CC BY
14
RegpLatory Mechanisms
in Biosystems
Regulatory Mechanisms
in Biosystems
ISSN 2519-8521 (Print) ISSN 2520-2588 (Online) Regul. Mech. Biosyst., 8(2), 105-110 doi: 10.15421/021718
Levels of C-terminal propeptide of type I procollagen and oxyproline
in patients with systemic lupus erythematosus: The relationship between the course
of the disease and the structural and functional state of bone tissue
S. V. Shevchuk, L. P. Denyschych, L. I. Marynych
National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsya, Ukraine
Article info
Received 18.02.2017 Received in revised form
14.03.2017 Accepted 17.03.2017
National Pirogov Memorial Medical University, Khmelnytske Shosse, 104, Vinnytsya, 21100, Ukraine Tel. +38-067-397-80-46 E-mail: shev_sv2@mail.ru
Shevchuk, S. V., Denyschych, L P., & Marynych, L I (2017). Levels of C-terminal propeptide of type I procollagen and oxyproline in patients with systemic lupus erythematosus: The relationship between the course of the disease and structural and the functional state of bone tissue. Regulatory Mechanisms in Biosystems, 8(2), 105-110. doi:10.15421/021718
The high prevalence of osteoporosis in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) makes it necessary to study the abnormalities in bone metabolism, its relationship with reduced bone mineral density (BMD) and the impact of the disease on it. The aim of this study was to determine serum levels of C-terminal propeptide of type I procollagen (PICP) and oxyproline in patients with SLE, their comparison with the structural and functional state of the patients' bone tissue and the course of the disease. We examined 58 female SLE patients. The mean age of the patients was 45.1 years. The control group included 29 healthy individuals,corresponding in age and sex with the researched group. For every patient, data were recorded on age, body mass index (BMI), menstrual history, smoking, chronic SLE damage (SLICC/ACR DI) and disease activity score (SLEDAI), cumulative glucocorticoid dose, serum concentrations of interleukin-6 (IL-6) and C-reactive protein (CRP), bone formation marker (C-terminal propeptide of type I procollagen) and bone resorption marker (oxyproline). In all patients BMD was measured by DXA (Dual-energy X-ray absorptiometry) at two sites. To determine vertebral compression fractures, female SLE patients were examined with an x-ray of the thoracic and lumbar spine. We established that bone turnover markers showed a significant difference between the SLE patients and the control group, with lower levels of PICP and higher levels of oxyproline in the SLE patients. Alterations of bone metabolism were associated with the severity of the disease, active inflammation (high levels of CRP and IL-6), the age of the patients, and the high cumulative glucocorticoid dose but no correlation was found with disease duration, BMI and smoking. Patients with osteopenia, osteoporosis and fractures were significantly more frequently found among patients with reduced bone formation and increased bone resorption rate. Thus, our findings showed that female SLE patients have alterations of bone metabolism in the form of increasing serum oxyproline and reducing serum C-terminal propeptide of type I procollagen, the correction of which would slow the progression of adverse structural and functional changes in the bone tissue.
Keywords: osteoporosis; bone turnover; bone mineral density
Рiвнi C-кiнцевого пропептиду проколагену I типу та оксипролiну
у сироватщ кровi хворих на системний червоний вовчак:
• • 1 • • •• зв'язок iз структурно-функщональним станом кштково1 тканини
та переб^ом захворювання
С. В. Шевчук, Л. П. Денищич, Л. I. Маринич
Втницький нацюнальний медичний утверситет 1мет М. I. Пирогова, Втниця, Укра'та
Вивчено рiвнi С-юнцевого пропептиду проколагену I типу (Р1СР) та оксипрол^ у сироватщ кровi хворих на системний червоний вовчак (СЧВ), 1х ствставлення iз струкгурно-функцюнальним станом юстково! тканини та перебшом захворювання. Обстежено 58 ж1нок, хворих на СЧВ, i 29 практично здорових оаб вщповщного в^ та стал. Враховано традицшш та СЧВ-зумовлеш чинники ризику розвитку остеопорозу, визначено вмют штерлейюну-6 (1Л-6) та С-реактивного бшка (СРБ), маркерiв синтезу (С-юнцевого пропептиду проколагену I типу) та резорбци (оксипролшу) юстково! тканини, вивчено мшеральну щшьшстъ юстково! тканини (МЩКТ), враховано наявшсть переломiв. У хворих на СЧВ мае мюце пригшчення бюсинтетичних i посилення резорбтивних процеав юстково! тканини. Метаболiчний дисбаланс асощюеться з тяжюстю переб^ захворювання, актившстю запального процесу, вжом хворих та високою сумарною дозою глюкокортикощв (ГК) i суттево не залежить вщ тривалосп захворювання, шдексу маси тша (1МТ) та палшня. У груш хворих з ознаками
nprn-^en^ бiоcинтeтичниx i поcилeнням дecтpyктивниx пpоцeciв у кicтковiй ткaнинi доcтовipно чacтiшe зycтpiчaлиcь gcg6m з оcтeопeнieю xa оcтeопоpозом, a тaкGж 1з пepeломaми. У жiнGк 1з C4B вiдбyвaeтьcя фGpмyвaння нecпpиятливGГG мeтaбGлiчнGГG HaxepKy у виглад зpGcxaння piвнiв GкcипpGлiнy тa зниження piвнiв C-кiнцeвGГG пpGпeпxидy пpоколaгeнy I типу, кGpeкцiя якого дозволить уповшьнити пpGгpecyвaння нecпpиятливиx стpyкlypнG-фyнкцiGнaльниx змш юстков™ xкaнини.
Ключовi слова, оcтeопоpоз; мexaбGлiзм юстковй xкaнини; мiнepaльнa щшьшсть юстков™ xкaнини
Вступ
Hинi достеменно вcтaновлeно, що бiльшicть xвоpиx na C4B мaють ознaки ypaжeння кicтково-м'язовоï cиcтeми, cepeд якиx чинне мюце зaймaе оcтeопоpоз (Bultink & Lams, 2Q16; Rees et al., 2Q16). Чacтотa оcтeопоpозy у xвоpиx iз C4B вищa, поpiвняно з популяцшним piвнeм (Ajeganova et al., 2Q15; Rees et al., 2Q16; Wang et al., 2Q16). Тяжкicть оcтeопоpозy у xвоpиx na C4B acoцiюетьcя з цшою низкою фaктоpiв. До ню нaлeжaть жiночa cтaть, тpивaлicть тa aктивнicть зaxвоpювaння, cтyпiнь ушкодження оpгaнiв, глюкокоpтикоïДнa тepaпiя тощо (Bultink, 2Q12; Carli et al., 2Q16; Cramarossa et al., 2Q16).
