SINDROMUL DE ACTIVARE MACROFAGICĂ SECUNDARĂ ȘI INFECȚIA CU EPSTEIN BARR VIRUS Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Declaratie de conflict de interese. Autorii

declarâ lipsa conflictului de interese.

Bibliografie

1. Cooke G. S., Andrieux-Meyer I., Applegate T. L. et al. Lancet Gastroenterology&Hepatology Commissioners. Accelerating the elimination of viral hepatitis: a Lancet Gastroenterology&Hepatology Commission Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4:135184.

2. Chung R. Management of HIV/HCV coinfection. The PRN Notebook. 2004;9(1):14.

3. Gatti F., Nasta P., Matti A., Manno D., Mendeni M., Pouto M. Treating hepatitis C virus in HIV patients: are side effects a real obstacle? AIDS Rev. 2007;9:16-24.

4. Martin-Carbonero L., Soriano V., Valencia E. et al. Increasing impact of chronic viral hepatitis on hospital admissions and mortality among HIV-infected patients. AIDS Res Hum Retroviruses.2001;17(16):1467-71. https://doi.org/10.1089/08892220152644160.

5. Platt L., Easterbrook P., Gower E. et al. Prevalence and burden of HCV co-infection in people living with HIV: a global systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2016;16:797-808.

6. Sugimoto K., Stadanlick J., Ikeda F. et al. Influence of ethnicity in the outcome of hepatitis C virus infection

and cellularimmuneresponse. Hepatology.2003;37(3) :590https://doi.org/10.1053/jhep.2003.50103. Google Scholar Crossref PubMed.

7. Taylor L. E., Swan T., Mayer K. H. HIV coinfection with hepatitis C virus: evolving epidemiology and treatment paradigms. Clin Infect Dis. 2012;55(Suppl 1):S33-42. https://doi.org/10.1093/cid/cis367.Google ScholarCrossref PubMed.

8. Thomas D. L. HIV/HCV coinfection: comorbidity and clinical implications. Adv Stud Med. 2005;5:S352-5.

9. Thomas D. L. Global Elimination of Chronic Hepatitis. N Engl J Med. 2019;380:2041-2050.

10. Trickey A., Fraser H., Lim A. G. et.al. The contribution of injection drug use to hepatitis C virus transmission globally, regionally, and at country level: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4:435-444.

Autor corespondent:

Nina Tamojnic-Mazureac, asistent universitar,

Catedra de boli infectioase, tropicale

si parazitologie medicala,

USMF'Nico/ae Testemitanu,

tel.+37369497958,

e-mail: nina.tamojnic@usmf.md

CZU: [616.98:578.825.13+616.72-002.77]-092-053.2

SINDROMUL DE ACTIVARE MACROFAGICÁ SECUNDARÁ SI INFECTIA CU EPSTEIN BARR VIRUS

Stela CORNILOVA1,2, Ludmila BIRCA12, Ninel REVENCO3, Ludmila MANIC1, Olesea OLEVSCHI12, Ina PETCOVA12, Diana VLAD1

1 IMSP Spitalul Clinic Municipal de Boli Contagioase de Copii

2 Catedra de boli infectioase, IP Universitatea de Stat de Mediciné si Farmacie Nicolae Testemitanu

3 Departamentul de pediatrie, IP Universitatea de Stat de Mediciné si Farmacie Nicolae Testemitanu

Rezumat

Sindromul de activare macrofagicä (SAM) este o entitate clinico-biologicä caracterizatä prin activarea nespecificä a sistemului monocit-macrofag, cu infiltrare tisularä cu macrofage normale activate. Aceastä afectiune se manifestä prin simptome precum febrä, hemofagocitozä, limadenopatie, hepatosplenomegalie si pancitopenie. Criteriile de diagnostic sunt: febra >38,50C, cu durata peste 7 zile; splenomegalia; citopenia afectând minimum 2/3 linii neasociate unei afectiuni medulare: Hb< 90 g/l; trombocite < 100 x 109/l; neutrofile < 1x109/l; hipertrigliceridemia >2 mmol/l si/sau hipofibri-nogenemia < 1,5 g/l; hiperferitinemia > 500mcg/l; criteriile histologice de hemofagocitozä medularä fi/sau hepaticä, splenicä sau ganglionarä si citotoxicitatea scäzutä sau absentä a celulelor NK. Sindromul hemofagocitic asociat infectiei cu EBV presupune infiltrarea organelor limfoide si a mäduvei hematogene cu limfocite B infectate cu EBV si macrofage, cu productia în exces de citokine proinflamatorii. Prezentäm

cazul unui copil în vârstâ de 8 ani, diagnosticat cu sindromul de activare macrofagicâ secundarâ.

