21. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органи- 22, Kubota S. et al. J. Org. Chem. 1980. VoL 45. № 8, ческой химии. Мл Химия. 1968. 944 с. Р. 1473-1477.
Кафедра химической технологии органических веществ
УДК 547Л357-7Л8
АХ* Трифиленков, АЛ. Ильин, МЛ. Дорогое, АЛ. Ива щей ко СИНТЕЗ НОВЫХ СУЛЬФАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2#-1,4-БЕШОТИАЗИН-3(4#)-ОНА
(Ярославский государственный педагогический университет мы. К,Д. Ушинского, Исследовательский институт химического разнообразия, г. Химки, Московской обл.)
Разработаны удобные методы получения новых N-3 ом еще иных сульфамидных производных 2Н~},4бепзот иазин~3(4Н)-она из исходного 4-хлорбензолсульфохлорида* Описанные схемы синтеза отличаются удобством проведения реакций и выделения целевых продуктов. Как следствие, они удобны для синтеза больших библиотек новых гетероциклических соединений, обладающих потенциальной биологи чес ко й активностью* Строение всех синтезированных соединений было установлено методами ЯМР~ и масс-спектрометрии.
В настоящее время активно развиваются методы комбинаторного синтеза соединений, обладающих биологической активностью. В связи с этим не угасает интерес к библиотекам новых гетероциклических молекул, которые могут быть использованы для высокопроизводительного скрининга (ВПС), что является одним из необходимых этапов на ранних стадиях разработки лекарственных препаратов. В настоящей работе описаны методы получения производных 2Н-\,4--бензотиазин-3(4Я)-она, обладающих потенциальной биологической активностью. Синтетические арилсульфамиды и их производные, как известно из литературных данных, обладают различными физиологически активными свойствами. В частности, сульфамидные производные 2/М,4--бензотиазин-3(4#)-она были описаны в литературе в качестве антибактериальных агентов [1-4] и средств для лечения гипертонии [5]. Согласно этим примерам можно говорить о том, что соединения этого ряда являются многообещающими терапевтическими соединениями, а разработка новых методов их синтеза представляет из себя актуальную задачу.
В литературе описаны способы получения некоторых производных бензотиазинона. В частности, были разработаны методы синтеза амида 3-чжсо-3,4-дигидро-2#-6ензо[ I >4]тиазин-6-сульфо-новой кислоты [6,7], амида 1,1,3~триоксо-1?2Д4-
У
-тетрагидро-Ц -бензо[ 1,4]тиазин-6-сулъфоновой кислоты [6] и их 7-хлорзамещенных аналогов [6], Однако описанные методы недостаточно универ-
сальны для получения больших рядов разнообразных соединений.
В настоящей работе методом жидкофазно-го параллельного синтеза была синтезирована библиотека новых замещенных 2Н-1,4-бензо-тиазин-3 (4#)~онов, содержащих карбоксамидную и/или сульфамидную функциональные группы.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Синтез Л'-алкилзамещенных арилсульфа-мидов был осуществлен согласно схеме 1. 4-Х лор -бензолсульфохлорид 1, использованный в настоящей работе в качестве исходного соединения, был превращен в З-нитро-4-хлорбензолсуль-фохлорид 2 путем взаимодействия с серной кислотой и нитратом натрия. Реакция нитрования протекает региоселективно и с хорошим выходом. Сульфогруппа, находящаяся в бензольном кольце, является л*е/ш-ориентантом5 а атом хлора ориентирует вводимую нитрогруппу в орто- и пара-положения бензольного кольца. В результате наблюдается согласованная ориентация имеющихся в кольце заместителей, и в ходе реакции нитрования группа И02 вводится в бензольное кольцо только в положение 3.
Полученное соединение 2 гидролизу ют в присутствии каталитического количества щелочи и добавляют амины 3, растворенные в дихлорме-тане. При этом образуются нитрозамещенные сульфамиды 4. Взаимодействие последних с метиловым эфиром /?-тиоуксусной кислоты приво-
дит к образованию метиловых эфйров 5, которые под действием тризтиламина и дитионита натрия замыкаются в цикл с образованием сульфамоил-производных бензотиазинона 6, Полученные таким образом сульфамиды 6 были яроалкилирова-ны путем реакции с а л кил хлоридами 7, приводящей к ААалкилзамещенным производным 8.