Появi дeнcигGмeтpичниx змш y cкeлeтi œpe^e поpyшeння мeтaболiчного cтaнy кicтковоï Зокpeмa, y 29-35%
xвоpиx m C4B iз пepeломaми xpeбцiв peеcтpyегьcя нeзмiнeнa МЩКТ (Li et al., 2QQ9; Mendoza-Pinto et al., 2QQ9). Oтож зaлишaетьcя вiдкpитим питaння. зниження мiцноcтi кicтковоï ткaнини y xвоpиx нa C4B - peзyльтaт ïï зpоcтaючоï peзоpбцiï чи пpигнiчeного фоpмyвaння a6o ïx пoеднaння? Bвaжaегьcя, що зниження МЩКТ у xвopиx m C4B - нacлiдoк пpиcкopeнoгo ocтeoклacтoгeнeзy, iндyкoвaнoгo пpoзaпaльними цигGкiнaми (ФHП-aльфa, !Л-1, IЛ-б i IЛ-17) (Korczowska et al., 2QQ3; Amarasekara et al., 2Q15). 3a дaними Redlich et al. (2QQQ), y xвopиx m C4B пepeвaжaе cпoвiльнeний бiocингeз кicткoвoï ткaнини. B iншиx (Becker et al., 2QQ1; Sun et al., 2Q15) дocлiджeнняx взaгaлi не знaйдeнo взaемoзв'язкy мiж уже мopфoлoгiчнo змненою кicткoю тa мeтaбoлiчним cтaнoм кicткoвoï ткaнини y xвopиx нa C4B. Зaлишaегьcя тaкoж мaлo вивченим зв'язок пepeбiгy зaxвopювaння у фopмyвaннi мeтaбoлiчниx пopyшeнь кicткoвoï ткaнини у xвopиx нa C4B. Meтa дocлiджeння - оцшити piвнi C-кiнцeвoгo пpoпeптидy пpoкoлaгeнy I типу тa oкcипpoлiнy у cиpoвaтцi кpoвi xвopиx нa C4B тa ïx cпiвcтaвлeння iз cтpyктypнo-фyнкцioнaльним cтaнoм кicткoвoï ткaнини тa пepeбiгoм зaxвopювaння.
Матерiал i методи дослвджень
B ocнoвнy гpyпy включено 58 жшок, xвopиx нa C4B. Cepe^H вж xвopиx ocнoвнoï гpyпи дopiвнювaв 45,4 i 1,Q poкiв. Кoнтpoльнy гpyпy cклaли 29 пpaктичнo здopoвиx oci6 вiдпoвiднoгo вжу тa CTan. Дiaгнoз C4B ycтaнoвлювaли з ypaxyвaнням кpитepiïB ACR (Hochberg, 1997) тa фopмyлювaли зa peкoмeндaцiями AcouiaHiï peвмaтoлoгiв Укpaïни (2QQ2). Для oцiнювaння a^im^cií зaxвopювaння викopиcтoвyвaли шкaлy SLEDAI (Bombardier et al., 1992). 3a шкалою SLICC/ACR DI визнaчaли вaжкicть ушкодження opгaнiв (Gladman et al., 199б). У вcix oбcтeжeниx оцшено тpaдицiйнi (вж, пaлiння, пepioд peпpoдyктивнoгo вшу, идете мacи lina) тa CЧB-зyмoвлeнi (тpивaлicть зaxвopювaння, пpийoм глюкoкopтикoïдiв, unTOCTa-тикiв, гiдpoкcиxлopoxiнy) чинники pизикy ocтeoпopoзy. Тaкoж вpaxoвaнo зacтocyвaння пpeпapaтiв кaльцiю тa вiтaмiнy D, aнгиocтeoпopoтичнoï ■repariu. Для кoжнoï xвopoï визнaчeнo cyмapнy дозу глюкoкopтикoïдiв.
Пд чac лaбopaтopнoгo oбcтeжeння aктивнicть зaпaльнoгo пpoцecy визшчено aa швидкicтю оодання eprn-pournia (inOE), СРБ тa IЛ-б. Bмicт iнтepлeйкiнy-6 (Ш-б) у плaзмi кpoвi визнaчaли iмyнoфepмeнтним методом iз викopиcгaнням cтaндapтнoгo тбо-py фipми Calbiotech (Hiмeччинa). Bизнaчeння вмicтy C-peaктив-ного бита в cиpoвaщi кpoвi пpoвoдили iмyнoфepмeнтним методом, викopиcтGвyючи cтaндapтний нaбip фipми Diagnostic Automation Inc. (США). Oцiнювaння мapкepiв фopмyвaння кicгкoвoï ткaнини доводит зa визнaчeнням piвнiв C-кiнцeвoгG пpoпeптидy пpoкoлaгeнy I типу iмyнoфepмeнтним методом iз
викopиcтaнням кoмepцiйниx нaбopiв Micro Vuetm CICP EIA Kit (Quidel, США). Piaern oкcипpoлiнy y cиpoвaщi кpoвi визнaчaли зa допомогою фoтGeлeктpoкoлopимeтpa.
Для виявлення низькoeнepгeтичниx пepeлoмiв xpe6Hi8 зacтo-coвyвaли peнIгeнoгpaфiю гpyднoгo тa пoпepeкoвoгo в|ддтв xpeбтa в бiчнiй пpoeкцш.
MЩКТ нa piвнi L1-L4 пoпepeкoвoгo вiддiлy xpeбтa тa пpoкcимaльнoгo вiддiлy cтeгнa визнaчaли зa допомогою двoeнepгeтичнoï peнггeнiвcькoï aбcopбцioмeтpiï нa aпapaтi Hologic Discovery Wi (S/N 87227). Ocтeoпopoзoм ввaжaли зниження MTT1KT зa Т-^ш^ем -2,5 SD тa нижче. Ocтeoпeнiя вiдпoвiдaлa t-кpитepiю вiд -1 до -2,5 SD.
