциональных групп.

R О R3

1 О N

N

R2 S О

О

N СН3 1

Рис. 2. Общая структура соединений, синтезированных в

настоящей работе. Fig. 2. General structure of compounds synthesized in this work.

Первый подход (схема l) основан на использовании в качестве исходного субстрата коммерчески доступного продукта - натриевой соли 5-изатинсульфокислоты 2. Последняя, в стандартных условиях реакции Пфитцингера [9] раскрывается в динатриевую соль изатовой кислоты 3 и, взаимодействуя с ацетоуксусным эфиром, с высоким выходом дает продукт 4. Дикислота 4 при нагревании с уксусным ангидридом в сухом пиридине образует ангидрид 5 с выходом 95% в виде пиридиниевой соли. Анализ реакционной смеси 6 методом ЖХМС показал, что реакция субстрата 5 с 2-аминоэтанолом приводит к образованию изомеров 6а и 66 в соотношении 1:1. Эта смесь при обработке уксусным ангидридом с высокими выходами циклизуется в имид 7. Нагревание при 80°С пиридиниевой соли имида 7 в суль-фолане с избытком фосфорилхлорида приводит к образованию сульфохлорида 8, на основе которого были синтезированы 2 комбинаторные библио-

теки 9 и 10 из 50 и 28 соединений соответственно. Так, для получения 2-(2-ацеталоксиэтил)-4-метшь 8-сульфамоил-2,3-Дигидро»1Я-пирроло[354-с]хинолин-1,3-дионов 9 исходный сульфохлорид 8 нагревали при 60°С в абсолютном диоксане с 2 эквивалентами соответствующего амина. Эта методика позволяет использовать широкий спектр как первичных* так и вторичных линейных или циклических аминов, приводя с выходами от средних до высоких к сульфамидам 9. Последние были гидролизованы кипячением в 10% растворе HCl в изопропаноле до 2-гидроксизтшшмидов 10 с высокими выходами.

Na Ö

О

XäÖH iNi О

S

О

о

О О te

О NHj

О о «О

CHj О№ О

COOK

COO*

о

о

н s

N о

№«4

'Ч0 tcö4i

coo и

Cr

о

COMCHjCi^OH Hw s

; + H О

N СИ,

Ьл

eofriCK£H-öH i

СООН .WHCH^M^OH н 0 о

; * •• to s

. о

« CW,

N СМ3

! АсР

РЪфНЦиН

» о

о

• о

т

о

О •

н $

n' о

сулмрюгтен л

CI

ÖO^C S

о

о

Ö о

ft. R, 5

о

о

о

N

Ü

N СИ,

N CHj

wcj

N СН5

Схема 1. Синтез 4-метил-8-суяьфам0йл-2,3"Дигидр0"Ш-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дионои и их производных т натриевой соли 5-изатинсульфокнслоты.

Scheme К Synthesis of4-methyI-8-su1 fiirnoyl-2s3-dihidro-1//-pyrro!o[3/^]quinoline-U3~dions and their derivatives from sodium isatin-5-sulfonate.

Этот метод был отработан на примере эта-ноламина в качестве имидной компоненты структуры 1, но позволяет также с аналогичными выходами использовать и другие первичные амины, Преимуществом этого пути является варьирование сульфамидной компоненты в финале синтетической цепочки, что позволяет, используя воз-можности параллельного жидкофазного комбинаторного синтеза, получать самые разнообразные 4-метил-8-сулъфамоил»23-Дигидро-1//-пир-роло[3,4-е]хинолин~ 1 ,3-Дйоны, в частности используя труднодоступные и дорогие амины. Альтернативный подход к соединениям 1 (схема 2} основывался также на реакции Пфитцингера, однако в данном случае субстратом в этой реакции выступал 33-дихлор"2-окс0"253-дигидро-1я-и и до л-5-сульфамид 13, который получали суль-фохлорированием изатина 11, и взаимодействием получившегося продукта 12 с морфолином по разработанной ранее методике [8].

о

so,а. о

о

Ci

о

а

о

"3 чеса

О

G N

THF

Н

О

о

12 (754)

U

Q

Ö

■ КОН

о

н

о

20% КОН С ООН ^

о

о

к

о

о

о- к+ о

о

н

t

о

о

$

1« (?ö%)

о

15

о

о

т.