Cuvinte-cheie: sindromul de activare macrofagicâ, virusul Epstein Barr, artrita juvenilâ idiopaticâ

Summary

Secondary macrophagic activation syndrome and Epstein Barr virus infection

Macrophage activation syndrome (MAS), is a clinicobiological entity, characterized by non-specific activation of monocyte-macrophagic cell-line, tissular infiltration with normal activated macrophages, characterized by fever, hemophagocytosis, lymphadenopathy, hepatosplenomegaly, pancytopenia. The diagnostic criteria are: fever more than 7 days, pick >38,5°C; splenomegaly; cytopenia affecting minimum 2/3 lines unas-sociated to a medullar infection: Hb< 90 g/l; trombocytes < 100 x 109/l; neutrophils < 1x109/l; a high triglicerides level >2 mmol/l, a low fibrinogen < 1,5 g/l; a high feritin level >

500mcg/l; and histological criteria of medullar/hepatic, splenic or ganglionar hemophagocytosis. Macrophage activation syndrome associated with EBV infection involves infiltration of lymphoid organs with with EBV infected lymphocytes B and macrophages, with excess production of proinflammatory cytokines. We present the case of a 8 years old child, diagnosed with secondary macrophage activation syndrome

Keywords: macrophage activation syndrome, Epstein Barr virus, juvenile idiopathic arthritis

Резюме

Вторичный синдром макрофагической активации и инфекция c вирусом Эпштейна-Барр

Гемофагоцитарный синдром - это заболевание характеризующееся неспецифической активацией моноцитар-но-макрофагальной системы с инфильтрацией тканей нормальными активированными макрофагами, характеризующееся лихорадкой, гемофагоцитозом, лимфа-денопатией, гепатоспленомегалией, панцитопенией. Критерии диагностики являются: лихорадка выше 38,50С продолжительностью более 7 дней, спленомега-лия, цитопения более чем в 2 линиях: гемоглобин ниже 90 г/л, тромбоциты менее 100х109/л, нейтрофилы меньше 1х109/л; гипертриглицеридемия (свыше 2 ммоль/л) и/ или гипофибриногенемия (менее 1,5 г/л); ферритин сыворотки выше 500 мкг/л; гистологические критерии гемофагоцитоза в спином мозге, печени, селезенки или лимфоузлах и снижении цитотоксичности NK-клеток. Гемофагоцитарный синдром ассоциированный с ЭБВ инфекцией характеризуется инфильтрацией лимфоидных органов и спинного мозга лимфоцитами В заражёнными ЭБВ и макрофагами, гиперпродукцией провоспалитель-ных цитокинов. Приводим пример 8-летнего ребенка с диагнозом вторичный гемофагоцитарный синдром.

Ключевые слова: гемофагоцитарный синдром, Эпстейн Барр вирус, ювенильный идиопатический артрит

Introducere

Sindromul de activare macrofagica (SAM) reprezinta o entitate clinico-biologica caracterizata prin activarea nespecifica a sistemului monocit-macrofag, cu infiltrare tisulara cu macrofage normale activate [2].

Exista doua tipuri distincte de SAM: primar, cunoscut si sub denumirea de limfohistiocitoza hemofagocitara familiala (HLH), si secundar reactiv la o infectie virala sau bacteriana, afectiune maligna sau autoimuna, medicamentoasa. Cel mai frecvent tip de SAM secundar este asociat cu infectiile virale cu virusul Epstein Barr, cytomegalovirus, parvovirus 19, mai rar, cu maladii cauzate de virusul varicelo-zosterian, herpes simplex, herpes 6, adenovirus, enterovirus etc. De asemenea, SAM poate aparea in contextul unor deficiente imunitare, tratamentelor imunosupresive sau citotoxice, in cazul administrarii de anumite medicamente (fenitoina, carbamazepina, minociclina, fenobarbital, nutritie parenterala pre-

lungita cu lipide solubile), cât si în diverse neoplazii (limfom non-Hodgkin, leucemie cu tricholeucocite, boala Hodgkin etc.), cu boli inflamatorii de system (LES, maladia Still, poliartita reumatoidâ, scleroder-mie, sardoidoza, boli inflamatorii intestinale, panicu-lite histiocitare citofagice, maladia de Kikuchi) [1, 2].