Bизнaчeнo cepeдню apифмeтичнy (M), cтaндapтнy пoxибкy cepeдньoï величини (SE), вiднocнi величини (a6c., %), piвeнь cтaтиcтичнoï знaчyщocтi (P). KpnrepiË Cтьюдeнтa (t) зacтGcoвaнo для oцiнювaння дocтGвipнocтi вiдмiннocтeй cepeднix величин, Eprneprn x2 Hipcona - для вiднocниx величин. Iз метою визнaчeння взaемoзв'язкy мзж пoкaзникaми викopиcтäнo кoeфiцiенIи pam^ra кopeляцiï Cпipмeнa (r).
Результати та ïx обговорення
BmCT C-кiнцeвoгo пpoпeптидy пpoкoлaгeнy I типу тa oкcипpoлiнy в cиpoвaтцi кpoвi oci6 кoнтpoльнoï тa ocнoвнoï гpyпи icтoтнo вiдpiзнялиcь. 3a peзyльтaтaми пepceнгильнoгo aнaлiзy (табл. 1) вcтaнoвлeнo, що у 95% oci6 кoнтpoльнoï гpyпи piвeнь РГСР пepeбyвaв у дiaпaзoнi 75,Q-146,8 нг/мл (Р5-Р95), коли у xвopиx нa CЧB 95% Q warn®™ 48,Q-157,Q нг/мл. Piвeнь oкcипpoлiнy в ocнoвнiй гpyпi cклaдaв 12,1-24,9 нг/мл, a в ocí6 кoнтpoльнoï групп - 11,4-1б,8 нг/мл. Ocкiльки в лiтepa-тypi ми не знaйшли ^m^pfe oцiнювaння cиpoвaткoвиx piвнiв РГСР тa oкcипpoлiнy, для пoдaльшoгo aнaлiзy oбpaнo пoкaзни-ки, якi нaближaютьcя до Р75 тa Р95 групи кoнтpoлю. Oптимaль-ним ввaжaли piaern PICP, вищий 92,Q нг/мл (>Р25), гpaничнo низьким - 75,Q-92,Q нг/мл (Р25-Р5), низьким - нижче 75,Q нг/мл (<Р5). Р1вень oкcипpoлiнy в cиpoвaщi кpoвi ввaжaли oптимaль-ним зa пoкaзникiв нижче 1бД нг/мл ( < Р75), гpaничнo вжоким -1б,2-1б,8 нг/мл (Р75-Р95), вжоким - вище 1б,8 нг/мл (>Р95).
Cepeднiй вмicт PICP у cиpoвaтцi кpoвi xвopиx нa CЧB дopiвнювaв 92,9 i 5,Q нг/мл, тод1 як у пpaктичнo здopoвиx ocí6 -1Q7,8 i 4,3 нг/мл, i був вищим нa 13,8% (табл. 2). Чacткa ocí6 iз низьким piвнeм PICP cтaнoвилa 39,Q% пpoти б,9% гpyпи кoнтpoлю. Cepeднiй piвeнь oкcипpoлiнy в ocнoвнiй ipyni дopiвнювaв 17,Q i Q,6 нг/мл, в кoнтpoльнiй - 14,8 i Q,3 нг/мл, aбo був m 14,8% нижчим. Чacткa ocí6 iз виcoким piвнeм oкcипpoлiнy у ipyni xвopиx нa CЧB cyтгевo не вiдpiзнялacь вiд тaкoï в кoнгpoльнiй гpyпi. Пopyшeння пpoцeciв peмoдeлювaн-ня кicткoвoï ткaнини acoцiювaлocь зi зниженням M^^^KT у xвo-pиx нa CЧB, нaкoпичeнням ocí6 з остеопешею тa ocтeoпopo-зом. Cepeднiй вмют PICP у xвopиx з oзнaкaми ocтeoпopoзy був нa 43,7% нижчим, нж зa нopмaльнoгo cтaнy кютки, тa дopiвнювaв 5б,1 i 2,5 нг/мл Hpoin 99,7 i 7,б нг/мл. Пoдiбнi, пpoтe oбepнeнi взaемoзв'язки вiдмiчeнo i зa piвнeм о^ж^ю-лiнy. У xвopиx нa CЧB iз пepeлoмaми в aнaмнeзi мeтaбoлiзм кicткoвoï ткaнини змiнювaвcя у бж пpигнiчeння бiocинтeтич-ник пpoцeciв. Bмicт PICP na 31,2% нижчий в ocí6 iз пepeлo-мaми, нж без ниx, вiдпoвiднo зpocтaе чacткa пaцiенгiв з низьким piвнeм PICP.
Oтpимaнi дaнi cвiдчaть, що покззники мeтaбoлiчнoгG cгaнy кicтки у жшок iз CЧB виявляють певну зaлeжнicть в1д тpaдицiй-ниx фaктopiв pизикy (тaбл. 3). 3i збшьшенням вiкy xвopиx виявля-лacь чита тенденн1я до cпoвiльнeння пpoцeciв фopмyвaння к^ико-вoï ткaнини. У xвopиx cтapшoгG вiкy вмicт PICP m 23,Q% нижчий,
шж y xвopиx нaймeншoï вжга ipyriH. Збiльшeння вiкy тaкoж acouinobaBe з пocилeнням дecтpyктивниx нpoцeciв кicIкoвoï тка-нини, npo щo cвiдчиIь вищий (на 18,9%) вмют oкcинpoлiнy y cK^a!^ кpoвi y xвopиx (cIapшe 55 poкiв) пopiвнянo з пациентами дo 35 poкiв.
He знaйдeнo чiткoгo взaемoзв'язкy м1ж мeтaбoлiчними apy-шeннями кicткoвoï тканини y xвopиx на CЧB :з тpивaлicтю зaxвopювaння, нaлiнням, а тaкoж IMT. Peзyльтaти (табл. 4) дoз-вoляють cтвepджyвaти, щo збiльшeння iндeкcy yшкoджeння вну-
тpiшнix opгaнiв та cyмapнoгo шказника aктивнocтi зaxвopювaння за SLEDAI негативш вiдoбpaжaетьcя на мeIaбoлiчнoмy стан! кютюжа тканини. Пiдвищeння iндeкcy yшкoджeння вищe 3 балв викликaлo тeндeнцiю дo знижeння вмюту PICP i пiдвищeння вмюту oкcинpoлiнy. Дocтoвipнi змни мeтaбoлiчнoгo стану кicтки виявлeнo за yмoв виcoкoï aктивнocтi зaxвopювaння за SLEDAI. Piвш PICP у гpyпi (SLEDAI шнад 18 балв) були нижчими на 25%, а oкcинpoлiнy - вищими на 12,6%, нж в ocí6 :з SLEDAI мeншe 18 балв.
