CC BY
21
УДК616.379-008.64-056.257:616.72-002-018.4-078 DOI: 10.22141/2224-1507.8.2.2018.137189
Журавльова Л.В., Олйник М.О.
Харквський нацональний медичний ун1верситет, м. Харк1в, УкраУна
Особливост метаболйзму кктково'! тканини у хворих на остеоартроз, цукровий д1абет 2-го типу та при ix поеднанш
For cite: Bol', sustavy, pozvonocnik. 2018;8(2):85-92. doi: 10.22141/2224-1507.8.2.2018.137189
Резюме. Актуальн'кть. Остеоартроз (ОА) € одним iз найчаспших захворювань суглобiв, що характеризу-вться перiодичними загостреннями, наявнктю больового синдрому рiзного ступеня вираженосп, прогресу-ючим перебiгом та призводить до деформаци суглобiв, зниження Тх функци та погiршення якостi життя хворих. Важливим € зв'язок ОА з низкою метаболiчних порушень, а саме вуглеводного та лодного обмiну. Мета досл'дження — вивчення параметрiв метаболiзму кктковоТ тканини у хворих на ОА, цукровий дiабет (ЦД) 2-го типу та при Тх по€днанн в оаб iз рiзним фенотипом, а також вза€мозв'язок мiж показниками маркерiв метаболiзму мстковоТ тканини та рiвнем прозапальних цитомыв. Матер'шли та методи. До дослщження було включено 104 паф€нти (31 чоловiк та 73 жшки) з ОА, ЦД 2-го типу та по€днанням ОА та ЦД 2-го типу з рiз-ним фенотипом, середнш вiк яких становив 54,02 ± 0,67 року. Контрольну групу становили 20 практично здо-рових оаб. Доспщження включало визначення рiвня остеоасоцшованих елементiв (Са, Р, Мд), С-реактивного протеТну (СРП), остеокальцину, кальцитоншу, фактора некрозу пухлин а (ФНП-а) та Ытерлейкшу-1в (1Л-1 в). Уам хворим на ОА було проведене рентгенологiчне дослiдження суглобiв. Результати. Вiрогiдно вищi по-казники рiвня остеокальцину було визначено у хворих у контрольнш групi та в пащ€тчв з ОА на вщмЫу вiд пацi€нтiв з встановленим дiагнозом ЦД 2-го типу. Тобто для остеокальцину справедливим € такий ряд: контроль = ОА > ЦД 2-го типу = ОА + ЦД 2-го типу = Оа + ЦД 2-го типу + ожиршня. Вщмшносп в значеннях шших показнимв метаболiзму мстковоТ тканини мiж дослiджуваними п'ятьма групами були менш вираженими, що не дозволяло сформувати для них €диний ряд. Дослщження рiвня цитокiнiв показало Тх вiрогiдне пщвищен-ня у вах обстежених хворих на вiдмiну вщ контрольно!' групи (р < 0,001). Установлено зв'язок показнимв метаболiзму мстковоТ тканини з пiдвищеними рiвнями прозапальних цитомыв. У хворих iз коморбщною патологi€ю та ожирiнням було визначено найбтьшу кiлькiсть вiрогiдних кореляцiйних зв'язмв, а саме: мiж остеокальцином та ФНП-а (г = -0,78; р < 0,05), 1Л-1 в (г = -0,75; р < 0,05), СРП (г = -0,46; р < 0,05), мiж Са та ФНП-а (г = 0,67; р < 0,05), 1Л-1 в (г = 0,59; р < 0,05), мiж кал ьцитошном та ФНП-а (г = 0,56; р < 0,05), 1Л-1 в (г = 0,46; р < 0,05), СРП (г = 0,42; р < 0,05), мiж Мд та ФНП-а (г = -0,47; р < 0,05). Результати каношчного аналiзу мiж показниками активносп циток^в i метаболiзму кктково''' тканини дозволяють стверджувати, що мiж цитокiнами i характеристиками метаболiзму мстковоТ тканини iсну€ вiрогiдний зв'язок (канонiчна кореляцiя = 0,52; р < 0,05), найбтьший внесок до якого з показнимв активносп цитомшв, що визначали, вносить 1Л-1 в, а з показникiв метаболiзму мстковоТ' тканини — рiвень остеокальцину. Висновки. Отримаш данi дозволяють зробити ви-сновки про певну роль системного запалення в порушены метаболiзму мстковоТ тканини, що може впливати на прогресування переб^у ОА.
Ключовi слова: метаболiзм мстковоТ тканини; метаболiчний синдром; остеоартроз; цукровий дiабет 2-го типу
Орипнальш дослiдження /
Original Researches
боль.
суставы. позвоночник
Вступ
Остеоартроз (ОА) е одним i3 найчаспших захворювань суглобiв у багатьох популящях земно! кулi [1, 2]. Вш найбiльш часто зустрiчаеться в ошб се-реднього та лггаього вшу, характеризуеться перю-дичними загостреннями, наявшстю больового синдрому рiзного ступеня вираженостi, прогресуючим
перебiгом та призводить до деформаци сyглобiв, зниження !х функци i погiршення якост життя хворих [3].
Бтьшють авторiв визнають, що ОА не слщ розгляда-ти як дегенеративний процес, а скорше як анормальне ремоделювання суглобових тканин, обумовлене дiею прозапальних медiаторiв [4]. Юсткове ремоделюван-
© «Бшь. Суглоби. Хребет» / «Боль. Суставы. Позвоночник» / «Pain. Joints. Spine» (<ЯоГ, sustavy, pozvonocnik»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденцн: Олмник Марiя Олександрiвна, кандидат медичних наук, асистент кафедри внутршньо'Т медицини № 3 та ендокринологи, Харкiвський нацiональний медичний ушвер-ситет, пр. Науки, 4, м. Харш, 61022, УкраТна; e-mail: [email protected]; контакт. тел.: +38 (050) 303 08 03
For correspondence: Mariia Oliinyk, PhD, Assistant at the Department of internal medicine 3 and endocrinology, Kharkiv National Medical University, Nauky ауе., 4, Kharkiv, 61022, Ukraine; e-mail: [email protected]; phone: +38 (050) 303 08 03
ня — процес зi складним регулюванням, в основi якого лежить взаeмодiя двох клiтинних лiнiй: остеобластiв, що забезпечують утворення кiстки, i остеокластав, що руйнують кiсткову тканину [5]. Цта низка гормонiв, факторiв росту та цитоюшв бере участь у регуляци цьо-го процесу. За даними дослiджень останнiх роив ви-значено, що в регуляци метаболiзму юсткових клiтин найбiльш важливу роль вщграе молекулярна трiада: 1) остеопротегерин; 2) рецептор, що активуе фактор транскрипци NF-кP; 3) лiганд цього рецептора (ОPG/ RANK/RANKL) [6].