Societatea Histiocyte a stabilit un set de criterii clinice si de laborator care permit stabilirea dia-gnosticului de SAM, pentru care este necesar sâ se îndeplineascâ minimum 5 criterii din cele 8 stipulate:

S febra >38,50C, cu durata peste 7 zile;

S splenomegalia;

S citopenie afectând minim 2/3 linii neasoci-ate unei afectiuni medulare: Hb< 90 g/l, trombocite < 100 x 109/l ', neutrofile < 1x109/l;

S hipertrigliceridemie >2 mmol/l si/sau hi-pofibrinogenemie < 1,5 g/l;

S hiperferitinemie > 500mcg/l;

S criterii histologice de hemofagocitozâ me-dularâ si/sau hepaticâ, splenica sau ganglionarâ si citotoxicitate scâzutâ sau absent a celulelor NK [1, 3].

Sindromul hemofagocitic asociat infectiei cu EBV presupune infiltrarea organelor limfoide si a mâduvei hematogene cu limfocite B infectate cu EBV si macrofage, însotitâ de o productie excesivâ de citokine proinflamatorii. Are un tablou clinic asemânâtor bolii Duncan, însâ se deosebeste prin absenta mutatiei la nivelul cromozomului X. Virusul Epstein-Barr (EBV) este catalogat ca Herpes Human Virus 4, subfamilia y herpesvirus, si posedâ tropism câtre celulele epiteliale nazofaringiene si limfocite-le B (LB). Virusul parcurge în organism douâ cicluri diferite: ciclul litic sau productiv si ciclul latent sau non-productiv [9]. Se considerâ câ EBV nu produce efect citopatic în celulele infectate. În timpul primoinfectiei, EBV infecteazâ celulele epiteliale nazofaringiene cu replicarea activâ si eliminarea prin salivâ a virionilor noi formati. O parte din acesti virioni traverseazâ mucoasa §i infecteazâ LB din formatiunile limfatice faringiene. În LB, se stabileçte o infectie latentâ cu expresia limitatâ de proteine virale. Aceste limfocite cauzeazâ reinfectarea celulelor epiteliale, cauzând secretia intermitentâ de EBV în salivâ. Mai mult, deoarece virusul poate comuta între un ciclu de viatâ latent si unul litic, EBV are ca-pacitatea de a provoca infectii cronice recidivante/ reactivate. Infectia cronicâ sau recurentâ a celulelor epiteliale cu EBV a fost legatâ de lupusul eritematos sistemic si sindromul Sjogren, în timp ce infectia cronicâ/recurentâ a limfocitelor B a fost asociatâ cu artrita reumatoidâ, scleroza multiplâ si alte boli [9].

Evident, EBV joacâ un rol important în etiologia artritei reumatoide (RA), desi nu toate probele indicâ o asociere între RA si EBV [12]. Mecanismele implicârii EBV în declansarea RA pot fie mimicria molecularâ în initierea RA, efectele de

activare a infectiei cronice recurente in celulele epiteliale articulare si a limfocitelor B din lichidul sinovial. Astfel, manifestärile clinice majore ale RA pot fi asociate cu infectia latent cu EBV, fiind demonstratä corelatia dintre nivelul AND EBV din ser si activitatea procesului inflamator [10]. Mai mult ca atat, s-a demonstrat prezenta AND EBV in lichidul sinovial al pacientilor cu RA [4, 11, 13]. Conform unor date, recäderile in RA sunt precedate de reactivarea EBV din limfocitele B, ceea ce poate duce la hiperproductia de limfocite B inoculate cu EBV si invadarea lichidului sinovial cu infectarea celulelor epiteliale sinoviale [5].

Conform recomandärilor internationale, in tra-tamentul artritei reumatoide, este aprobatä admini-strarea intravenoasä sau subcutanatä de Golimumab in asociere cu metotrexat si, dupä caz, corticoizi orali. Colimumabul este un anticorp monoclonal care se leagä de factorul de necrozä tumoralä alfa (TNFa), implicat in producerea inflamatiei si se gäseste in concentratii mari la pacientii cu boli reumatologice, inclusiv artrita juvenilä idiopaticä. Astfel, prin bloca-rea factorului TNFa, golimumabul reduce inflamatia si alte simptome ale bolii [8].