Таблиця 1
Пepceнтильний анал1з вмету C-кiнцeвoгo нpoнeнтидy нpoкoлaгeнy I тину та oкcинpoлiнy в cиpoвaтцi кpoвi нpaктичнo здopoвиx ocí6 i xвopиx :з CЧB
Гpyпa Meдiaнa C-кíнцeвий нpoнeнтид пpoкoлaгeнy I тину, нг/мл
P5 P10 P25 P75 P90 P95
Кoнтpoль, n = 29 Хвopi ¡з CЧB, n = 58 106 78 75 48 75 51 92 60 125 125 142.6 142.7 146,8 157,0
Окcинpoлiн, нг/мл
Кoнтpoлъ, n = 29 Хвopi ¡з CЧB, n = 58 15,2 15,4 11,4 12,1 12,4 12,7 14,3 13,7 16,2 21,8 16,7 23,5 16,8 24,9
Таблиця 2
Bмicт C-кiнцeвoгo нpoнeнтидy нpoкoлaгeнy I типу та oкcипpoлiнy в cиpoвaтцi кpoвi та ïx зв'язoк з: cтaнoм кicткoвoï тканини
Mapкepи мeтaбoлiзмy кícткoвoï тканини
Гpyни xвopиx C-кшцевий нpoнeнтид нpoкoлaгeнy I тину, нг/мл oкcипpoлiн, нг/мл
M t SE частка oc¡6 ¡з низьким M t SE частка oc¡6 ¡з витоким
вмютом (<60 нг/мл) вмютом (>16,0 нг/мл)
1 Kompo-TOi, n = 29 107,8 t 4,28 2 (6,9%) 14,8 t 0,31 8 (27,5%)
2 Хвopi на CTB, n = 58 92,9 t 5,01* 16 (39,0%)* 17,0 t 0,57* 24 (41,4%)
у тому чж:ш зaлeжнo вщ мiнepaлънoï щiлънocтi кícткoвoï тканини
3 Хвopi на CЧB з нopмaлъним cтaнoм кютки, n = 32 99,7 t 7,61 6 (18,7%) 16,4 t 0,77 9 (28,1%)
4 Хвopi на CTB з ocтeoнeнiею, n = 19 92,4 t 7,75 4 (21,0%) 16,6 t 0,93 9 (47,4%)
5 Хвopi на CЧB з ocтeoпopoзoм, n = 7 56,1 t 2,49# 6 (85,7%) 21,0 t 1,16# 6 (85,7%)
у тому чж:ш зaлeжнo вщ нaявнocтi нepeлoмiв
6 Хвopi на CTB без нepeлoмiв, n = 54 95,0 t 5,21 11 (20,4%) 16,8 t 0,58 21 (38,9%)
7 Хвopi на CЧB з пepeлoмaми, n = 4 65,3 t 13,55 Y 2 (50,0%) 20,0 t 2,41 3 (75,0%)
Примтки: * - bipoi^rn вщмшюсп щoдo ocí6 кoнтpoльнoï гpyни; # - bipoi^rn вiдмiннocтi щoдo нащенпв is нopмaльним cтaнoм кicткoвoï тканини; у - вiдмiннocтi cтocoвнo xвopиx без нepeлoмiв.
Таблиця 3
Зв'язoк piвнiв C-кiнцeвoгo нpoнeнтидy нpoкoлaгeнy I тину та oкcипpoлiнy в cиpoвaтцi кpoвi з вшзм, тpивaлicтю зaxвopювaння, IMT i налшням
Map^pH мeтaбoлiзмy кícткoвoï тканини
rpyrn xвopиx C-кíнцeвий ^raem^ нpoкoлaгeнy I тину, нг/мл oкcипpoлiн, нг/мл
частка oc¡6 ¡з низьким M t SE . , . вмicтoм (<60 нг/мл) M t SE частка oc¡6 ¡з витоким
вмютом (>16,0 нг/мл)
залежго вщ вжу
1 Дo 35 po^, n = 9 110,9 t 14,6 1 (11,1%) 14,86 t 0,53 1 (11,1%)
2 36-55 poкíв, n = 40 89,8 t 5,9 13 (7,5%) 17,36 t 0,74* 18 (45,0%)
3 Шнад 55 po™, n = 9 89,2 t 12,1 2 (22,2%) 17,65 t 1,40 5 (55,5%)
залежи вщ тpивaлocтi зaxвopювaння
4 Дс 5 po^, n = 17 88,2 t 9,6 7 (41,1%) 17,6 t 1,12 9 (52,9%)
5 5-10 po^, n = 8 87,0 t 15,3 2 (25,0%) 17,4 t 1,41 4 (50,0%)
6 Шнад 10 po™, n = 33 96,9 t 6,4 7 (21,2%) 16,8 t 0,76 11 (33,3%)
залежго вщ нaлiння
7 Не налять, n = 54 93,2 t 5,2 14 (25,9%) 17,1 t 0,60 22 (40,7%)
8 Палять, n = 4 89,5 t 23,4 2 (50,0%) 16,6 t 2,03 2 (50,0%)
залежи вщ IMT
9 IMT дo 25 кг/м2, n = 50 95,5 t 5,3 12 (24,0%) 16,95 t 0,63 19 (38,0%)
10 IMT тнад 25 кг/м2, n = 8 77,5 t 14,2 4 (50,0%) 17,59 t 1,37 5 (62,5%)
Примтка: * - вipoгiднi вiдмiннocтi щoдo нащенпв нaймeншoï вiкoвoï гpyни.