Виявлено, що прискорення метаболiчних процесiв у субхондральнш кiстцi (СХК) при ОА [7] призводить до неповноцшно! мшератзащ! кiстки й зниження и бю-механiчних властивостей [8]. Процес ремоделювання СХК супроводжуеться надлишковим синтезом ендо-телiального фактора росту та призводить до судинно! iнвазii в глибоы шари суглобового хряща. Наслiдком цього процесу е активащя хондроцитiв, яы синтезують широкий спектр медiаторiв, цитоышв, простагланди-нiв, лейкотрieнiв та факторiв росту, що призводять до деградаци суглобового хряща [9—11]. Таким чином, створюються iдеальнi умови для ремоделювання ма-триксу суглобового хряща.
Вiдмiчено, що значний вплив на обмшш процеси в кiстковiй тканинi здшснюе цiла низка метаболiчних факторiв ризику, зокрема ожирiння, гiпертензiя, дис-лiпiдемiя та гiперглiкемiя [12]. Джерелом багатьох про-запальних цитокiнiв е адипоцити [13], яю викликають вивiльнення матричних анаболiчних ферментiв i сти-мулюють синтез компонентiв позаклiтинного матрик-су, таких як протеоглшани та колаген II типу [14], а зго-дом або прискорюють деградацiю хряща, або шдукують юсткову резорбцiю [15]. Основними цитоюнами, за-лученими в патогенез ОА, е фактор некрозу пухлин а (ФНП-а), iнтерлейкiни (1Л) ф i 6 [16]. ФНП-а, Ш-ф i RANKL конкурентно шдвищують №-кР-актившсть у клiтинaх-мiшенях, що е причиною посилення запален-ня ^або юстково! деструкцй [17, 18]. Ш-ф може шд-вищувати екскрецiю кальцш, активувати остеокласти, що призводить до зменшення iнтенсивностi формуван-ня юстково! тканини. Пперглiкемiя негативно впливае на хрящову тканину через процеси, опосередковаш оксидативним стресом i впливом кшцевих продукт1в глiкувaння (AGEs), яю викликають дисфункцш хон-дроцит1в, порушення жорсткост мaтрицi суглобового хряща та деструкцш СХК [19]. Золотим стандартом серед маркер!в юсткоутворення на даний час визнають дослщження остеокальцину [20], паратирео!дного гормона, лужно! фосфатази, кальцитоншу, вiтaмiну D та його метаболтв [21].
Треба зазначити, що в патогенез! ОА важливими е змши не т1льки в суглобовому хрящ1, а й у СХК, що вщповщае за розвиток субхондральних змш, остеофь тозу, а в юнцевому результaтi i склерозу [22, 23]. Ще два десятирiччя тому було визначено важливу роль СХК у початкових пaтофiзiологiчних змшах при ОА, але до сьогодн1 порушенню СХК не придтялося достатньо уваги [24]. Не менш важливим е зв'язок ОА з метабо-
лiчними порушеннями, якi xapaKTepHi для цукрового дiабету (ЦД) 2-го типу та ожиршня. Однак необхiдно проводити подальшi дослщження для вивчення ролi MapKepiB метаболiзму ыстково! тканини (МКТ) на по-еднаний перебiг ОА та ЦД 2-го типу.
Мета дослщження — вивчення показниюв МКТ у хворих на ОА, ЦД 2-го типу та при !х поеднанш у хворих i3 рiзним фенотипом, а також взаемозв'язок м1ж показ-никами МКТ та рiвнем прозапальних цитокЫв.
Матерiали та методи
В умовах ендокринолопчного та ревматологiчного вiддiлень КЗОЗ «Обласна клiнiчна лiкарня — центр екстрено! медично! допомоги та медицини катастроф» м. Харкова було обстежено 104 пащенти. yci xворi були розподiленi на 4 групи: 1-ша група — 21 хворий на OA, 2-га група — 20 хворих i3 ЦД 2-го типу, 3-тя — 28 хворих i3 поеднаним перебiгом OA та ЦД 2-го типу без ожиршня та 4-та — 35 хворих на OA та ЦД 2-го типу з ожиршням. Контрольну групу становили 20 практично здорових ошб.
Клiнiчне обстеження пацiентiв включало збiр скарг, анамнезу, фiзикальне обстеження, визначення антро-пометричних показникiв, а саме зросту, маси тта, визначення шдексу маси тiла: 1МТ = вага (кг)/зрiст (м2), обхвату стегон (ОС), обхвату тали (ОТ) та сшввщно-шення OT/OC.
Дiагноз ОА було встановлено згiдно з Наказом МОЗ Укра!ни № 676 вщ 12.10.2006 р. та дiагностичними критерiями American College of Rheumatology (ACR, 1991), що включали збiр скарг, анамнезу, проведення клiнiко-лабораторниx й шструментальних дослiджень [25]. Здшснювалось ктшчне й iнструментальне обстеження пащенпв. Усiм хворим на ОА було проведено рентгенолопчне обстеження. Стади OA за рентгеноло-гiчним дослiдженням ощнювали вiдповiдно до класи-фiкацií J.H. Kellgren та J.S. Lawrens. 1муноферментним методом проводилось визначення рiвня остеокальцину, кальцитоншу, 1Л-1 в та ФНП-а, бiоxiмiчним методом визначали рiвень Ca, P, Mg, визначення рiвня С-реактивного протешу (СРП) проводили за допомо-гою латексного методу.