Au fost raportate cazuri de limfom si alte afectiuni maligne, unele fatale, la copii si adolescenti tratati cu Golimumab [6, 7]. Printre cele mai frecvente reactii adverse se numärä suprainfectiile bacteriene (1%), infectiile fungice (<2%; care pot fi invazive sau superficiale), infectiile virale (4% - 5%; inclusiv herpes si gripä), afectiuni hematologice si oncologice, precum agranulocitoza, anemia aplasticä, limfomul malign (inclusiv limfomul Hodgkin si limfomul non-Hodgkin), melanomul malign, neoplasme maligne, carcinomul cu celule Merkel, neutropenia, pancito-penia si trombocitopenia.

Metotrexatul are proprietäti care se datoreazä interactiunii cu factorul de cre§tere al anumitor celule din organism care se inmultesc rapid (medicament antitumoral), precum si reducerii reactiilor nedorite de apärare contra propriului organism (imunosupre-sor) §¡ are efect antiinflamator [14]. Au fost raportate cazuri rare de tumori maligne limfoproliferatieve in urma terapiei pe termen lung cu metotrexat, dar care au regresat dupä intreruperea tratamentului. Aceste limfoproliferäri aveau la origine limfocitele B, iar unele au fost asociate cu infectia latentä cu virusul Epstein Barr [9].

Scopul acestei lucräri a constat in prezen-tarea cazului unui copil cu sindrom de activare macrofagicä secundar, asociat cu infectia latentä cu EBV in reactivare clinico-serologica, cu sindrom mononucleozic pe fon de artritä juvenilä idiopaticä tratatä cu Metotrexat in asociere cu Golimumab.

Prezentare de caz clinic

Fetitä cu vârsta de 8 ani, domiciliatä în munici-piul Chisinäu, spitalizatä în cadrul IMSP Spitalul Clinic Municipal de Boli Contagioase de Copii (SCMBCC) pe data de 29.03.2023, la a 10-a zi de boalä, cu urmätoa-rele simptome: febrä persistentä pänä la 38,5-39,0° C, dureri la deglutitie, tuse seacä periodicä, respiratie nazalä dificilä, voce nazonatä, somnolentä, släbiciu-ne generalä, adenopatie cervicalä marcatä (6-7 cm). De la debutul bolii, la recomandarea medicului de familie, s-a initiat tratamentul cu Betaclav timp de 6 zile, care a fost ineficient. Astfel, la data de 29.03.23, copila a fost directionatä cätre IMSP SCMBCC pentru diagnostic si tratament adecvat. Diagnosticul pre-zumtiv la momentul spitalizärii, luând în consideratie acuzele si datele obiective, a fost stabilit ca mono-nucleozä infectioasä.

La momentul internärii, starea generalä a pa-cientei a fost evaluatä ca fiind de gravitate medie. Examenul obiectiv a depistat istmul faringian hipe-remiat difuz cu amigdalele palatine hipertrofiate gr. II, cu depuneri purulente în lacune bilateral, poliade-nopatie marcatä (ganglionii limfatici märiti în volum pänä la 6x7 cm), hepatomegalie majorä (ficatul cu 5-6-5 cm sub rebord costal) si splenomegalie (splina cu 3-4-5 cm sub rebord costal). Modificärile paracli-nice s-au exprimat printr-o leucocitozä severä (40,8 x109/l), limfocitozä (60,6%) cu monocitozä (17,8%) si prezenta de monocite atipice (22%), VSH accelerat (36 mm/orä) si hipertransaminazemie (ALT - 235 U/l, AST - 114 U/l).

Starea generalä a copilului a fost agravatä prin prezenta antecedentelor personale patologice severe. Copila a fost diagnosticatä cu artritä juvenilä idiopaticä începând din anul 2019, fiind tratatä cu Metotrexat în doza säptämänalä de la 5 mg la 10 mg, începând din 2021, tratamentul fiind asociat cu Golimumab.