н—о
н—о
c-fnfy^ еЛ-ГУс, Ч
о ^^ о — » ft1 о
4 {30-95
^ О N—
О
JSLVI.^1 .«К
CH^iCjH^N 5Н-СНгаО)ОСН,
Vo
R^ О
"УЮ-
K^CO,
R
5 (70-65 %) О
Разнообразие соединений в полученных комбинаторных библиотеках замещенных бензотиа-зинонов было обеспечено использованием широкой
серии первичных и вторичных аминов 3 и алкил-хлоридов 7, репрезентативные примеры которых представлены на рисунке 1а,б, В качестве аминово-го компонента 3 {1-112} в настоящей работе были использованы различные амины алифатического, ароматического и гетероароматического рядов.
Таким образом, используя указанные серии аминов и алкилхлоридов, в ходе настоящей работы всего было синтезировано 1210 новых гетероциклических соединений (бензотиази нон-производных сульфамидов, карбоксамидов, эфйров и кислот), обладающих потенциальной биологической активностью.
Схема 1. Синтез комбинаторной библиотеки /У-алкилпроиз-
водных сульфамоилбензотиазинонов. Scheme 1. Synthesis of combinatorial library of АЧа Ikyt derivatives of sulfamoylbenzothiazinones.
Полученная комбинаторная библиотека сульфамоилсодержащих бензотиазинонов, в том числе iY-алкшшрованных, состоящая из 473 соединений, может быть расширена путем введения алкильного фрагмента, содержащего сложно-эфирную функциональную группу. Образующиеся эфиры могут быть использованы для получения соответствующих карбоксамидных производных. Таким образом была получена комбинаторная библиотека сульфамоилсодержащих карбоксамидов, состоящая еще из 636 соединений, Для получения последней была использована следующая схема синтеза (схема 2).
да
■Ч ff
/ й
е
о
-о
ы-
CHjCN. К.СОа
„у si
ИДИ, 5{1-1 f 2}
V f М
/ \\ \ I/ № О
Схема 2, Синтез комбинаторной библиотеки 2-(3-оксо-2}3-
дигидро-4Я-1 Д-бен'-Штиазин^ш^ацетамидов, Scheme 2. Synthesis of combinatorial library of 2~(3om~2,3-dihydm-4//-U4-benzothiazjn-4-y!}acetamides.
Сульфамидные производные бензотиазинона 6 были подвергнуты действию метилового эфира /Мэромуксусной кислоты в присутствии карбоната кальция, что приводило к образованию зфиров 9. Щелочной гидролиз последних позволил подучить кислоты 10, которые были превращены в соответствующие сульфамоил-карбокс-амиды П при помощи метода карбодиимндазоль-ной активации. Выход конечных соединений составил 60-1
/
)—CW
сГ
оо
Cb
о
-NN, СИ
о
4,4.1 <,
С1
со оо. %
Cf
л
О См.
art
Си,
Рис- L Репрезентативные амины (а) и алкилхлориды (б), ис-
пользованные в настоящей работе. Fig, 1, Representative amines (a) and alkyl chlorides (6) used in
this work,
О ^
m
O"
о
* ъ
Ч^ч
о.
Г ]Г\ ^
О
CJ
W}
1-
ул. & о
у
N vO
Hf-^
си.
m мм
Рис 2. Примеры соединении, синтезированных в настоящей
работе,
Fig. 2. Examples of compounds synthesized in this work.
Все продукты реакций были выделены в индивидуальном виде и проанализированы с помощью яшдкостной хроматомасс-спегсгрометрии (ЖХМС). В случаях, когда чистота полученных продуктов была ниже 95 они подвергались нерекристаллизации из растворителей, указанных в методиках получения соответствующих веществ, Строение всех соединений было также подтверждено данными !Н ЯМР-спектроскопин. В спектрах
наблюдаются сигналы, отвечающие всем имеющимся протонам в соответствующих молекулах.