Верифшацш дiагнозу «цукровий дiабет 2-го типу» проводили на основi Унiфiкованого клiнiчного протоколу спещал1зовано! медично! допомоги: ЦД 2-го типу (2012). Дiагностику ЦД 2-го типу здшснювали згiдно з критерiями International Diabetes Federation (IDF, 2005).
Статистичну обробку результат дослiджень проводили з використанням програмного пакета StatSoft Statistica верси 10.0.
Результати
Нами отримаш данi визначення значень рiвня остеокальцину, кальцитоншу та рiвня остеоасоцшова-них елементiв (Ca, P, Mg), що наведеш в табл. 1. В остан-нiй колонцi табл. 1 наведено результати перевiрки ста-тистично! значущостi розб1жностей значень показниюв МКТ м1ж п'ятьма дослщжуваними групами пащентав.
Як видно з наведених результатiв, значення вшх на-явних показниюв розрiзняються загалом в усiх п'яти дослщжуваних групах. Для бiльш детального досль дження було проведене порiвняння мiж усiма парами груп пацieнтiв i здорових осiб. При цьому було вщмь чено, що в контрольнш групi й групi пацieнтiв з ОА без супутшх захворювань спостерпаеться вiрогiдно бiльш високий рiвень остеокальцину, нiж у пацieнтiв, у яких був дiагностований ЦД 2-го типу (рис. 1).
Вщшчено вiрогiдно бтьш низький рiвень остеокальцину у 2-й (р < 0,05), 3-й (р = 0,001) та 4-й (р = 0,00003) групах при порiвняннi з групою контролю. З огляду на це можна стверджувати, що для остеокальцину е спра-ведливим такий ряд: контроль = ОА > ЦД 2-го типу = = ОА + ЦД 2-го типу = ОА + ЦД 2-го типу + ожиршня.
При визначенш попарних вщмшностей у значеннях шших показниюв МКТ мiж дослiджуваними групами вiроriдноl рiзницi вiдмiчено не було, що не дозволяло сформувати единий для них ряд. Так, наприклад, за рiвнем кальцитоншу виявлено вiрогiднi вiдмiнностi мiж групами залежно вiд наявностi ЦД 2-го типу. Та-кож треба вщмггити, що рiвень його зростав за наяв-ностi ожирiння, тому й було вщзначено вiрогiдну рiз-ницю мiж групами 3 i 4 (р = 0,03). Водночас вiрогiдних вщмшностей не виявлялося мiж групами 2 та 3, а також мiж контрольною групою та групою 3 (рис. 2). Тобто можна зробити висновок, що бтьший вплив на тдви-щення рiвня кальцитоншу мають супутнi ЦД 2-го типу та ожиршня, шж наявнiсть ОА.
Рисунок 1. Показники остеокальцину (нг/мл) у досл'джуваних групах пацкнт'ш
Рисунок2. Показники рiвня кальцитоншу (пг/мл) у досл'джуваних групах пацieнтiв та результати перев'1рки статистично)' значущост'1 розб'жностей м'ж групами
Таблиця 1. Показники метабол'вму кктково) тканиниухвориху досл'джуванихгрупах
Показник Контрольна група (п = 20) 1-ша група (ОА, п = 21) 2-га група (ЦД 2-го типу, п = 20) 3-тя група (ОА + ЦД 2-го типу без ожиршня, п = 28) 4-та група (ОА + ЦД 2-го типу з ожиршням, п = 35) Статистична значущкть вщмшностей
Остеокальцин, нг/мл Ме № UQ) 30,1 (28,5; 32,25) 44,4 (37,8; 50,1)**, ***, ^ 11,3 (9,2; 20,9)*, # 15,8 (12,05; 20,3)*, # 12,5 (9,7; 15,6)*, # Н (4,12) = 70,60, р = 0 < 0,05
М ± т 30,09 ± 0,89 44,12 ± 2,21 14,87 ± 2,01 15,98 ± 1,05 14,99 ± 1,38
Кальцитонш, пг/мл Ме № UQ) 17,15 (15,15; 22,6) 8,9 (7,9; 16,2)**, ***, ^ 26,6 (21,2; 33,1)*, # 25,35 (20,05; 27,05)*, *** 29,1 (26,7; 31,2)*, # Н (4,12) = 63,53, р = 0 < 0,05
М ± т 18,78 ± 0,95 11,19 ± 1,03 26,07 ± 1,76 23,02 ± 1,16 28,57 ± 0,88
Са, ммоль/л Ме № UQ) 2,4 (2,3; 2,4) 2 2 (2 2; 2 5)***, ^ 2,5 (2,2; 2,6)* 2,4 (2,2; 2,5)*** 2,5 (2,5; 2,6)**, # Н (4,12) = 40,68, р = 0 < 0,05
М ± т 2,38 ± 0,01 2,280 ± 0,029 2,41 ± 0,04 2,34 ± 0,03 2,51 ± 0,01
Р, ммоль/л Ме № UQ) 1,06 (0,99; 1,19) 0,95 (0,9; 1,0)**, ***, ^ 1,33 (1,28; 1 39)*, ***, # 1,30 (1,27; 1,32)*, # 1,24 (1,2; 1,3)*, # Н (4,12) = 72,09, р = 0 < 0,05
М ± т 1,07 ± 0,03 0,98 ± 0,04 1,36 ± 0,03 1,28 ± 0,01 1,23 ± 0,01
ммоль/л Ме № UQ) 0,925 (0,785; 1,0) 1,02 (0,93; 1,1)**, ***, ^ 0,83 (0,74; 0,93)* 0,795 (0,69; 0,925)* 0,72 (0,69; 0,92)* Н (4,12) = 30,36, р = 0 < 0,05
М ± т 0,89 ± 0,03 1,03 ± 0,03 0,85 ± 0,03 0,82 ± 0,03 0,79 ± 0,02
Примiтки:х — обчислене значення критерю Краскела-Уоллка (Н) та його значущкть (р); * — статистично значуща вiд-м'шнкть вiд групи з ¡.зольованим ОА; ** — статистично значуща в'дм'тнкть вiд групи з ОА, поеднаним '¡з ЦД 2-го типу; *** — статистично значуща в'дм'тнкть вiд групи з ОА, поеднаним '¡з ЦД 2-го типу та з ожирнням; * — статистично значуща в'дм'шнкть вiд групи з '¡зольованим ЦД 2-го типу; * — статистично значуща в'дм'шнкть вiд контрольно)' групи.