Din prima zi de spitalizare în cadrul SCMBCC pentru confirmarea diagnosticului s-au efectuat o serie de investigatii serologice specifice pentru infectia cu CMV, EBV si hepatitele virale B, C, hemocultura, urocultura precum si examenele instrumentale (USG organelor abdominale, ECG, radiografia cutiei toracelui).

Rezultatele investigatiilor serologice au confirmat infectia latentä cu EBV în reactivare, prin prezenta anticorpilor cätre EBV VCA IgM - pozitiv, EBV EA IgG - pozitiv, EBV VCA IgG - pozitiv, EBV EBNA IgG - pozitiv si infectia latentä cu CMV (anti CMV IgM - negativ, CMV IgG - pozitiv), marcherii hepatici fiind negativi (Hbs Ag - negativ, Anti HBs - pozitiv (37,3U/ml), anti HB cor tot - negativ, anti HCV tot - negativ).

Ecografie abdominalá: Hepatosplenomegalie. Ascitä în bazinul mic. Semne de colecistitä acutä. Schimbäri reactive în parenchimul pancreasului. Dilatare si deformare a sistemul pielocalicial al rini-chiului pe dreapta.

Reevaluarea ecograficá peste douá zile: Hepatosplenomegalie. Semne de colecistitä acutä. Schimbäri reactive în parenchimul pancreasului. Ganglionii limfatici abdominali cu aspect normal. Dilatare si deformare a sistemul pielocalicial al rinichiului pe dreapta.

Radiografíe pulmonará: färä modificäri patologi-ce. ECG: Ritmul sinusal cu aritmie sinusalä accentua-tä. Interval PQ scurt. Modificarea undei T. FCC 84 b/ min. Hemocultura si urocultura efectuate în primele zile de spitalizare au fost cu rezultat negativ (färä crestere bacterianä).

Initial, managementul terapeutic al copilului a inclus tratament antibacterian (cefotaxime sodium 100 mg/kg/zi), corticoizi (dexametazonum 0,2 mg/ kg/zi), antivirale (viferon), hepatoprotectoare (aci-dum ursodeoxycholicum) si terapia de dezintoxicare parenteralä.

Pe parcursul spitalizärii, starea generalä a copilului s-a agravat, manifestându-se prin cresterea sindromului toxic general, persistenta febrei la va-lori de 390C, cu multiple ascensiuni (3-4) pe zi, care cedau foarte greu la antipiretice. De asemenea, s-a mentinut la acelasi nivel poliadenopatia si hepatos-plenomegalia, cu räspändirea depunerilor purulente pe amigdale, precum si dinamica negativä a para-metrilor paraclinic de alertä (hiperferitinemia - 1537

ng/ml) au impus transferul pacientei, la a 6-a zi de spitalizare, in sectia de terapie intensivé.

Luand in consideratie toate modificérile clinice si paraclinice, pentru a exclude o posibilé patologie limfoproliferativé asociaté infectiei cu EBV, pe data de 05.04.2023, la a 17-a zi de boalé, copilul a fost consultat de cétre un specialist oncohematolog in cadrul IMSP Institutul Oncologic, cu efectuarea punctiei sternale.

Mielograma a arétat urmétoarele rezultate: celule blastice 1,0%, neutrofile (mielocite 22,0%, metamielocite 8,0%, nesegmentate 14,0%, segmentate 12;0%), eozinofile (segmentate 1,0%, suma se-riei granulocitare 57,0%), limfocite 29,0%, monocite 2,0%, seria eritrocitaré (eritroblasti policromatofili 5,0%, eritroblasti oxifili 6,0%, suma seriei eritrocitare 11,0%). Concluzia mielogramei a indicat: Maduva osoasé este bogat celularé. Celulele blastice con-stituie 1,0 %, limfocitele reprezinté 29,0% din total. Megacariocite sunt in numér mérit, iar numérul trombocitelor se incadreazé in limitele normale.

ín plus, in serul pacientei s-a detectat prezenta ADN EBV prin PCR, inregistrandu-se valori majore -172000 copii/ml, confirmand astfel o replicare viralé.

ín dinamicé, starea generalé a copilului réma-ne foarte gravé, persisté sindromul toxic, febril si dispeptic, poliadenopatia si hepatosplenomegalia, sindromul citolitic pronuntat (anemie, leucocitozé si trombocitopenie - tabelul 1), hipoproteinemia, hipertransaminazemia si indicii inflamatori majorati (valori crescute a D dimerilor, feritinei si a trigliceri-delor - tabelul 2).