о

ACjO

о

о

о

и

о «I

N

н сн3

■ н О v nhr^CCN « s 0

3 о ..........- О '

i

N 'СН,

Схема 2. Синтез 4-метил-8-сульфамоил-2,3-Дйгидро-1 Я-пирроло[3,4-^хинолин-и3-ди.оиов и их производных из 3,3-

лихлор-2-01ссо-2,3-Дитдро-1/:/-индол-5-сульфамида, Scheme 2. Synthesis of 4~methyI-8-sulfamGyl-23~dihidro-l H-pyrrolo[3i4-c]quinoline-l>3«dions and their derivatives from 3,3-dichSoro-2-oxo-23-dihydro-l H-indole-5-sulfamide,

Можно предположить, что в данном случае реакция Пфмтцингера протекает через образование 2 промежуточных продуктов: сначала субстрат 13 гидролизуется до 5-сулъфамоилизатина 14 (синтез подобных структур был ранее описан нами [10]), который, под действием щелочи раскрывается в соль изатовой кислоты 15, последняя, мгновенно вступая в реакцию с ацетоуксусным эфиром, приводит к образованию ожидаемой сулъфамидо-дикислоты 16. Дальнейший синтез проводился аналогично схеме 1 - циклизация ди-киелоты в ангидрид 17 и взаимодействие последнего с первичными аминами с образованием ими-дов 18, Последняя стадия проводилась путем параллельного жидкофазного комбинаторного синтеза: ангидрид 17 раскрывался первичными аминами в N-метилпирролидоне и без выделения промежуточных продуктов циклизовался нагреванием с 1 эквивалентом карбонилдиимидазола. С выходами 50-80% было синтезировано 63 соединения общей структуры 18.

Отличительной особенностью данной цепочки является доступность и дешевизна исходных реагентов, В качестве сульфамидной компоненты возможно использование Ее только мор-фолина, но и других аминов. Именно такая последовательность реакций позволяет путем комбинаторного синтеза широко варьировать набор аминов, используемых при синтезе имидного фрагмента. Следует отметить, что впервые была использована модификация реакции Пфитцингера, в которой в качестве субстрата выступает не замещенный изатин 14, а его дихлорпроизводное 13,

Строение всех полученных в настоящей работе соединений подтверждено данными хро-матомасс- и ЯМР 'Н спектров. По данным хрома-томасс-спектров синтезированные соединения имеют сигналы, соответствующие молекулярным ионам, а чистота веществ, как было установлено, более 95 %. В ПМР спектрах указанных соединений наблюдаются сигналы, отвечающие всем имеющимся протонам в соответствующих молекулах.

Репрезентативные примеры соединений, синтезированных при помощи описанных превращений, представлены на рис, 3. Аналитические данные для этих веществ представлены в экспериментальной части.

10(1}

9{1>

18(8}

Рис. 3. Примеры соединений, синтезированных в настоящей

работе.

Fig. 3. Examples of compounds synthesized in this work.

Все полученные соединения были протестированы in vitro на ингибирующую активность по отношению к каспазе-3. Подавляющее большинство (98%) соединений показало высокую активность ингибирования каспазы-3 (IC5o=23-300nM). Характерные примеры этих соединений представлены на рис. 4.

Показано, что переход от 2-(2-гидрокси-этил) -4-метил - 8 -еульфамоил-2,3-дигидро-1 //-пир-роло[3,4-с] хинолин-1,3-дионов к 2-(2-ацетил-оксизтил) производным сопровождается 1,3-5-кратным увеличением ингибирующей каспазу-3 активности. Лидером соедине-ний исследованного хемотипа 1 является 2-(2-ацетилоксиэтил)-4-ме-тил-8-(4-морфолино-1 -сульфонил)-2,3-дигидро-1Я-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-Дион 9{1}, для которого 1С5о = 23 пМ.

Щ*) *CW*34«M

О

0 €С ^

щгъ)

'КГ ^CHj

WSh,

t8{2} iC„*4*«M

Рис. 4. Примеры соединений, показавших высокую активность ингибирования каспазы-3.

Fig. 4. Exampies of compounds displayed high activity in vitro

easpase-3 inhibition assay.