Оцiнка piBHH кальцiю в дослiджуваних групах показала вiрогiдну вiдмiннiсть ттьки для пацieнтiв 4-ï гру-пи (р = 0,0005) при nopiBMHHÎ з контрольною групою. Водночас виявлено вipогiднi вiдмiнностi за вмiстом цього мшроелемента мiж першою та другою групами (р = 0,03) та мiж групами 3 та 4 (р = 0,0004) та групою з OA без супутшх захворювань та при поеднанш ОА та ЦД 2-го типу (р = 0,0002) (рис. 3).
За вмютом фосфору було виявлено вipогiдну piз-ницю мiж групами з наявнютю та вiдсутнiстю ЦД 2-го типу. Але цей показник значущо не вiдpiзнявся в групах з ЦД 2-го типу та при його поеднанш з ОА. Та-кож не було виявлено вipогiдноï piзницi мiж групами
3 комоpбiдною патолопею за наявностi та вiдсутностi ожиршня, хоча вона шдтверджувалася для груп 2 та
4 (р = 0,034) (рис. 3). Вивчення piвня магнш в досль джуваних групах не виявило вipогiдноï piзницi за цим показником мiж групою контролю та групами хворих. Кpiм того, було з'ясовано, що немае значущо!' piзницi i мiж групами з ЦД 2-го типу (групи 2—4) за вмютом магнш. У той же час виявлено, що в груш хворих на OA piвень магнш значно вищий, шж у групах, де ОА поеднуеться з ЦД 2-го типу (р = 0,0002) та ЦД 2-го типу й ожиршням (р = 0,00001) (рис. 3).
Одшею з цтей нашого дослщження було визначення piвня цитоышв (Ш-lß, ФНП-а) у сироватщ кpовi обстежуваних. Вiдмiчене вipогiдне пiдвищення досль
джених цитоышв у вшх обстежених хворих пор1вняно з контрольною групою (р < 0,001) (табл. 2).
Статистично значущ вщмшносп були визнaченi при пор1внянш р1вн1в цитоышв в ус1х п'яти групах. У вс1х дослiджувaних групах установлене вiрогiдне пiдвищення р1вня Ш-ф пор1вняно з групою контролю, а саме у хворих на ОА (р = 0,002), ЦД 2-го типу (р = 0,05), та у хворих 1з поеднаним перебиом ОА та ЦД 2-го типу без ожиршня (р < 0,05), однак в1ропдних вщмшностей м1ж собою в цих групах не було (рис. 4). Найбтьш високий рiвень 1Л-1 в було визначено в 4-й груш хворих 1з коморбщшстю, вш в1рог1дно в1др1зняв-ся в!д р1вня у хворих на ОА (р < 0,05), ЦД 2-го типу (р < 0,05), при поеднанш ОА та ЦД 2-го типу (р = 0,008) та в!д групи контролю (р < 0,05).
пор1вняння показника ФНП-а також в1ропдно показало його шдвищення в ушх дослщжуваних групах на вщмшу в!д групи контролю (р = 0,002), однак у пащентав 1з ЦД 2-го типу в1ропдних вiдмiнностей 1з контрольною групою не було. Виявлено в1ропдну р1зницю р1вня ФНП-а м1ж групою з ЦД 2-го типу та групою з коморбщшстю ОА та ЦД 2-го типу без ожиршня (р = 0,0003) та хворими на ОА, ЦД 2-го типу з пдвищеною масою тта (р < 0,05), а також в1ропдно вищий рiвень у хворих 4-! групи пор1вняно з 1-ю групою (р < 0,05). Слд вщмггати, що не було знайдено в1ропдно! р1знищ при визначенш р1вня ФНП-а м1ж
2,7 2,6
FS 2,5
;
L 2,4
É[ 2,3 та
та
о 2,2 2,1 2,0
T T □
1 □
□
X J-
Контроль
0А+ ЦД
Рисунок 3. Показники вм 'кту кальцю, фосфору та магню (ммоль/л) у KÎcmKOBÎû тканин в пацкнт'т дослджуваних груп
гpyпaми з OA, ЦД 2-го типу без cynyraix зaxвоpювaнь та щи ïx поeднaннi (мiж гpyпaми 1 i 2 та 2 i 3) фис. 4).
Нами вiдмiчено вipогiдне пiдвищення piвня СРП у rpynax xвоpиx поpiвняно з 1рупою контpолю, але piвень СРП у 1-й ipym вipогiдно вiдpiзнявся лише вт гpyпи контpолю (p = 0,0006). У ipym xвоpиx на ЦД 2-го типу без супутньо1 патологй' piвень СРП вipогiдно не вх^знявся вiд xвоpиx на OA та вт гpyпи контpолю, пpоте встанов-лено вipогiднy piзницю вт пaцieнтiв Хз комоpбiднiстю OA та ЦД 2-го типу як без ож^шня (p = 0,0006), так i з тдвищеною масою тта (p = 0,0006).
Для виявлення взaeмозв'язкiв мХж активнютю ци-тоишв i показниками, що xapaктеpизyють MKT, доводили обчислення paнговиx коpеляцiй. Для бть-шост показниив обчислювали коефiцieнти коpеляцiï Спipменa (r), але для оцшки сили зв'язку СРП Хз показниками MKT викоpистовyвaвся коефiцieнт коpе-ляцй' Kендaллa (т), що було зумовлене незначними коливаннями значень СРП. У ipym пaцieнтiв з OA виявлено негативний взaeмозв'язок мХж piвнем остео-кальцину i ФНП-a (r = —0,70, p < 0,05), а також помip-ну негативну коpеляцiю мХж остеокальцином i 1Л-1 ß (r = —0,59, p < 0,05). Бтьш слабким у цш гpyпi був не-
гативний взаeмозв'язок мХж piвнем остеокальцину та СРП (т = -0,41, p < 0,05).