Репрезентативные примеры соединений, синтезированных при помощи описанных превращений, представлены на рис. 2. Аналитические данные для этих веществ представлены в экспериментальной части,
В ходе настоящей работы были разработаны методы жидкофазного параллельного синтеза обширной комбинаторной библиотеки новых за» мещенных бензотиазинонов, содержащих карбок-самиднуш и/или сульфамидную функциональные группы, Вследствие простоты проведенных синтезов, доступности исходных реагентов и хорошего общего выхода описанных превращений, разработанные методы представляют собой ценный практический подход к синтезу комбинаторных библиотек новых органических гетероциклических соединений для биологических испытаний.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Тонкослойная хроматография (ТСХ) проводилась на алюминиевых листах, предварительно покрытых силикагелем (Merck, Kieselgel 60 F-254). fH ЯМР спектры растворов исследуемых веществ в ДМСО-d^ были записаны на спектрометре Varian-400 (400 МГц, 27°С) с использованием ТМС в качестве внутреннего стандарта в ИИХР (г. Химки, Московская область). Хроматомасс-спектры были записаны с помощью жидкостного хроматографа РЕ SCIEX API 150ЕХ с использованием колонки С1В (100 х 4 мм). Детектирование осуществлялось на шекхрофо-тометрическом детекторе при длинах волн 215 и 254 нм. Согласно данным хроматомаео спектрометрии, чистота всех полученных соединений превышала 95 %. Все растворители и реагенты, использованные в работе, - реактивы фирм "Acros Orgamcs", "Aldrich" и ^ChemDiv", применялись без дополнительной очистки. Продукты, синтезированные в ходе жидкофазных параллельных синтезов соединений, были вьщелены в количествах 50-200 мг.
Общая методика получения нитробен-золсульфохлорида 2, К дисперсии 1 мол измельченного бензолсульфохлорида 1 в I л H2SO4 при перемешивании прибавляют порциями 2,7 мол NaNOj (температура реакционной смеси не должна превышать 50 °С). После прохождения реакции смесь выливают на лед. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Полученный раствор промывают водой и раствором МаНС03, сушат над безводным Na2S04, затем упаривают растворитель. Осадок промывают гексаном и сушат. Выход продукта составляет 60-90%.
Общая методика получения нитробензол сул ьфа м и д о в 4- В коническую колбу объёмом
1 л помещают раствор 1 мол КОН в 400 мл воды, охлаждают смесью льда с солью до 0 °С и прибавляют 0,5 мол соединения 2 в 100 мл дихлорме-тана. При перемешивании к суспензии прикапывают 0,55 мол амина 3, растворенного в 100 мл дихлорметана. После прохождения реакции органический слой отделяют, промывают водой, затем
2 % раствором HCl, сушат над безводным Na2S04, растворитель упаривают. Продукт кристаллизуют в эфире. Выход 80-95 %.
Общая методика полунения соединений 5, Соединение 4 (0,3 мол) помещают в коническую колбу на 1 л, прибавляют 600 мл ацетонитрила и 0,4 мол триэтиламина. При перемешивании добавляют 0,33 мол метилового эфира /?-тиоуксусной кислоты, реакционную массу выдерживают в течение 5 ч при 70-80 °С. После окончания реакции раствор упаривают. Остаток растворяют в хлороформе и промывают разбавленной (1:10) соляной кислотой. Органический слой отделяют и сушат над безводным Na2S04> растворитель упаривают. Продукт кристаллизуют в эфире. Выход 70-85 %.
Общая методика получения сульфамоил-замещенных (2//)-1,4-бензотиазии-3-Г4Я)-онов 6(1-418}. В коническую колбу объёмом 500 мл помещают ОД мол нитропроизводного 5, 300 мл этанола и 0,7 мол триэтиламина. При перемешивании в реакционную массу в несколько приёмов вносят 0,35 мол дитионита натрия, следя, чтобы реакционная масса не перегревалась и при необходимости охлаждая смесь холодной водой. После прибавления всего дитионита реакционная масса выдерживается при перемешивании и нагревании до 60 °С в течение 1,5-2 ч. После прохождения реакции смесь охлаждают, спирт упаривают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе, промывают водой, 2 % соляной кислотой и ещё раз водой, затем сушат над безводным Na2S04, растворитель отгоняют. Целевой продукт кристаллизуют из этанола. Выход конечных продуктов 60-80 %.
Спектральные данные для репрезентативных соединений:
6{1}: выход 69 %; спектр ЯМР lH, S, мд (J, Гц): 3,1 (д, 4Н, / =11,2 Гц, 2СН2), 3,2 (д, 4Н,/ = 11,2 Гц, 2СН2), 3,4 (с, 2Н, 2СН2), 6,72 (д, 2Н, J = 7,8 Гц, АгН), 6,8 (с, Ш, АгН), 7,08 (т, Ш, J= 7,8 Гц), 7,25 (д, 1Н, /= 8,0 Гц АгН), 7,42 (д, 1Н, J = 8,0 Гц, АгН), 7,40 (с, 1Н, АгН), 10,8 (с, 1Н, NH); ЖХМС (Н4"1): 425.