В ходе настоящей работы были разработаны удобные синтетические подходы к 8-суль-фамоил-1,3-диоксо-4-метил-2,3-дигидро-1 Я-пир-роло[3,4-с]хинолинам и путем жидкофазного параллельного синтеза созданы комбинаторные библиотеки на их основе. Все синтезированные соединения были протестированы in vitro на активность ингибирования каспазы-3, и на основании полученных данных найден лидер этого ряда соединений 9(1} - для которого 1С50 = 23 пМ, что позволяет использовать его в дальнейших разработках лекарственных субстанций, действие которых основано на ингибировании каспазы-3.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Тонкослойная хроматография (ТСХ) проводилась на алюминиевых листах, предварительно покрытых силикагелем (Merck, Kieselgel 60 F-254). ГН ЯМР спектры растворов исследуемых веществ в ДМСО-сЦ были записаны на спектрометре Varian-400 (400 МГц, 27°С) с использованием ТМС в качестве внутреннего стандарта в ИИХР (г, Химки, Московская область), Хроматомасс-спектры были записаны с помощью жидкостного хроматографа РЕ SCIEX API 150ЕХ с использованием колонки C!g (100 х 4 мм), Детектирование осуществлялось на спектрофото-метрическом детекторе при длинах волн /Цтх 215 и 254 нм. Согласно данным хроматомасс-спектрометрии, чистота всех полученных соединений превышала 95 %. Все растворители и реагенты, использованные в работе, - реактивы фирм "Acros Organics", "Aldrich" и "ChemDiv", применялись без дополнительной очистки. Продукты, синтезированные в ходе жидкофазных параллельных синтезов соединений, были выделены в коли-

чествах 50-200 мг. Методика тестирования соединений на активность ингибирования каспазы-3 подробно описана в литературе [8, 11].

Методика получения 2~метил-6-суль-фохинолин-3,4~дикарбоновон кислоты 4. К смеси На-соли 2,3-диоксо-2,3 -д игидро-1 Я-ин дол-5-сульфокислоты 2 (45 ммоль) в воде (110 мл) прибавляли МаОН Н20 (500 ммоль) при перемешивании в атмосфере азота. К полученному раствору прибавляли при комнатной температуре ацетоук-сусный эфир (126 ммоль). Реакционную массу выдерживали при перемешивании и комнатной температуре 1.2-24 ч, подкисляли при перемешивании концентрированной НС1 до рН 5, осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме. Получали 2-мегил-6-сульфохинолин-3,4-дикарбоновую кислоту 4 с выходом 82%. Спектр ЯМР *Н, 5, мд (У, Гц): 2,87 (с, ЗН, СН3), 8,07-8,17 (м, 2Н, АгН), 8,31(с, 1Н, АгН); ЖХМС (Н"и): 312.

Методика получения пиридиний-4-ме-тил-1,3-диоксо-2,3-дигидрофуро[3,4-с|хинолин-8-сульфоната 5. К суспензии 6-сульфохинолин-

3,4-дикарбоновой кислоты 4 (30 ммоль) в пиридине (30 мл), прибавляли уксусный ангидрид (50 мл) и перемешивали реакционную массу 3 ч при 50-60 °С. Продукт отфильтровывали, промывали на фильтре ацетоном или эфиром и сушили в вакууме. Получали с выходом 95 % пиридиний-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидрофуро[3,4-е]хинолин-8-сульфонат 5. Спектр ЯМР 'Н, 6, мд (У, Гц): 2,93 (с, ЗН, СН3), 8,02-8,09 (м, 2Н, АгН), 8,14-8,22 (м, 2Н, АгН), 8,56-8,60 (м, 1Н, АгН), 8,80 (с, Ш, АгН), 8,92-8,96 (м, 2Н, АгН).

Методика получения пиридиний-2-(2-анетилоксиэтил)-4-метил-2,3-ДИгидро~Ш-пир-роло[3,4-с]хинолии-1,3"Дион-8-еульфоната 7, Смесь 2.78 г (6.4 ммоль) гшридиний-1,3-Диоксо-4-метил-2,3-дигидрофуро[3,4-с]хинолйн-8-сульфо-ната 5 и 0.96 г (7.7 ммоль) аминоэтанола в 20 мл безводного пиридина нагревали 20 мин при перемешивании и 60 °С, добавляли 10 мл уксусного ангидрида и продолжали перемешивание при 100 °С 30 мин. При пониженном давлении смесь упаривали до 1/3 исходного объема, обрабатывали этилацетатом и оставляли на ночь при 4-5 °С. Осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом, сушили в эксикаторе. Получали с выходом 84 % продукт 7. Спектр ЯМР 'Н, 6, мд (У, Гц): 2,10 (с, ЗН, Ас), 2,93 (с, ЗН, СН3), 4,17-4,22 (м, 2Н, СН2), 4,36-4,40 (м, 2Н, СН?) 7,95-8,09 (м, 2Н, АгН), 8,15-8,26 (м, 2Н, АгН), 8,46-8,60 (м, 1Н, АгН), 8,86 (с, 1Н, АгН), 8,96-9,02 (м, 2Н, АгН).