У ipym пaцieнтiв Хз ЦД 2-го типу без комоpбiдноï патологй' виявлеш помipнi негативш коpеляцiï остеокальцину з 1Л-ф (r = -0,57, p < 0,05) i СРП (т = -0,51, p < 0,05). Taкож визначеш взaeмозв'язки мХж фос-фоpом та ФНП-a (r = 0,56, p = 0,01) i M-1ß (r = 0,46; p = 0,04) помipноï сили. Визначення взаeмозв'язкy мХж СРП i кaльцieм виявило помipний взaeмозв'язок мХж цими показниками (т = 0,40; p = 0,01). У груш xвоpиx на OA у поeднaннi з ЦД 2-го типу визначено помipний взaeмозв'язок мХж остеокальцином i СРП (т = -0,33; p = 0,01) та мХж остеокальцином i ФНП-a (r = -0,52, p = 0,005). Бтьш значущою була коpеляцiя мХж остеокальцином i 1Л-1 ß (r = -0,71, p < 0,05) поpiвняно з групами xropra з Хзольованим пеpебiгом OA та ЦД 2-го типу. Вipогiдниx взаeмозв'язкiв piвня активносп цитоишв з шшими показниками MKT у тpетiй гpyпi виявлено не було.
Найбтьшу ктьтсть вipогiдниx коpеляцiйниx зв'языв було визначено в четвеpтiй гpyпi. ^Хм того, вони також були бтьшими за силою поpiвняно з ш-шими гpyпaми та тими, що були оцшеш в усш вибipцi загалом (табл. 3).
Miж показниками активност цитоышв i MKT також була обчислена каношчна коpеляцiя для оцшки сили та значущост множинного зв'язку мХж ними. Результати каношчного аналХзу дозволяють ствеpджy-вати, що мХж цитокшами i xapaктеpистикaми MKT iснye вipогiдний зв'язок (каношчна коpеляцiя = 0,52; p = 0,00004), найбтьший внесок до якого з показни-ыв активност цитоишв pобить IЛ-1ß, а з показниив MKT — piвень остеокальцину.
Обговорення
За pезyльтaтaми низки дослщжень Хз вимipювaння piвня мapкеpiв кiсткоyтвоpення i ыстково1 pезоpбцiï в сиpовaтцi кpовi xвоpиx на OA було виявлено значне шдвищення синтезу остеокальцину, остеопонтину, 1Л-6, 1Л-8 i TФР-ß, тодХ як екс^еия pецептоpiв mpa-тиpеоïдного гоpмонa, навпаки, була значно знижена
PucyHOK4. Граф '1к розмаху значень ФНП-a у дослiджуванuх групах пац'кнт'ш
Таблuця 2. Р'вн ^то^нв та СРП у дослiджуванuх групах
Показник Контрольна група (n = 20) 1-ша група (OA, n = 21) 2-га група (ЦД 2-го типу, n = 20) 3-тя група (OA + ЦД 2-го типу без ожиршня, n = 28) 4-та група (OA + ЦД 2-го типу з ожиршням, n = 35) Статистична значущють розбiжностейx
ФНП-a, пг/мл Me (LQ; UQ) 23,0 (16,5; 28,5) 58 (55; 63)***, * 43 (37; 48)**, *** 74,5 (67,0; 79 5)***, t, * 90 (84; 96)*, **, f, * H (4,12) = 111,2, р = 0 < 0,05
M ± m 23,10 ± 1,62 58,95 ± 1,19 42,99 ± 1,71 73,62 ± 1,71 89,94 ± 1,12
ш-iß, пг/мл Me (LQ; UQ) 29,5 (23; 35) 55 (49; 63)***, * 51 (49; 52)***, * 69 (53; 78)***, * 82 (77; 88)*, **, f, * H (4,12) = 93,54, р = 0 < 0,05
M ± m 28,80 ± 1,63 57,29 ± 1,93 51,95 ± 1,69 65,86 ± 2,40 82,97 ± 1,40
СРП Me (LQ; UQ) 0 (0; 0) 12 (6,4; 12)* 3,2 (0; 9,2)**, *** 12,0 (6,4; 24)t, * 12 (12; 24)f, * H (4,12) = 50,78, р = 0 < 0,05
M ± m 0 11,4 ± 1,79 5,10 ± 1,04 14,61 ± 1,99 17,42 ± 11,76
Пpuмiткu:х — обчuслене значення кpuтеpiю Краскела-Уоллка (Н) та його значущкть (р); # — статuстuчно значуща Bid-м'шнкть Bidгpуnu контролю; * — статuстuчнозначущав'дм'тн'кть Bidгpупuз iзольованuм OA; ** — статuстuчнозначуща в'дм'шн'кть Bidгpупuз OA, поeднанuм iз ЦД2-го тuпу; *** — статuстuчнозначуща в'дм'шн'кть Bidгpупuз OA, поед-нанuм iз ЦД 2-го тuпу та з ожupiнням; * — статuстuчно значуща вiдмiннiсть Bid гpупu з iзольованuм ЦД 2-го тuпу.