Tabelul 1

Modificárile prezente în hemoleucograma pacientei

Data/ valorile obtinute 29.03.23 30.03.23 03.04.23 05.04.23 08.04.23 Unitáti de másurá

Hb 114 102 102 92 87 g/l

Eritrocite 3.81 3.51 3.42 3.18 3.08 *1012/l

Trombocite 161 144 112 107 296 *109/l

Leucocite 40.8 24.5 12.1 25.5 9.2 *109/l

Neutrofile 11.2 19.4 8.1 6.6 19.3 %

Eozinofile 0.2 0.3 0.1 0.3 0.5 %

Bazofile 10.2 6.9 11.3 7.0 1.6 %

Limfocite 60.6 57.2 46.3 57.1 70.1 %

Monocite 17.8 16.2 34.2 29.0 8.5 %

Mononucleare atipice 22 30

VSH 36 50 49 55 51 mm/orä

COLECTIA PUBLICATIILOR Modificariie în analiza biochimicâ prezente la pacienta

Tabelul 2

Data/ valorile obtinute 29.03.2023 03.04.2023 05.04.2023 08.04.2023 Unitati de masura

Proteina totalä 75,23 68,6 62,2 69,4 g/l

Albumina - 30,1 27,3 33,0 g/l

Ureea 4,65 4,73 - 2,73 mmol/l

Createnina 90,1 61,0 - 53,3 mmol/l

ALT 235,1 146,5 159,4 192,4 U/l

AST 114,8 173,9 190,1 160,2 U/l

Bilirubina totalä 18,6 10,1 22,1 20 mcmol/l

Bilirubina conjugatä 1,4 - 5,0 7 mcmol/l

Bilirubina liberä 17,2 10,1 17,1 13 mcmol/l

Glucoza 4,80 6,82 - 5,2 mmol/l

Amilaza - 43,2 38,5 47,8 U/l

Fosfataza alcalinä - 1157 1033 - U/l

ygtp - 269,8 298,5 - U/l

Colesterolul total - - - 5,6 mcmol/l

Trigliceride - - - 3,5 mcmol/l

Potasiu 4,49 4,39 3,34 3,73 mmol/l

Sodiu 129,4 140,6 136,7 137,7 mmol/l

Calciu seric 2,22 2,28 2,29 2,13 mmol/l

Clor 100,6 102,3 104,3 104,5 mmol/l

Fierul - 9,6 8,4 - mcmol/l

PCR 7,61 24,5 7,6 2,8 mg/l

Ca ionic 1,16 - - - mmol/l

D-dimeri - 4261,3 1254,4 1922,6 ng/ml

Procalcitonina - 0,05 0,04 0,04 ng/ml

Protrombina - 113 94 110 %

Fibrinogenul - 2,4 2,47 2,5 g/l

INR - 0,89 1,03 0,91 %

Feritina - 1537 1340 1379 ng/ml

Copilul a fost consultat în consiliu medical care a inclus si un specialist cardioreumatolog din cadrul IMsiC, Diagnosticul stabilit a fost de infectie latentâ cu EBV, acutizare severâ, asociatâ cu sindro-mul de activare macrofagalâ în contextulartritei juvenile idiopatice. Declansarea sindromului de activare macrofagalâ a impus ajustarea trata-mentului initiat, prin modificarea antibioticului (trecerea la meropenem), escaladarea la doze mai mari de corticoizi (prednisolone 4,5 mg/kg/zi), corectia hipoproteinemiei (albuminum 10%) si a coagulopatiei (PPC).

Dupä ajustarea managementului terapeutic, valorile febrei nu au mai depäsit 380C, iar la a 3-a zi de tratament, s-au înregistrat valori normale ale febrei. În urmätoarele cinci zile, starea generalä a copilului s-a ameliorat treptat, iar modificärile paraclinice s-au diminuat (figura 1).

Diagnosticul clinic definitiv a fost urmätoarul: infectie latentä cu EBV în reactivare clinico-serologi-ca, cu sindrom mononucleozic, forma gravä. Hepatitä mixtä, EBV si autoimunä, cu component colestatic. Reactie leucemoidä. Artritä idiopaticä juvenilä. Anemie defictarä de gr I. Trombocitopenie.