Методика получения 2-(2~ацетил-оксиэтид)-4-метил-2,3-дигидро-1#-пирроло[3>4-с]хииолин-1,3-ДИон-8-сульфохлорида 8. Нагревали 2 ч при 60-80 °С смесь пиридиний-1,3-диоксо-1,3-д игидро-2Я-п ирроло [3,4-с]хинол ин-8-сульфоната 7 (50 ммоль), сульфолана (100 мл) и РОС13 (35 мл). Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и выливали на лед. Продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали водой, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный продукт в случае необходимости кристаллизовали из ледяной уксусной кислоты. Получали с выходом 81 % 4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Я-пирроло[3,4-с]хинолин-8-сульфохлорид 8. Спектр ЯМР 'Н, 5, мд (У, Гц): 2,08 (с, ЗН, Ас), 2,95 (с, ЗН, СН3), 4,17-4,22 (м, 2Н, СН2), 4,39-4,45 (м, 2Н, СН2), 7,02 (д, 1Н, >=9Гц, АгН), 8,10 (д, 1Н, /=9Гц, АгН), 9,10 (с, 1Н, АгН); ЖХМС (Н+]): 397.

Общая методика получения 2~(2-аце-гилокси:г[11Л)-4-\1ети.1-2,3-/и1Г11дро-1Я-11ирро-ло[3,4-с]хинолин-13-ДИОн-8-сульфамидов 9{1-50}. Растворяли сульфохлорид 8(10 ммоль) в диокса-не (2 мл), к полученному раствору прибавляли амин (21 ммоль). Реакционную массу нагревали при 60 °С 3 ч, прибавляли воду (3-5 мл), осадок отделяли, и в случае необходимости кристаллизовали из этанола или очищали флэш-хроматографией на силикагеле. Получали с выходом 35-95 % продукты 9.

Спектральные данные для репрезентативных соединений:

Щ1}\ выход 69 %; спектр ЯМР 'Н, 5, мд (Л Гц): 2,05 (с, ЗН, Ас), 2,92 (с, ЗН, СН3), 3,5 (ш.с, 2Н, СН2), 3,8 (ш.с, 2Н, СН2), 4,18-4,23 (м, 2Н, СН2), 4,39-4,43 (м, 2Н, СН2), 6,89(д, 1Н, /=9Гц, АгН), 7,82 (д, 1Н, 7=9Гц, АгН), 8,95 (с, Ш, АгН); ЖХМС (Н"!): 448.

Общая методика получения 2-(2-оксиэтил)-4-метил-23-ДИГидро-1//-пирроло(3,4-с] хииоли н-1,3-д иои-8-сул ьфамид о в 10 {1 -28}, Суспензию субстрата 9 (10 ммоль) в 10 мл 10% НС1 в абсолютном изопропаноле кипятили в течение 15 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в 10-кратный объем воды. Выпавший осадок отфильтровывали, сушили на воздухе и перекристаллизовывали из этилацетата. Получали с выходом 80-92% продукты 10.

Спектральные данные для репрезентативных соединений:

10/2/: выход 80 %; спектр ЯМР !Н, 8, мд (Л Гц): 2,92 (с, ЗН, СН3), 3,5 (ш.с, 2Н, СН2), 3,7

(ш.с, 2Н, СН2), 4,05-4,10 (м, 2Н, СН2), 4,22-4,27 (м, 2Н, СН2), 6,75 (д, Ш, /=9Гц, АгН), 7,73 (д, 1Н, У=9Гц, АгН), 9,0 (с, Ш, АгН); ЖХМС (Н+|): 406.

10/3/: выход 90 %; спектр ЯМР 'Н, 5» мд (У, Гц): 0,92 (д, / = 5,1 Гц, ЗН, СН3), 1,28-1,78 (м,

IH, СН), 1,38-1,78 (м, 4Н, 2СН2), 3,03 (с, ЗН), 3,44-3,61 (м, 4Н, 2СН2), 3,84-3,90 (м, 4Н, 2СН2), 7,50 (д, 1 = 9,00 Гц, 1Н, АгН), 8,22 (д, 3 = 9,00 Гц, Ш, АгН), 9,05 (ш.с, 1Н, АгН); ЖХМС (Н+!): 418.