Таблиця 3. Кореляц'шш зв'язки мж показниками piBHiB активност'1 циток'ш'т i показниками MKT у хворих з OA,
ЦД 2-го типу i ожирнням
Показники г/т Р Сила взаемозв'язку
ФНП-а (пг/мл) та остеокальцин (нг/мл) -0,78 < 0,01 Сильний
Ш-lß та остеокальцин (нг/мл) -0,75 < 0,01
ФНП-а (пг/мл) та Са (ммоль/л) 0,67 0,00001 Помiрний
Ш-lß та Са (ммоль/л) 0,59 0,0002
ФНП-а (пг/мл) та кальцитошн (пг/мл) 0,56 0,0005
ФНП-а (пг/мл) та Mg (ммоль/л) -0,47 0,005
СРП та остеокальцин (нг/мл) -0,46 0,00009
Ш-lß та кальцитошн (пг/мл) 0,46 0,006
СРП та кальцитошн (пг/мл) 0,42 0,0004
ФНП-а (пг/мл) та Р (фосфор, ммоль/л) -0,40 0,02 Помiрний
СРП та Са (ммоль/л) 0,36 0,002
Ш-lß та Р (фосфор, ммоль/л) -0,35 0,04
[26—28]. Тобто до порушення процесу ысткового фор-мування може призвести порушення циклу ремоделю-вання на будь-якому з описаних еташв. Вищевказане пiдтверджуe наявнiсть бiльш високого рiвня остео-кальцину у хворих на ОА без супутшх захворювань по-рiвняно з контрольною групою. Однак треба вщзна-чити, що рiвень остеокальцину у хворих 3-1 групи з наявнiстю супутнiх OA та ЦД 2-го типу був вiрогiдно бтьш низьким порiвняно з групою з OA без супутшх захворювань. Це може свщчити на користь того, що у хворих на ЦД 2-го типу процеси руйнування ыстково! тканини переважають над процесами ысткоутворен-ня, тобто переби ОА у цих хворих супроводжуеться ви-тонченням СХК, руйнуванням матриксу хряща, зни-женням синтезу глiкозамiноглiканiв.
В ушх дослiджених групах було визначено наяв-нiсть взаeмозв'язкiв мiж показниками МКТ та рiвнем прозапальних цитоышв. Але найбiльшу кiлькiсть вь ропдних кореляцiй було виявлено в груш з коморбщ-ною патологieю, а саме у хворих на ОА, ЦД 2-го типу з шдвищеною масою тта. Крiм того, порiвнюючи з iншими групами та тими, що були оцшеш за вшею вибiркою загсом, вони були бтьшими за силою. Найбiльш сильними були взаемш залежносп мiж ос-теокальцином i цитокiнами ФНП-а та 1Л-1 ß. 1снують данi, що ФНП-а i RANKL конкурентно пiдвищують Nf-Kß-актившсть у клiтинах-мiшенях, що призводить до посилення запалення i/або ыстково! деструкци [17, 18]. При обчисленнi залежност мiж значення-ми активностi цитоышв i показниками МКТ було виявлено негативний взаемозв'язок мiж рiвнем остеокальцину та 1Л-1 ß. З публшацш вiдомо, що 1Л-1 ß може пщвищувати екскрецiю кальцш, активувати остеокласти, а також зменшувати штенсившсть та якiсть формування ыстково! тканини. Вiдмiчене зниження концентрацй' остеокальцину може бути зу-мовлене впливом 1Л-1 ß та призводити до руйнування СХК [29-31].
Висновки
1. Виявлене порушення показниыв МКТ у хворих з iзольованим перебиом OA та при поеднанш його як з ЦД 2-го типу без ожиршня, так i з ЦД 2-го типу з шдвищеною масою тла.
2. У хворих iз поеднаним перебиом OA, ЦД 2-го типу та пдвищеною масою тла встановлено найбiльш значуще пдвищення рiвня цитокiнiв.
3. Виявлено вiрогiднi взаемозв'язки мiж рiвнем про-запальних цитокiнiв та значеннями показникiв МКТ, найбтьша кiлькiсть i значущiсть яких була у хворих iз поеднанням ЦД 2-го типу, ОА та ожиршням.
Отримаш данi про взаемозв'язок мiж рiвнями по-казникiв МКТ та цитоышв у хворих на OA та при поеднанш його з ЦД 2-го типу свщчать про вплив медiаторiв запалення на прогресування змш у СХК, що можуть обумовлювати прогресування розвитку ОА, але ш припущення потребують подальшого ви-вчення.
Конфлiкт iHTepeciB. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлiкту штерешв при пiдготовцi дано! статтi.
1нформац1я про внесок кожного автора:
Журавльова Л.В.: планування дослiдження, аналiз даних, штерпреташя даних, пiдготовка статтi; Олш-ник М.О.: аналiз лiтератури, планування дослщження, збiр даних, аналiз даних, штерпреташя даних, подготовка статп.
References
1. Balabanova RM. Role of interleukin-1 in osteoarthrosis and possibilities of its arrest. Sovremennaya Revmatologiya. 2011;5(1):58-62. (in Russian). doi:10.14412/1996-7012-2011-653.
2. Balabanova RM. Pain type in osteoarthritis: Approaches to treatment. Sovremennaya Revmatologiya. 2014;8(2):103-106. (in Russian). doi:10.14412/1996-7012-2014-2-103-106.
3. Alekseeva LI, Zaitseva EM. Perspective directions of osteoarthritis therapy. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2014;52(3):247-250. (In Russ.) doi:10.14412/1995-4484-2014-247-250.
4. Loeser RF, Goldring SR, Scanzello CR, Goldring MB. Osteoarthritis: A Disease of the Joint as an Organ. Arthritis Rheum. 2012 Jun;64(6):1697-707. doi: 10.1002/art.34453.
5. Kartamysheva NN, Tchumakova OV. Bone remodeling as model of intercellular actions. Nephrology and Dialysis. 2004;(6)1:43-46. (in Russian).
6. Upton AR, Holding CA, Dharmapatni AA, Haynes DR. The expression of RANKL and OPG in the various grades of osteoarthritic cartilage. Rheumatol Int. 2012 Feb;32(2):535-40. doi: 10.1007/ s00296-010-1733-6.
7. Kwan Tat S, Lajeunesse D, Pelletier JP, Martel-Pelletier J. Targeting subchondral bone for treating osteoarthritis: what is the evidence? Best Pract Res Clin Rheumatol. 2010 Feb;24(1):51-70. doi: 10.1016/j.berh.2009.08.004.
8. Sanchez C, Deberg MA, Bellahcene A, et al. Phenotypic characterization of osteoblasts from the sclerotic zones of osteoarthrit-ic subchondral bone. Arthritis Rheum. 2008 Feb;58(2):442-55. doi: 10.1002/art.23159.