6(2): выход 78 %; спектр ЯМР *H, 5, мд (J, Гц): 1,6-1,65 (м, 4Н, 2СН2), 1,65-1,77 (м, 4Н, 2СН2), 3,15 (т, 4Н, J ~ 10,2 Гц, 2СЩ, 3,31 (с, 1Н, СН2), 7,23 (д, ш, J= 7,9 Гц, АгН), 7,34 (д, Ш, J= 7,9 Гц, АгН), 7,38 (с, Ш, АгН), 11,1 (с, 1Н, NH); ЖХМС (Н41): 327.
6(3}: выход 64 %; спектр ЯМР 'Н, 5, мд (J,
Гц): 0,88 (т, 6Н,У = 10,2 Гц, 2СН3), 1,1-1,16 (м, Ш, СН), 1,4 (м, 1Н, СН), 1,5 (д, ЗН, / = 10,8 Гц, СН,), 2,9-3,1 (м, 2Н, СН2), 3,38 (с, 2Н, СН2), 5,1 (к, 2Н, / = 10,8 Гц, СН2), 6,1 (д, Ш, 3 = 7,8 Гц, АгН), 6,25 (д, Ш, 7,8 Гц, АгН), 7,18-7,4 (м, ЗН, АгН), 7,49 (с, 1Н, АгН), 10,82 (с, Ш, ИН); ЖХМС (Н+|): 410.
Общая методика получения А^алкили-роваиных сульфамоилзамещенных (2//)-1,4-б е н 301 и а з и н-3 - (4 //) - о н о и ${1-55}. В пробирки для комбинаторного синтеза загружают по 1 ммол ал-килируемого вещества 6, 1,5 ммол прокаленного К3С03, 5 мл ацетонитрила и 0,01 ммол 18-краун-6. К полученным растворам прибавляют по 1,1 ммол соответствующих алкилирующих реагентов 7, смеси нагревают при интенсивном перемешивании до 50-60 °С в течение 6 ч. После прохождения реакции реакционную массу выливают в 50 мл воды. Продукт экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой промывают водой, 1% раствором соляной кислоты и снова водой, сушат над безводным Ка2304 и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют в эфире. При необходимости продукт п ерекри стал л изов ывают из этанола. Выход конечных соединений 30-65 %,
Спектральные данные для репрезентативных соединений:
8{1}: выход 49 %; спектр ЯМ? !Н, 5, мд (3, Гц): 1,48 (м, 4Н, 2СН2), 1,5 (м, 4Н, 2СЩ, 2,95 (т, 4Н, 3 - 10,2 Гц, 2СН2), 3,75 (с, 1Н, СН2), 5,27 (с, 2Н, СН2), 7,26 (т+д, 2Н, 3 = 8,4 Гц, 3 = 7,8 Гц, 2Н, АгН),
7.38 (д, 1Н, 3 = 7,8 Гц, АгН), 7,42 (с, Ш, АгН), 7,62 (д, Ш, 3 = 8,4 Гц, АгН), 7,78 (т, Ш,7= 8,4 Гц, АгН), 8,51 (д, 1Н,У~ 8,4 Гц, АгН); ЖХМС (Нн): 419.
8{2}: выход 63 %; спектр ЯМР 'Н, 5, мд (7, Гц): 1,25 (т, ЗН, 3 = 11,3 Гц, СН3), 1,52 (т, 4Н, 3 =
10.1 Гц, 2СН2), 3,12 (т, 4Н, 3= 10,1 Гц, 2СН2), 3,74 (с, 2Н, СН2), 4,27 (к, 2Н, 3= 11,3 Гц, СН2), 5,51 (с, 2Н, СН2), 6,76 (с, 1Н, АгН); 7,48 (д, Ш,У= 7,9 Гц, АгН), 7,52 (с, 1Н, АгН), 7,7 (д, Ш, 3 = 7,9 Гц, АгН); ЖХМС (Н+!): 453.