Щдвищення вмету мeдiaтopiв заналення у cиpoвaтцi кpoвi, зoкpeмa, iнтepлeйкiнy-6 та CPБ acoцiювaлocь :з нocилeнням oзнaк кicткoвoï дecтpyкци та зниженням бiocинтeIичниx нpoцeciв (табл. 5). Отд зазначити, щo змни мapкepiв мeтaбoлiзмy кicткoвoï тканини за нoмipнoгo зpocтaння у cиpoвaтцi кpoвi IЛ-6 та СТБ були нecyIтевими, у той Hac як за виcoкиx pimía нoкaзникiв aктивнocтi вoни знaчнo нocилювa-лиcь. У xвopиx :з витоким piвнeм IЛ-6 (вище 20,0 нг/л) втст PICP був нижчим (на 38,1% та 39,6%, вщшвщш), тж у
xвopиx :з гpaничнo витоким (12,5-20,0 нг/л) та oнтимaльним (<12,5 нг/л) piern^M IЛ-6. Дocтoвípнo зpocлa частка oc:6 :з низьким piвнeм PICP з 6,7% у груш з oнтимaльним piвнeм IЛ-6 дo 55,6% у ^ут з витоким piвнeм IЛ-6. Шдвищення вмету Ш-6 тaкoж acoцiювaлocь :з нocилeнням дecтpyктивниx нpoцeciв у юетжшш тканиш, npo щo cвíдчиIь вищий (на 12-39%) pisem oкcинpoлiнy в oc:6 :з виcoкими piвнями цигокшу. Падбт acoHiaHU виявлет тaкoж за piвнeм CPБ. Peзyльтaтaми xopeM-цiйнoгo аналзу дoдaткoвo нiдIвepджeнo наявн^мъ тicнoгo взае-Biosyst, 8(2) 107
мозв'язку мiж концентращею 1Л-6 (г = - 0,24, 0,54) та СРБ (г = -0,49, 0,51), вщповщно, з ршнем Р1СР та оксипролшу. Збшь-шення ГК навантаження також негативно вщображалось на бiосингетичних i резорбтивних процесах юстки (табл. 6). На це вказуе той факт, що у хворих i3 низькою та помiрною сумарною дозою ГК змши Р1СР та оксипролшу були менш суттевими, тж в оаб iз високою сумарною дозою ГК (понад
70 г). Частка пацкнпв iз низьким рiвнем Р1СР i високим оксипролшу серед хворих iз високою сумарною дозою ГК дорш-нювала 41,1% та 88,2%, вщповщно, i була практично удтч1 вищою, тж в осiб iз помiрною чи низькою сумарною дозою ГК. Корелящйний аналiз також шдтвердив наявн1сть тюних асощативних взаемозв'язкв мiж сумарною дозою глюкокорти-кощв, з одного боку, та ршнем Р1СР та оксипролшу - з шшого.
Таблиця 4
Зв'язок рiвнiв С-кшцевого пропептиду проколагену I типу та оксипролшу в сироватщ кровi з шдексом ушкодження та сумарним показником активност! запального процесу SLEDAI
Маркери метабошзму кiстковоï тканини
Групи хворих
С-юнцевий пропептид проколагену I типу, нг/мл
оксипролш, нг/мл
M ± SE
частка оаб ¡з низьким
M ± SE
частка оаб ¡з високим
залежно вщ щдексу ушкодження, бали
1 ¡ндекс ушкодження, < 2 бали, n = 35 95,4 ± 6,1 8 (22,8%) 16,3 ± 0,64 12 (34,2%)
2 Тндекс ушкодження, > 3 бали, n = 23 89,3 ± 8,7 8 (34,7%) 18,2 ± 1,03 12 (52,2%)
залежно вщ активност запального процесу за SLEDAI, бали
3 SLEDAI, < 18 бал!в, n = 45 97,4 ± 6,0 11 (24,4%) 16,6 ± 0,63 16 (35,6%)
4 SLEDAI, > 18 бал!в, n = 13 77,5 ± 7,0* 5 (38,5%) 18,7 ± 1,26 8 (61,5%)
Примтка: * - в1ропдш вщмшносп м!ж групами.
Таблиця 5
Зв'язок ршшв С-к1нцевого пропептиду проколагену I типу та оксипролшу
в сироватщ кров! з шдексом ушкодження та сумарним показником активном! запального процесу SLEDAI
Маркери метаболiзму юстково! тканини
Групи хворих
С-юнцевий пропептид проколагену I типу, нг/мл
оксипролш, нг/мл
M ± SE
частка оаб ¡з низьким вм!стом (<60 нг/мл)
M ± SE
частка оаб ¡з високим вм!стом (>16,0 нг/мл)
залежно вщ р!втв 1Л-6
1 Оптимальний (1Л-6 <12,5 нг/л), n = 15 106,6 ± 8,8 1 (6,7%) 14,6 ± 0,60 2 (13,3%)
2 Гранично високий (Ш-6 12,5-20,0 нг/л), n = 25 103,8 ± 7,7 5 (20,0%) 16,4 ± 0,84* 9 (36,0%)
3 Високий (И-6 >20,0 нг/л), n = 18 64,3 ± 5,9* 10 (55,6%) 20,3 ± 1,01* 13 (72,2%)
4 Коефщент кореляци -0,24 0,54*
залежно вщ р!втв СРБ
5 Оптимальний р!вень СРБ (<7,2 нг/л), n = 8 120,9 ± 6,7 0 (0,0%) 13,9 ± 0,55 1 (12,5%)
6 Гранично високий р!вень СРБ (7,2-11,8 нг/л), n = 25 99,1 ± 8,0* 6 (24,0%) 16,3 ± 0,68* 9 (36,0%)
7 Високий р!вень СРБ (>11,8 нг/л), n = 15 61,3 ± 3,8* 10 (66,7%) 20,7 ± 1,04* 14 ( 93,3%)
8 Коефщент кореляци -0,49* 0,51*
Примтка: * - достов!рш вщмшносп м!ж групами. Таблиця 6
Зв'язок ршшв С-кшцевого пропептиду проколагену I типу та оксипролшу в сироватщ кров! ¡з сумарною дозою глюкокортикощв
Маркери метабол!зму юстково! тканини
Групи хворих
С-юнцевий пропептид проколагену I типу, нг/мл
оксипролш, нг/мл
M ± SE
частка оаб ¡з низьким вм!стом < 60 нг/мл)
M ± SE
частка оаб ¡з високим вмютом ( > 16,0 нг/мл)
1 Сумарна доза ГК (<20 г), n = 18
2 Сумарна доза ГК (20-70 г), n = 23
3 Сумарна доза ГК (>70 г), n = 17
4 Коефщент кореляци_
93,3 ± 9,5 114,4 ± 7,0 63,7 ± 4,5*
-0,32*
4 (22,2%)
5 (21,7%) 7 (41,1%)
17,0 ± 1,00 14,5 ± 0,54 20,5 ± 0,99*
0,34*
8 (44,4%) 1 (4,3%) 15 ( 88,2%)
Примтка: * - достов!рш вщмшносп м!ж групами.