Методика получения 3,3-дихлор-2-оксо-2,3-дигидро-Ш-индол-5-сульфохлорида 12, Постепенно прибавляли изатин 11 (0.1 моль) к хлорсульфоновой кислоте (50 мл), поддерживая температуру 55-60 °С. Реакционную массу выдерживали при 60° 2-3 ч, охлаждали до комнатной температуры и выливали при перемешивании на лед. Осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили и кристаллизовали из дихлорметана, а затем из смеси толуол-петролейный эфир (8:2, об.). Получали 3,3 -дихлор-2-оксо-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-сульфохлорид 12 с выходом 75%. Спектр ЯМР !Н, 5, мд (7, Гц): 7,26 (д,1Н, 7= 8,7 Гц, АгН), 7,58 (д,1Н, J = 8,7 Гц, АгН), 7,78 (с,1Н, АгН),

II,44 (ш.с,1Н, МН); ЖХМС (БГ1): 301.

Методика получения 5-морфолино-сул ьфон ил-3,3-д ихлор-2-о1чео-2,3-дигидро-1Н-нидола 13. К раствору 3,3-дихл ор-2-оксо-2,3-дигидро-1 Я-индол-5-сульфонилхлорида 2.2 (10 ммоль) в 15 мл ТГФ прибавляли при перемешивании 2,2 эквивалента морфолина, Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре 8-12 ч, осадок отфильтровывали, растворитель отгоняли в вакууме досуха. Полученный продукт хроматографировали на силикагеле смесью ди-хлорметан-ТГФ. Получали с выходом 90 % ди-хлорсульфамид 13. Спектр ЯМР 'Н, 8, мд (/, Гц): 2,88 (ш.с, 4Н, 2СН2), 3,65 (ш.с, 4Н, 2СН2), 7,23 (д, 1Н, У = 9.2 Гц, АгН), 7,81(д, 1Н, 9.2 Гц, АгН), 7,9 (с, 1Н, АгН), 11,90 (ш.с, Ш, МН); ЖХМС (Н+|): 352.

Методика получения 2~мегил-6-(4-морфолиио-1-сульфонил)хинолин-3,4-дикарбо-

новой кислоты 16. К раствору КОН (0.3 моль) в воде (80 мл) постепенно прибавляли при комнатной температуре и перемешивании 3,3-дихл ор-2 -оксо-2,3-дигидро-1 Я-индол-5-сульфамид 13 (0.03 моль) и продолжали перемешивать 1.5-2 ч, после чего прибавляли ацетоуксусный эфир (0.09 моль). Полученную реакционную массу перемешивали при комнатной температуре 8-12 ч, подкисляли при охлаждении концентрированной соляной кислотой до рН 5 и через 1.5-2 ч отфильтровывали

осадок. Получали с выходом 70 % 6-сульфамоилхинолин-3,4-дикарбоновую кислоту 16. Спектр ЯМР 'Н, 5, мд (J, Гц): 2,8 (с, ЗН, СН3),

3.0 (ш.с, 4Н, 2СН2), 3.8 (ш.с, 4Н, 2СН2), 7.99 (д, 1Н, /= 9.0 Гц, АгН), 8.15 (д, 1Н, J= 9.0 Гц, АгН), 8.46 (с, 1Н, АгН); ЖХМС (Нн '): 381.

Методика получения 4-метил-8-(4-морфолино-1-сульфоиил)-1,3-диоксо-2,3-Дигид-рофуро [3,4-с] хи пол и на 17. К суспензии 6-сульфамидохинолин-3,4-дикарбоновой кислоты 16 (30 ммоль) в пиридине (30 мл), прибавляли уксусный ангидрид (50 мл) и перемешивали реакционную массу 3 ч при 50-60 °С. Продукт отфильтровывали, промывали на фильтре ацетоном или эфиром и сушили в вакууме. Получали с выходом 92 % продукт 17. ЖХМС (Нн): 363.

Общая методика получения 4~метил~ 8-(4-морфолино-1-сульф(жил)~1,3-диоксо-2,3-дигидро-1 Я- ш i р р о л о |3,4 - с j х и н о л и н о в 18 {1-63}. К смеси ангидрида 17(0.2 ммоль) и 1М раствора амина в /У-метилпирролидоне (0.2 мл) добавляли

1.1 M раствор КДИ в iV-метилпирролидоне (0.4 мл). Реакционную массу перемешивали 1ч при комнатной температуре и 2 ч при 80 °С, охлаждали и прибавляли при перемешивании 2.5 мл воды, затем 1 мл насыщенного раствора NaHC03. Полученную массу перемешивали 30 мин, выпавший осадок отфильтровывали, промывали насыщенным раствором NaHCO?, трижды водой и 2-пропанолом. В случае необходимости продукт перекристаллизовали из минимального количества изопропанола. Получали с выходами 50-85% соединения 18(1-63}.