Figura 1. Dinamica febrei in corelatie cu terapia aplicatá

ín dinamicä, starea generalä a copilului s-a ameliorat, s-au normalizat valorile paraclinice de afectare hepaticä, au revenit la valor normale indicii ferritinei serice. Actualmente, copilul este sub supraveghere medicalä in cadrul clinicii de reumatologie si se aflä intr-o stare de remisie medicamentoasä controlatä.

Concluzii

Infectia cu EBV poate fi asociatä cu anumite maladii limfoproliferative, mai ales la pacientii imunocompromisi. ín cazuri particulare, boala auto-imunä in asociere cu infectia EBV se poate complica cu sindrom de activare macrofagicä. Prin urmare, o conlucrare multidisciplinarä in managementul acestei afectiuni este indispensabilä.

Abrevieri

ADN - acid dezoxiribonucleic

CMV - cytomegalovirus

EBV - Epstein Barr virus

RA - artritä reumatoidä

SAM - sindromul de activare macrofagicä

TNFa - factorul de necrozä tumoralä alfa

Multumiri

Mazul prezentat, al unei afectiuni rar intalnite si greu diagnosticate, cu risc major pentru viatä, a fost o activitate in echipä a personalului IMSP SCMBCC cu o conlucrare multidisciplinarä, pentru care adu-cem multumiri doamnei profesor universitar Ninel Revenco, sef al Departament Pediatrie USMF„Nicolae Testemitanu".

Declaratie de conflict de interese. Autorii

declara lipsa conflictului de interese.

Bibliografie

1. Анохин В. А., Фаткуллина Г. Р., Акчурина Л. Б. Гемофагоцитарный синдром и герпес-вирусные инфекции, Журнал Инфектологии, том 4, Nr.1, 2012, стр. 81-84. https://journal.niidi.ru/jofin/article/ view/90/85.

2. Birlutiu V. Sindrom febril asociat activarii macrofagice, AMT, vol II, nr.2, 2008, pag. 59.

3. Canna S. W., Marsch R. A. Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis, Journal of the American Society of Hematology, Blood. 2020 apr 16, 135(16), pag.1332-1343 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32107531.

4. Croia C., Serafini B., Bombardieri M., Kelly S.. Epstein-Barr virus persistence and infection of autoreactive plasma cells in synovial lymphoid structures in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis (2013) 9:1559.10.1136/ annrheumdis-2012-202352 https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/23268369.

5. Gaipl U. S., Voll R. E., Sheriff A., Franz S. Impaired clearance of dying cells in systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev (2005) 4:189.10.1016/j. autrev.2004.10.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/15893710.

6. Golimumab : Pediatric drug information. https://www. mskcc.org/cancer-care/patient-education/medica-tions/pediatric/golimumab.

7. Hess R. D. Routine Epstein-Barr virus diagnostic from the laboratory perspective: still challenging after 35 years. J of Clinical Microbiology 2004; p.3381-3387.

8. Husni M. E., Deodhar A., Chakravarty S. D., Hsia E.C. Pooled safety results across phase 3 randomized trials of intravenous golimumab in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis, Arthritis

Research and Therapy, 2022; 24:73. https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/35313978.

9. Kremer J. M. Major side effects of low-dose methotrexate, Martie 2023. https://www.uptodate.com/con-tents/major-side-effects-of-low-dose-methotrexate ?search=metotrexat&source=search_result&selecte dTitle=2~148&usage_type=default&display_rank=1.

10. Kuusela E., Kouri V. P., Olkkonen J., Koivuniemi R. Serun Epstein-Barr virus DNA, detected by droplet digital PCR, correlates with disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol (2018) 5:778. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/29600942.

11. Masuoka S., Kusunoki N., Takamatsu R., Takahashi H. Epstein-Barr virus infection and variants of Epstein-Barr nuclear antigen-1 in synovial tissues of rheumatoid arthritis. PLoS One (2018) 12:e0208957. 10.1371/ journal.pone.0208957 https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/30533036.

12. Mcinnes I. B., Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis. Lancet (2017) 10086 :2328. 10.1016/S0140-

6736(17)31472-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/29600942.