Оцшювання вмсту маркергв метабол!зму юстково! тканини - вмтсту С-кшцевого пропептиду проколагену I типу та оксипролшу в сироватщ кров! хворих на СЧВ показала, що у 39,0% оаб рееструеться ïï притчене формування, а у 41,4% -посилена деструкция. У грут контролю частка оаб ¡з низьким вмтстом РГСР та високим оксипролшу доргвнювала 6,9% та 27,5%, вщповщно. Дан! лггератури також свщчать про подабн! змши метабол!чного стану хворих на СЧВ (Teichmann et al., 1999; Guo et al., 2016). Проте ¡снують i таш, як! не вщмчають вщмшностей мтж метаболiчним станом юстково! тканини хворих на СЧВ i практично здорових оаб (Handono et al., 2014).
Посилення деструктивних та зниження бiосингетичних процесгв у юстщ тюно асощювалось з! змшами МЩКТ, отри-маними методом двоенергетично! рентген1всько! абсорбщо-метри, а також наявтстю переломгв. Зокрема, у хворих з ос-теопорозом середнш вмст РIСР доргвнював 56,1 ± 2,49 нг/мл, i
був на 43,7% нижчим в!д такого за нормального стану юстки. Процес рарефжаци кютки супроводжувався також в!ропдним зростанням концентраци оксипролшу у сироватщ кров!, ргвень якого в оаб з остеопорозом виявився на 28,0% вищим, тж в оаб ¡з нормальним станом кютки. Кр!м того, у хворих ¡з переломами чпко рееструвалося пригн!чення бюсинтетичних про-цеов юстково! тканини, на що вказувало в!ропдне (на 46,0%) зниження середн!х р1вн1в РIСР в оаб ¡з переломами поргвняно з групою без перелом!в. Л^тературн дан також чпко вказують на те, що швидкють обмшу кютково! тканини достов!рно коре-люе з ц втратою (Stepan, 2000). Незалежно в!д репродуктивного вшу жшки МЩКТ тюно асощюетъся з маркерами резорб-цц юстково! тканини, н!ж маркерами бюсинтезу (Garnero et al., 1999; Chapurlat et al., 2000; Iki et al., 2006). Водночас, тдви-щення резорбцшно! активносп прогнозуе появу остеопоро-тичних переломгв незалежно вщ вжу, МЩКТ та попередЩх
переломгв (Gamero et al., 2000; Ross et al., 2000; Bruyère et al., 2003; Melton et al., 2003).
Збиьшення вжу хворих на СЧВ також негативно вщобра-жаегься на метабол!чному стат кiстковоï тканини. Зокрема, у хворих старшого вжу вмют PICP був практично на чверть нижчим, нж у хворих найменшоï вiковоï групи, також пропор-цшно збшьшенню вжу в1рог1дно зростала конценграцiя оксипролшу у сироватщ кров!
Бшьш члка тенденция до зростання резорбтивних процесгв у юстковш тканит з вжом в оаб жiночоï стап вiдмiчена i в шших дослiдженнях (Bogaczewicz et al., 2015). Водночас, ми не помнили чiткого взаемозв'язку мiж метаболiчними зрушен-нями в к1стков1й тканин1 з тривалютю захворювання, 1МТ та палшням. Один i3 несприятливих патогенетичних чинникв порушень метаболiчного стану кiстки - системний запальний процес. Процес старшня кiстковоï тканини у хворих на СЧВ асощюються з тяжк1стю органних уражень i активн1стю запального процесу. В осiб з високою активтстю СЧВ за шкалою SLEDAI (понад 18 балгв) ргвень С-юнцевого пропеп-тиду проколагену I типу достов!рно нижчий, н1ж в осiб iз вiдносно низькою активтстю СЧВ (SLEDAI < 18 балгв). Основна частка жшок з аберантними ровнями С-юнцевого пропептиду проколагену I типу та оксипролшу накопичуеться саме у групах хворих iз високим SLEDAI. Отримат нами дан1 узгоджуються з результатами окремих дослiджень, у яких продемонстровано зв'язок мгж ргвнем прозапальних медаторгв i порушеннями метаболiчного стану юстж^ тканини (Borba et al., 2009; Baker-LePain et al., 2011). Водночас Hansen et al. (1998) не виявили взаемозв'язкв мiж маркерами обмшу кiстковоï тканини та тяжкiстю перебггу СЧВ.
Хоча патогенетичн1 механ1зми взаемоди iмунноï та юст-ковоï систем оргатзму людини досi залишаються недостатньо вивченими, вважаеться, що деструкция кiстковоï тканини у хворих на системний червоний вовчак - результат прискоре-ного остеокластогенезу, активованого прозапальними питок1-нами (Amarasekara et al., 2015). Пдвищений вмют ФНП-альфа, IЛ-1, -6 та IЛ-17 у хворих на СЧВ спричинюе порушення сшввщношення RANKL/OPG у бж збшьшення синтезу першо-го, що лежить в основi штенсивного дозр1вання остеокластв (Amarasekara et al., 2015).
Наведен! нами дат демонструють, що вмют СРБ та IЛ-6 у сироватщ кров! виявляе сильний прямий кореляцшний зв'язок !з ргвнем оксипролшу та обернений зв'язок !з ргвнем С-юнце-вого пропептиду проколагену I типу. Наш1 дан1 узгоджуються з результатам дослщжень Korczowska et al. (2003) та Borba et al. (2009), в яких продемонстровано зв'язок м!ж р1внем прозапальних медаатор1в i посиленням ознак кiстковоï деструкци у хворих на СЧВ. Цжавим виявилось повщомлення Baker-LePain et al. (2011), в якому вказуеться, що висока активтсть захворювання штенсивнше стимулюе процеси резорбпiï юст-ковоï тканини, тж к1стковоутворення.