9. Chan TF, Couchourel D, Abed E, Delalandre A, Duval N, Lajeunesse D. Elevated Dickkopf-2 levels contribute to the abnormal phenotype of human osteoarthritic osteoblasts. J Bone Miner Res. 2011 Jul;26(7):1399-410. doi: 10.1002/jbmr.358.
10. Pankiv VI. Insulinorezystentnist yak kliuchovyi patofiziolohichnyi mekhanizm rozvytku metabolichnoho syndromu. Journal Practical Angiology. 2012;(54-55):496. (in Ukrainian).
11. Pacifici R. Role of T cells in ovariectomy induced bone loss-revisited. J Bone Miner Res. 2012 Feb;27(2):231-9. doi: 10.1002/ jbmr.1500.
12. Yoshimura N, Muraki S, Oka H, Tanaka S, Kawaguchi H, Nakamura K, Akune T. Accumulation of metabolic risk factors such as overweight, hypertension, dyslipidaemia, and impaired glucose tolerance raises the risk of occurrence and progression of knee osteoarthritis: a 3-year follow-up of the ROAD study. Osteoarthritis Cartilage. 2012 Nov;20(11):1217-26. doi: 10.1016/j. joca.2012.06.006.
13. Lajeunesse D. The role of bone in the treatment of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2004;12 Suppl A:S34-8.
14. Hashimoto M, Nakasa T, Hikata T, Asahara H. Molecular network of cartilage homeostasis and osteoarthritis. Med Res Rev. 2008 May;28(3):464-81. doi: 10.1002/med.20113.
15. Hoff P, Buttgereit F, Burmester GR, et al. Osteoarthritis synovial fluid activates pro-inflammatory cytokines in primary human chondrocytes. Int Orthop. 2013 Jan;37(1):145-51. doi: 10.1007/ s00264-012-1724-1.
16. Wang X, Hunter D, Xu J, Ding C. Metabolic triggered inflammation in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2015 Jan;23(1):22-30. doi: 10.1016/j.joca.2014.10.002.
17. Franchimont N, Lambert C, Huynen P, et al. Interleukin-6 receptor shedding is enhanced by interleukin-1beta and tumor necrosis factor alpha and is partially mediated by tumor necrosis factor alpha-converting enzyme in osteoblast-like cells. Arthritis Rheum. 2005 Jan;52(1):84-93. doi: 10.1002/art.20727.
18. Ripmeester EGJ, Timur UT, Caron MMJ, Welting TJM. Recent Insights into the Contribution of the Changing Hypertrophic
Chondrocyte Phenotype in the Development and Progression of Osteoarthritis. Front Bioeng Biotechnol. 2018 Mar 19;6:18. doi: 10.3389/fbioe.2018.00018.
19. Hiraiwa H, Sakai T, Mitsuyama H, Hamada T, et al. Inflammatory effect of advanced glycation end products on human meniscal cells from osteoarthritic knees. Inflamm Res. 2011 Nov;60(11):1039-48. doi: 10.1007/s00011-011-0365-y.
20. Bakharev IG. The urgency of the problem of diabetic osteopenia. RMJ. 2006;9:24-25. (in Russian).
21. Manulenko VV, Shishkin AN, Mazurenko SO. Clinical Features of Osteopathy Development in Patients with Diabetes Mellitus Type 2. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2010;(27):28-31. (in Russian).
22. Felson DT. Developments in the clinical understanding of osteoarthritis. Arthritis Res Ther. 2009;11(1):203. doi: 10.1186/ ar2531.
23. Mastbergen SC, Lafeber FP. Changes in subchondral bone early in the development of osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2011 Sep;63(9):2561-3. doi: 10.1002/art.30306.
24. Hayami T, Pickarski M, Zhuo Y, Wesolowski GA, Rodan GA, Duong LT. Characterization of articular cartilage and sub-chondral bone changes in the rat anterior cruciate ligament tran-section and meniscectomized models of osteoarthritis. Bone. 2006 Feb;38(2):234-43. doi: 10.1016/j.bone.2005.08.007.
25. Kovalenko VN, Bortkevych OP, editors. Osteoartroz: Prakticheskoe rukovodstvo [Osteoarthrosis. Practical guidance]. 3rd ed. Kyiv: MORION; 2010. 608 p. (in Ukrainian).
26. Sanchez C, Deberg MA, Bellahcene A, et al. Phenotypic characterization of osteoblasts from the sclerotic zones of osteoar-thritic subchondral bone. Arthritis Rheum. 2008 Feb;58(2):442-55. doi: 10.1002/art.23159.
27. Ren K, Torres R. Role of interleukin-1beta during pain and inflammation. Brain Res Rev. 2009 Apr;60(1):57-64. doi: 10.1016/j. brainresrev.2008.12.020.
28. Aigner T, Söder S, Gebhard PM, McAlinden A, Haag J. Mechanisms of disease: role of chondrocytes in the pathogenesis of osteoarthritis--structure, chaos and senescence. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007 Jul;3(7):391-9. doi: 10.1038/ncprheum0534.
29. Thijssen E, van Caam A, van der Kraan PM. Obesity and osteoarthritis, more than just wear and tear: pivotal roles for inflamed adipose tissue and dyslipidaemia in obesity-induced osteoarthri-tis. Rheumatology (Oxford). 2015 Apr;54(4):588-600. doi: 10.1093/ rheumatology/keu464.
30. Yuan XL, Meng HY, Wang YC, et al. Bone-cartilage interface crosstalk in osteoarthritis: potential pathways and future therapeutic strategies. Osteoarthritis Cartilage. 2014 Aug;22(8):1077-89. doi: 10.1016/j.joca.2014.05.023.
31. Musumeci G, Szychlinska MA, Mobasheri A. Age-related degeneration of articular cartilage in the pathogenesis of osteoarthritis: molecular markers of senescent chondrocytes. Histol Histopathol. 2015 Jan;30(1):1-12. doi: 10.14670/HH-30.1.
Отрuмано 28.04.2018 ■
Журавлева Л.В., ОлейникМ.А.
Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина
Особенности метаболизма костной ткани у больных с остеоартрозом, сахарным диабетом 2-го типа и при их сочетании
Резюме. Актуальность. Остеоартроз (ОА) является одним из самых частых заболеваний суставов, которое характеризуется периодическими обострениями, наличием болевого синдрома различной степени выраженности, прогрессирующим течением и приводит к деформации суставов, снижению их функции и ухудшению качества жизни больных. Важной является связь ОА с целым рядом метаболических нарушений, а именно углеводного и липидного обмена. Цель исследования — изучение показателей метаболизма костной ткани у больных с ОА, сахарным диабетом (СД) 2-го типа и при их сочетании у пациентов с различным фенотипом, а также взаимосвязь между показателями маркеров метаболизма костной ткани и уровнем провоспа-лительных цитокинов. Материалы и методы. В исследование были включены 104 больных (31 мужчина и 73 женщины) с ОА, СД 2-го типа и сочетанием ОА и СД 2-го типа с различным фенотипом, средний возраст которых составил 54,02 ± 0,67 года. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц. Исследование включало определение уровня остеоассоциированных элементов (Са, Р, Mg), С-реактивного протеина (СРП), остеокальцина, кальцито-нина, фактора некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкина-ф (ИЛ-ф). Всем больным с ОА было проведено рентгенологическое исследование суставов. Результаты. Достоверно более высокие показатели уровня остеокальцина были определены у больных в контрольной группе и у пациентов с ОА в отличие от пациентов с установленным диагнозом СД 2-го типа. То есть для остеокальцина справедлив следующий ряд: контроль = ОА > СД 2-го типа = ОА + СД 2-го типа = ОА + СД 2-го типа + ожирение. Отличия в значе-
ниях других показателей метаболизма костной ткани между исследуемыми пятью группами были менее выраженными, что не позволяло сформулировать единый для них ряд. Исследование уровня цитокинов показало их достоверное повышение у всех обследованных больных в отличие от контрольной группы (р < 0,001). Установлена связь показателей метаболизма костной ткани с повышенными уровнями провоспалительных цитокинов. У больных с коморбид-ной патологией и ожирением было определено наибольшее количество достоверных корреляционных связей, а именно: между остеокальцином и ФНО-а (г = —0,78; р < 0,05), ИЛ-ф (г = -0,75; р < 0,05), СРП (г = -0,46; р < 0,05), между Са и ФНО-а (г = 0,67; р < 0,05), ИЛ-ф (г = 0,59; р < 0,05), между кальцитонином и ФНО-а (г = 0,56; р < 0,05), ИЛ-ф (г = 0,46; р < 0,05), СРП (г = 0,42; р < 0,05), между Mg и ФНО-а (г = -0,47; р < 0,05). Результаты канонического анализа между показателями активности цитокинов и метаболизма костной ткани позволяют утверждать, что между цитокинами и характеристиками метаболизма костной ткани существует значимая связь (каноническая корреляция = 0,52; р < 0,05), наибольший вклад в которую из исследуемых показателей активности цитокинов вносит ИЛ-ф, а из показателей метаболизма костной ткани — уровень остеокальцина. Выводы. Полученные данные позволяют сделать вывод об определенной роли системного воспаления в нарушении метаболизма костной ткани, что может влиять на прогрессирование ОА.
Ключевые слова: метаболизм костной ткани; метаболический синдром; остеоартроз; сахарный диабет 2-го типа
L.V. Zhuravlyova, M.O. Oliinyk
Kharkiv National Medical University, Kharkiv, Ukraine
Features of bone metabolism in patients with osteoarthritis, type 2 diabetes mellitus
and their combination
Abstract. Background. Osteoarthritis (OA) is one of the most common joint diseases characterized by periodic exacerbations, pain syndrome of varying severity, progressive course, which leads to deformity of the joints, a decrease of their function and deterioration of patients' life quality. The association of OA with a variety of metabolic disorders, such as type 2 diabetes mellitus (DM) and obesity, is very important. The purpose of the study was to investigate the parameters of bone metabolism in patients with OA, type 2 diabetes mellitus and their combination in patients with different phenotypes, as well as the correlation between parameters of bone metabolism and the level of proinflammatory cytokines. Materials and methods. A total of 104 patients with OA alone, type 2 DM alone and a combination of OA with type 2 DM were examined (31 men, mean age 54.02 ± 0.67 years). The survey plan included evaluation of C-reactive protein (CRP), osteocalcin, calcitonin, Ca, P, Mg, tumor necrosis factor a (TNF-a), interleukin-ip (IL-1P) in the blood. The X-ray examination of the knees was performed in all patients with OA. Results. The significantly higher levels of osteocalcin were determined in the control group and in the group of patients with OA alone as compared to the groups of patients with type
2 DM alone and OA combined with type 2 DM. That is, the following was valid for osteocalcin: control = OA > T2DM = = OA + T2DM = OA + + T2DM + obesity. The highest number of significant correlations was found in the group with co-morbid pathology and obesity. We determined the relationships between osteocalcin and TNF-a (r = —0.78, p < 0.05), IL-1P (r = -0.75, p < 0.05), CRP (r = -0. 46, p < 0.05), between Ca and TNF-a (r = 0.67, p < 0.05), IL-1P (r = 0.59; p < 0.05), between calcitonin and TNF-a (r = 0.56, p < 0.05), IL-1P (r = 0.46, p < 0.05), CRP (r = 0.42, p < 0.05), between Mg and TNF-a (r = -0.47, p < 0.05). The results of the canonical analysis of cytokine activity and parameters of bone metabolism suggest that a significant correlation exists between cytokines and the characteristics of bone metabolism (canonical correlation = 0.52, p < 0.05), the largest contribution to this connection is made by IL-1P among cytokines, and by osteocalcin — among bone metabolism indices. Conclusions. The study demonstrates a definite role of systemic inflammation in the development of bone metabolism disorders that can influence the progression of OA. Keywords: bone metabolism; metabolic syndrome; osteoar-thritis; type 2 diabetes mellitus