13. Mehraein Y., Lennerz C., Ehlhardt S., Remberger K. Latent Epstein-Barr virus (EBV) infection and cytomegalovirus (CMV) infection in synovial tissue of autoimmune chronic arthritis determined by RNA- and DNA-in situ hybridization. Mod Pathol (2004) 7:781. 10.1038/modpathol.3800119 https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/15044921.

14. ANEXA I. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODU-SULUI https://www.ema.europa.eu/en/documents/ product-information/nordimet-epar-product-infor-mation_ro.pdf.

Autor corespondent:

Stela Cornilova, Vicedirector medical

IMSP SCMBCC,

asist. univ. Catedra de boli infectioase USMF Nicolae Testemitanu; tel.:+37368465457, 022 73 70 20; e-mail: stela.cornilova@mail.ru

CZU: [616.98:578.828.6]-085.281.8

DINAMICAINDICILOR CLINICI SI PARACLINICISUB ACTIUNEA REGIMURILOR ANTIRETROVIRALE DE LINIA iNTÄI iN REPUBLICA MOLDOVA

Pavel MICSANSCHI Ina BISTRITCHIIrina RUSSU Stela COJOCARUMirabelaMAXIMClUC1, lurie CLIMASEVSCHI2, Angela NAGIT2, Tiberiu HOLBAN1

1 Catedra de boli infectioase, tropicale si parazitologie medicalä, IP USMF Nicolae Testemitanu, Chisinäu, República Moldova,

2 IMSP Spitalul de Dermatologie si Maladii Comunicabile, Chisinäu, República Moldova

Rezumat

In ultimii ani, diferite regimuri TARVsunt disponibile pentru tratamentul pacientilor HIV+, demonstrandu-si eficacitatea si siguranta tn studii clinice. Evaluarea indicilor clinici si paraclinici sub actiunea regimurilor TARV de linia I. A fost efectuat un studiu descriptiv (retrospectiv) pe un esantion de 120 de pacienti, fiind inclusi cei cu infectia HIV depistati primar, care au initiat TARV de linia I, „ naivi" cu varsta medie de 32 de ani. Schemele TARV initiate au fost: TDF/ FTC/EFV - 91 de pacienti, TDF/3TC/eFv - 13, 3TC/NVP/ d4T - 5, AZT/3TC/EFV - 7, AZT/3TC/NFV -1, AZT/3TC/ NVP - 3. Acesti pacienti au fost supusi monitorizärii viru-sologice, imunologice si clinice timp de 1, 2 si 3 ani de trata-ment. Din cei 120 de pacienti, 54 (45%) aveau varsta sub 30 de ani, iar tn 83% infectia a fost transmisä pe cale sexualä. Din toti pacientii, 68 s-au adresat tardiv, dintre care 18 au fost depistati tn stadiul SIDA. Infectiile oportuniste predominante au inclus candidoza orofaringianä la 64 de pacienti, tuberculoza pulmonarä la 17, Herpes Zoster la 10, Wasting sindrom la 20, encefalopatia HIV la un bolnav si TBC la 17 persoane. Comorbiditätile determinate au fost: hepatita cro-nicä viralä B la 14 pacienti, hepatita cronicä viralä B+C - la 1 (0,83%), hepatita cronicä viralä C la 24 de bolnavi. Printre

bolile concomitente au fost incluse afectiunile tractului respirator la 24 de pacienti si afectiunile tractului digestiv la 35 de pacienti. Studiul a aratat necesitatea unor masuri pentru imbunatatirea diagnosticului si initierea la timp a TARV, precum si importanta aderarii pacientilor la terapie pentru a optimiza rezultatul tratamentului, a imbunatati calitatea vietii si a reduce transmiterea virusului HIV. Cuvinte-cheie: TARV-tratament antiretroviral, HIV- virusul imunodeficientei umane

Summary

The dynamics of clinical andparaclinical indices under the action of first-line antiretroviral regimes in the Republic of Moldova

In the last years, various ART regimens are available for the treatment of HIV+ patients, which have shown efficiency and safety in clinical trials. Objective of the study - Evaluation of clinical and paraclinical indices on of first-line ART regimens. A descriptive (retrospective) study described on 120 patients, eligible for the study being primary detected HIV infection who started first-line ART, with age average of 32 years. ART regimens initiated were: TDF/FTC/EFV-91 patients, TDF/3TC/ EFV-13, 3TC/NVP/d4T-5, AZT/3TC/EFV-7, AZT/3TC/