Ще один !з несприятливих чинникв для стану юстж^ тканини у хворих на СЧВ - глюкокортикощна терапш. ГК порушують дозр1вання та активн1сть остеобластв, скоро-чують тривалють життя к1сткових клпин, пригн1чують дю мюцевих факторов росту (Canalis et al., 2007). Одразу тсля початку лжування ГК вщтчаеться персистуюче пригтчення процесгв формування кiстковоï тканини та швидке, проте транзиторне посилення резорбтивних процесгв (Dovio et al., 2004). Ми показали, що зростання сумарнм дози ГК у жшок !з СЧВ супроводжувалось достжрним збшьшенням концентра-ци оксипролшу та зниженням PICP у сироватщ кров!. Додатко-в! докази патогенетичного зв'язку м1ж використанням ГК i патолопчним ремоделюванням кiстковоï тканини були отримат завдяки кореляциному анал!зу. З'ясувалось, що м!ж су-марною дозою ГК та ргвнем PICP у сироватщ кров! встанов-люються обернет корелящйт зв'язки, а м!ж дозою ГК i окси-пролшом - прям! в!ропдт (r = -0,32, r = 0,34, вщповщно).
Отримат нами дат свщчатъ, що у жшок !з СЧВ в!дбу-
ваеться формування несприятливого метаболiчного патерну: зростання ргвшв оксипролшу та зниження ргвшв PICP у сироватщ кров! Висока акгивн1сгь запального процесу та трива-ле використання ГК, як i збшьшення вжу, - фактори формування порушень метаболiчного стану юстково! тканини у пациенток i3 СЧВ. Цшком iмовiрно, що корекцш акгивностi захворювання та асоцшованих i3 ним метаболiчних порушень дозволить уповшьнити прогресування несприятливих струк-турно-функщональних змш юстково! тканини у жшок iз СЧВ.
Висновки
У 39,0% жшок iз СЧВ мае мюце зниження р!вня маркера бiосинтезу кютково! тканини - С-юнцевого пропептиду проколагену I типу та у 41,4% тдвищення маркера кютково! резорбци - оксипролшу.
Метаболiчний дисбаланс кютково! тканини довот тiсно асо-щюеться з тяжюстю перебегу захворювання, активн1стю запального процесу, особливо високими ровнями СРБ та 1Л-6, вжом хворих та високою сумарною дозою глюкокортикощв i суттево не залежить вщ тривалост! захворювання, 1МТ та палшня.
У труп! хворих з ознаками пригн1чення бiосинтетичних i посиленням деструктивних процесгв у кютковш тканин! достов!рно частше зусгрiчаюгъся особи з остеопетчним синдромом i остеопорозом, а також !з переломами.
References
Ajeganova, S., Gustafsson, T., Jogestrand, T., Frostegard, J., & Hafstrom, I. (2015). Bone mineral density and carotid atherosclerosis in systemic lupus erythematosus: A controlled cross-sectional study. Arthritis Research and Therapy, 17, 84. Amarasekara, D. S., Yu, J., & Rho, J. (2015). Bone loss triggered by the cytokine network in inflammatory autoimmune diseases. Journal of Immunology Research, 2015, 832127. Baker-LePain, J. C., Nakamura, M. C., Shepherd, J., & von Scheven, E. (2011). Assessment of bone remodelling in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford), 50(3), 611-619. Becker, A., Fischer, R., Scherbaum, W. A., & Schneider, M. (2001). Osteoporosis screening in systemic lupus erythematosus: Impact of disease duration and organ damage. Lupus, 10(11), 809-814. Bogaczewicz, J., Karczmarewicz, E., Pludowski, P., Zabek, J., Kowalski, J., Lukaszkiewicz, J., & Wozniacka, A. (2015). Feasibility of measurement of bone turnover markers in female patients with systemic lupus erythematosus. Revista Brasiliera de Reumatologia, 55(2), 133-139. Bombardier, C., Gladman, D. D., Urowitz, M. B., Caron, D., & Chang, C. H. (1992). Derivation of the SLEDAI. A disease activity index for lupus patients. The Committee on Prognosis Studies in SLE. Arthritis and Rheumatology, 35(6), 630-640. Borba, V. Z., Vieira, J. G., Kasamatsu, T., Radominski, S. C., Sato, E. I., & Lazaretti-Castro, M. (2009). Vitamin D deficiency in patients with active systemic lupus erythematosus. Osteoporosis International, 20(3), 427-433. Bruyere, O., Collette, J., Delmas, P., Rouillon, A., Roux, C., Seidel, L., Richy, F., & Reginster, J. Y. (2003). Interest of biochemical markers of bone turnover for long-term prediction of new vertebral fracture in postmenopausal women. Maturitas, 44(4), 259-265. Bultink, I. E. (2012). Osteoporosis and fractures in systemic lupus erythematosus.
Arthritis Care and Research (Hoboken), 64(1), 2-8. Bultink, I. E., & Lems, W. F. (2016). Lupus and fractures. Current Opinion in
Rheumatology, 28(4), 426-432. Canalis, E., Mazziotti, G., Giustina, A., & Bilezikian, J. P. (2007). Glucocorticoid-induced osteoporosis: Pathophysiology and therapy. Osteoporosis International, 18(10), 1319-1328. Carli, L., Tani, C., Spera, V., Vagelli, R., Vagnani, S., Mazzantini, M., Di Munno, O., & Mosca, M. (2016). Risk factors for osteoporosis and fragility fractures in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus Science and Medicine, 3(1), e000098. Chapurlat, R. D., Garnero, P., Sornay-Rendu, E., Arlot, M. E., Claustrat, B., & Delmas, P. D. (2000). Longitudinal study of bone loss in pre- and perimenopausal women: Evidence for bone loss in perimenopausal women. Osteoporosis International, 11(6), 493-498. Cramarossa, G., Urowitz, M. B., Su, J., Gladman, D., & Touma, Z. (2016). Prevalence and associated factors of low bone mass in adults with systemic lupus erythematosus. Lupus, 2016.
Dovio, A., Perazzolo, L., Osella, G., Ventura, M., Termine, A., Milano, E., Bertolotto, A., & Angeli, A. (2004). Immediate fall of bone formation and transient increase of bone resorption in the course of high-dose, short-term glucocorticoid therapy in young patients with multiple sclerosis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 89(10), 4923-4938.