Спектральные данные для репрезентативных соединений:

Щб}: выход 69 %; спектр ЯМР *Н, 6, мд (J, Гц): 2.05 (с, 6Н, 2СН3), 2.98 (м, 4Н, 2СН2), 2.99 (с, ЗН, СН3), 3.62 (м, 4Н, 2СН2), 8.17 (д, 1Н, /=9.2 Гц, АгН), 8.35 (д, 1Н,У=9.2 Гц, АгН), 9.04 (с,Ш, АгН), 12.58 (ш.сДН, NH); ЖХМС (Н+,): 456.

ЛИТЕРАТУРА

1. Cryns V. L., Yuan J. The cutting edge: Caspases in apoptosis and disease. In When Ceils Die. Lockshin, R. A. et al. Eds.; Wiley-Liss: New York. 1998. P. 177-210.

2. Porter A, G„ Janicke R. II. Cell Death Differ. 1999. Vol. 6. P. 99-104.

3. Garcia-Calvo M. etal. J. Biol. Chem. 1998, 273. P. 32608-32613.

4. Goîec J. et al. Pat. PCT WO 0285899. 2002.

5. Scott C. et al. Pharmacol. Exp. Therap. 2003, 304(1). P. 433-440.

6. Lee D. et al. J. Med. Chem. 2001. 44(12). P. 2015-2026.

7. Chaudhari B.etal. EP 1218358. 2002.

8. Ivachtchenko A. et ai. Drugs Fut. 2004. Vol 29. SuppbA. 10. I^achtchenko, A. et J. Comb. Chent 2GG3, Vol 5. P. 645-P. 191. 652.

9, Pfitainger W. J. Prakt. Chem. 1886. Vol. 33. P. 100. 11. Aoselmo D. et ai. Am. J, Transplant, 2002, 2 (Suppl. 3)

P. 920.

Кафедра органической химии

УДК 535.135:542.47

В.М* Шаповалов, С,(Х Зубович

ВЛИЯНИЕ ГРАВИТАЦИОННЫХ СИЛ НА ТЕЧЕНИЕ СРЕДЫ ШВЕДОВА-БИНГАМА

В ВАЛКОВОЙ СУШИЛКЕ

(Волжский политехнический институт Волгоградского государственного технического университета)

Построена математическая модель процесса валкового течения вязкопласти-ческой среды Шведова-Бингама, учитывающая влияние грае и т ац и он и ых сил* Для валка единичной длины найдены интегральные параметры: сила трения, величина распорного усилия, технологическая мощность процесса. Обнаружен эффект вакуумирования на выходе из валков. Проведен анализ модели.

Задача связана с процессом сушки высо-конагголненной суспензии на двухвалковой сушилке. Процесс нанесения высушиваемого материала на валки имеет существенные отличия от процесса каландровання полимерных материалов. Вязкость материала на 2^4 порядка ниже вязкости полимеров, поэтому силы вязкого трения соизмеримы с силами собственного веса. Основным технологическим параметром процесса сушки является толщина материала [1]. При этом силы вязкого трения соизмеримы с силами собственного веса жидкости. Подробный обзор работ, посвященных течению иеньютоновских жидкостей в валковом зазоре, дан в [2].

Задача плоская. Силы инерции не учитываем. Физические свойства жидкости не зависят от температуры и давления, Используем рей-яолъдсово приближение для течения. Направление течения сверху - вниз. Среда описывается реологической моделью Шведова-Бингама.

Схема течения и система координат представлены на рисунке. Ось у направлена горизонтально, ось х - вертикально вниз. Уровень жидкости х^хо постоянен. Объемный расход жидкости р. Окружная скорость валков V, их радиус - II. Ми-

нимальный зазор 2Н(ь текущий - 2h. Толщина квазитвердого ядра 2ho*

Рис. Схема течения вязкопяастической среды в вертикальном зазоре между валками: 1 ™ валки, 2 - жидкость, 3,4 - первая (противотока) и вторая (прямотока) зоны вязкопластичсского сдвигового течения, 5 - квазитвердое ядро.

Fig.. The schema of viscous plastic medium flow in a vertical backlash between rolls: 1 - rolls, 2 - fluid, 3,4 - first (counter-flow) and second (direct-flow) of a viscous plastic shift How

zone, 5 - pseudo-solid kemel.