8/5/: выход 57 %; спектр ЯМР 'Н, 8, мд (/, Гц): 2,6 (т, 4Н, 3 - 11,2 Гц, 2СН2), 3,5 (т, 4Н, 3 =
11.2 Гц, 2СН3), 3,68 (с, 2Н, СН2>, 5,5 (с, 2Н, СН2), 7,8 (т, 1Н, 3= 8,1 Гц, АгН), 7,25-7,33 (м, 4Н, АгН),
7.39 (с, 1Н, АгН), 7,63 (д, Ш, 3 = 8,0 Гц, АгН); ЖХМС (Н1): 458.
Общая методика получения сульфамоилзамещенных з фи рои 9/1-95}. К раствору 8 (0,23 мол) в ацетонитриле (400 мл) прибавляют ¡1-бромуксусную кислоту (0,23 мол), К2С03 (0,46 мол) и перемешивают при 80 °С в течение 10 ч. Реакционную массу выливают в воду, подкисляют
раствором HCl до pH 3, выпавший продукт 9 отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход целевых продуктов 61-89 %.
Спектральные данные для репрезентативных соединений:
9(1}: выход 79 %; спектр ЯМР 'Н, 5, мд (3, Гц): 3,1 (д, 4Н, 3 = 11,4 Гц, 2СН2), 3,21 (д, 4Н,3 = 11,4 Гц, 2СН2), 3,45 (с, 2Н, 2СН2), 3,8 (с, ЗН, СИ3), 4,77 (с, 2Н, СН2), 6,73 (д, 2Н, J= 7,8 Гц, АгН), 6,84 (с, Ш, АгН), 7,1 (Ш, 3= 7,8 Гц, АгН), 7,33 (с, Ш, АгН), 7,43 (д, Ш, 3= 8,0 Гц, АгН), 7,58 (д, 1Н, 3-
8.0 Гц, АгН); ЖХМС (Нч): 497.
Общая методика получения сульфамоилзамещенных кислот 10/7-5/* К раствору NaOH (1,65 мол) в воде (300 мл) добавляют эфир 9 (1,65 мол), перемешивают при 80 °С в течение 10 ч. Реакционную массу подкисляют раствором соляной кислоты до pH 3, выпавший продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход целевых соединений 70-86 %.
Общая методика получения карбокса-мидов 11 {1-636}. К растворам кислот 10 (0,11 мол) в ДМФА (100 мл) порциями добавляли КДИ (0,11 мол). Образующиеся смеси перемешивали при 80-90 °С в течение 3 ч, затем охлаждали до 20 °С, переносили в реакторы для параллельного синтеза (по 3 мл) и добавляли к каждому раствору
3.1 ммол амина 4. Реакционные смеси выдерживали при температуре 70 °С в течение 4 ч, затем охлаждали до 20 °С. К полученным растворам добавляли воду (50 мл), образующийся осадок отфильтровывали и п ер е кр и стал л изо в ы вал и из смеси этанол-ДМФА. Выход составил 60-80 %.
Спектральные данные для репрезентативных соединений:
11/7/: выход 73 %; спектр ЯМР 'Н, 5, мд (3, Гц): 1,4 (т, 4Н, 3 = 12,2 Гц, 2СН2), 2,2 (с, ЗН, СН3), 3,0 (т, 4Н, 3 = 12,2 Гц, 2СН2), 3,73 (с, 2Н, СН2), 4,98 (с, 2Н, СН2), 7,41 (д, 1Н, 3 = 8,1 Гц, АгН), 7,43 (с, 1Н, АгН), 7,57 (д, 1Н, 3 = 7,8 Гц, АгН), 7,68 (д, 1Н, 8,1 Гц, АгН), 7,82 (д, 1Н,./ -7,8 Гц, АгН), 8,19 (с, Ш, АгН); ЖХМС (Н+1): 448.
ЛИТЕРАТУРА
1. Äxten J.M. et al. WO 2003-US35201 20031104 (2004).
2. I-tennessy AJ. et al. WO 2004-US9371 200440326 (2004).
3. Brooks G. et al. WO 2002-EP5708 20020524 (2003).
4. Davies D.T. et aí. WO 2002-EP587 20020122 (2002).
5. Chihara Y. et al. WO 84-JP76 1984030 í (1984).
6. Angeloni A.S., Pappalardo G, Gazz. Chim. Ital. 1961. Vol. 91. P. 633-640.
7. US Patent 3071584 (1959).
Кафедра органической химии