Garnero, P., Sornay-Rendu, E., Claustrat, B., & Delmas, P. D. (2000). Biochemical markers of bone turnover, endogenous hormones and the risk of fractures in postmenopausal women: The OFELY study. Journal of Bone and Mineral Research, 15(8), 1526-1536.
Garnero, P., Sornay-Rendu, E., Duboeuf, F., & Delmas, P. D. (1999). Markers of bone turnover predict postmenopausal forearm bone loss over 4 years: The OFELY study. Journal of Bone and Mineral Research, 14(9), 1614-1621.
Gladman, D., Ginzler, E. Goldsmith, C., Fortin, P., Liang, M., Urowitz, M., Bacon, P., Bombardieri, S., Hanly, J., Hay, E., Isenberg, D., Jones, J., Kalunian, K., Maddison, P., Nived, O., Petri, M., Richter, M., Sanchez-Guerrero, J., Snaith, M., Sturfelt, G., Symmons, D., & Zoma, A. (1996). The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus. Arthritis and Rheumatology, 39(3), 363-369.
Guo, Q., Fan, P., Luo, J., Wu, S., Sun, H., He, L., & Zhou, B. (2016). Assessment of bone mineral density and bone metabolism in young male adults recently diagnosed with systemic lupus erythematosus in China. Lupus, 26(3).
Handono, K., Sari, T. L., & Adam, A. A. (2014). Homocysteine, folic acid, vitamin B6, vitamin B12, and biochemical parameters of bone metabolism in female patients with systemic lupus erythematosus. Journal of Clinical and Cellular Immunology, 5(3), 217.
Hansen, M., Halberg, P., Kollerup, G., Pedersen-Zbinden, B., Heirslev-Petersen, K., Hyldstrup, L., & Lorenzen, I. (1998). Bone metabolism in patients with systemic lupus erythematosus. Effect of disease activity and glucocorticoid treatment. Scandinavian Journal of Rheumatology, 27(3), 197-206.
Hochberg, M. C. (1997). Updating the american college of rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis and Rheumatology, 40(9), 1725-1734.
Iki, M., Morita, A., Ikeda, Y., Sato, Y., Akiba, T., Matsumoto, T., Nishino, H., Kagamimori, S., Kagawa, Y., Yoneshima, H., & JPOS Study Group (2006). Biochemical markers of bone turnover predict bone loss in perimenopausal women but not in postmenopausal women - the Japanese Population - based Osteoporosis (JPOS) Cohort Study. Osteoporosis International, 17(7), 1086-1095.
Korczowska, I., Olewicz-Gawlik, A., Hrycaj, P., & Lacki, J. (2003). The effect of long-term glucocorticoids on bone metabolism in systemic lupus erythematosus patients: The prevalence of its anti-inflammatory action upon bone resorption. Yale Journal of Biology and Medicine, 76(2), 45-54.
Li, E. K., Tam, L. S., Griffith, J. F., Zhu, T. Y., Li, T. K., Li, M., Wong, K. C., Chan, M., Lam, C. W., Chu, F. S., Wong, K. K., Leung, P. C., & Kwok,
A. (2009). High prevalence of asymptomatic vertebral fractures in Chinese women with systemic lupus erythematosus. Journal of Rheumatology, 36(8), 1646-1652.
Melton, L. J. 3rd., Crowson, C. S., O'Fallon, W. M., Wahner, H. W., & Riggs,
B. L. (2003). Relative contribution of bone density, bone turnover, and clinical risk factors to long-term fracture prediction. Journal of Bone and Mineral Research, 18(2), 312-318.
Mendoza-Pinto, C., García-Carrasco, M., Sandoval-Cruz, H., Muñoz-Guarneros, M., Escárcega, R. O., Jiménez-Hernández, M., Munguía-Realpozo, P., Sandoval-Cruz, M., Delezé-Hinojosa, M., López-Colombo, A., & Cervera, R. (2009). Risk factors of vertebral fractures in women with systemic lupus erythematosus. Clinical Rheumatology, 28(5), 579-585.
Redlich, K., Ziegler, S., Kiener, H. P., Spitzauer, S., Stohlawetz, P., Bernecker, P., Kainberger, F., Grampp, S., Kudlacek, S., Woloszczuk, W., Smolen, J. S., & Pietschmann, P. (2000). Bone mineral density and biochemical parameters of bone metabolism in female patients with systemic lupus erythematosus. Annals of the Rheumatic Diseases, 59(4), 308-310.
Rees, F., Doherty, M., Grainge, M., Lanyon, P., Davenport, G., & Zhang, W. (2016). Burden of comorbidity in systemic lupus erythematosus in the UK. Arthritis Care and Research (Hoboken), 68(6), 819-827.
Ross, P. D., Kress, B. C., Parson, R. E., Wasnich, R. D., Armour, K. A., & Mizrahi, I. A. (2000). Serum bone alkaline phosphatase and calcaneus bone density predict fractures: A prospective study. Osteoporosis Interbational, 11(1), 76-82.
Stepan, J. J. (2000). Prediction of bone loss in premenopausal women. Osteoporosis International, 11(3), 545-554.
Sun, Y. N., Feng, X. Y., He, L., Zeng, L. X., Hao, Z. M., Lv, X. H., & Pu, D. (2015). Prevalence and possible risk factors of low bone mineral density in untreated female patients with systemic lupus erythematosus. Biomed Research International, 2015, 510-514.
Tang, Y., Xie, H., Chen, J., Geng, L., Chen, H., Li, X., Hou, Y., Lu, L., Shi, S., Zeng, X., & Sun, L. (2013). Activated NF-kB in bone marrow mesenchymal stem cells from systemic lupus erythematosus patients inhibits osteogenic differentiation through downregulating Smad signaling. Stem Cells and Development, 22(4), 668-678.
Teichmann, J., Lange, U, Stracke, H., Federlin, K., & Bretzel, R G. (1999). Bone metabolism and bone mineral density of systemic lupus erythematosus at the time of diagnosis. Rheumatology International, 18(4), 137-140.
Wang, X., Yan, S., Liu, C., Xu, Y., Wan, L., Wang, Y., Gao, W., Meng, S., Liu, Y., Liu, R., & Xu, D. (2016). Fracture risk and bone mineral density levels in patients with systemic lupus erythematosus: A systematic review and meta-analysis. Osteoporosis International, 27(4), 1413-1423.
