CC BY
92УДК: 616.72-002.772
РЕВМАТОИД АРТРИТ КАСАЛЛИГИ МУАММОСИ ВА УНИ ЕЧИМЛАРИ СТРАТЕГИЯСИ
МАВЛОНОВ НАМОЗ Х.АЛИМОВИЧ
Бухоро давлат тиббиёт институти, ички касалликлар кафедрасининг ассистенти. Бухоро шахри,
Узбекистон Республикаси АННОТАЦИЯ
Ревматоид артритнинг даволаш тактикаси купгина илмий текширишларда урганилган. Бу касалликнинг эрта ва агрессив даволаши ревматологиянинг асосий йуналишларидан бири хисобланади. Илмий текширишларнинг солиштирма анализи шуни курсатадики даво эффективлиги даво воситаси ва даволаш давомийлигидан боглиц. Метотрексат ва ген-инженерлик биологик препаратларнинг комбинирланган терапияси узининг ю;ори самародорлигини курсатди.
Калит сузлар: ревматоид артрит, метотрексат, ген-инженерлик биологик препаратлар
PROBLEM OF RHEUMATOID ARTHRITIS AND STRATEGY OF
HIS TREATMENT
MA VLONOV NAMOZ HALIMOVICH
Assistant to department of internal diseases of the Bukhara state medical institute Bukhara. Republic of Uzbekistan ABSTRACT
Tactics of treatment of rheumatoid arthritis are studied in many scientific works. Studying of early and aggressive therapy of the rheumatoid arthritis (RA) is one of the main directions of rheumatology. Comparison of results of a number of researches is shown that efficiency
of medical actions in a straight line depends on a form of medicine and duration of treatment. The timely combined therapy by a methotrexate and genetically engineered biological preparations has proved the high efficiency.
Keywords: rheumatoid arthritis, methotrexate, genetically engineered biological medicines
ПРОБЛЕМА РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА И СТРАТЕГИЯ ЕГО
ЛЕЧЕНИЯ
МАВЛОНОВ НАМОЗ ХАЛИМОВИЧ
Ассистент кафедры внутренних болезней Бухарского государственного медицинского института г. Бухара.
Республика Узбекистан
АННОТАЦИЯ
Тактика лечения ревматоидного артрита изучены во многих научных работах. Изучение ранней и агрессивной терапии ревматоидного артрита (РА) является одним из основных направлений ревматологии. Сопоставление результатов ряда исследований показывают, что эффективность лечебных мероприятий в прямую зависит от формы лекарственного средства и продолжительности лечения. Своевременная комбинированная терапия метотрексатом и генно-инженерными биологическими препаратами доказало свою высокую эффективность.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, метотрексат, генно-инженерные биологические препараты
Ревматоид артрит касаллиги муаммосининг илмий ва амалий ревматология учун зарурлиги, ушбу ошр касалликнинг ижтимоий
жих,ати касаллик билан огриган пациентларни олиб бориш учун батафсил тавсияларни талаб килади. Касалликнинг сурункали характерга эгалиги ва деярли умрбод иммуносупрессив препаратларнинг кабул килинишини назарда тутилганда х,амда, ушбу препаратларнинг кимматлигини инобатга олинганда давога стратегик ёндашув мух,им булиб х,исобланади. Стратегик ёндашув натижасида биринчи навбатда беморларда яхши натижаларга эришилади, иккинчидан асоратларга олиб келиши мумкин булган дори воситаларини асосланмаган куллаш ва тизимли ишлатилмаслигини олди олинади.
Ревматоид артритни замонавий даволаш стратегияси 2 му^им тамойилга асосланади: 1) эрта агрессив терапия ва 2) унга нисбатан буладиган жавобни диккат билан кузатиш. Биринчи тамойилга 1990 йилларда асос солинган булиб унда эрта ревматоид артритли когорталар кузатилиб, беморларда синтетик яллигланишга карши воситаларини эрта муддатларда базисли куллаш яхши натижалар берган - [1]. Иккинчи коида эса 2000 йиллар бошларида олиб борилган ТIСОRАкаби текширишлар натижалари асосида шакллантирилган - [2].
«Treat to target» (Т2Т) - «Максадга эришгунча даволаш» - [3], каби халкаро тавсияларнинг пайдо булиши ва унда ревматоидли артритни даволашга ёндашувлар натижалари жамланмасининг борлиги олдинга ташланган катта кадам булиб ^исобланади. Гарчи T2T а^амиятли булсада, амалиётда мувафаккиятли куллаш учун уни конкрет мазмун билан тулдириш талаб килинади, бу эса уз навбатида клиник тавсиялар ёрдамида амалга оширилиши мумкин.
Купчилик миллий ревматологик ташкилотлар ва Европа ревматологлар лигаси (EULAR) 2013й. клиник тавсиялари Т2Т тамойилларига асосланган - [4, 5]. Т2Тнинг клиник ремиссияга ёки
касалликнинг минимал фаоллик даражасига эришиш, пациент хрлатини ревматолог томонидан доимий назорат килиш зарурати, фаолликнинг валидацияланган индексларини ва бошка бахрлаш усулларини куллаш тартиблари Россия ревматологларининг клиник тавсиялари сунгги талкинидан урин олган.
Метотрексат: киритиш усули ва дозанитанлашнинг а^амияти Метотрексат препаратини куллаш узок йиллар ичида ревматоид артритни даволашнинг "олтин стандарти" х,исобланади - [6]. Метотрексатни куллаш, самарадорлиги ва хавфсизлиги мониторингини олиб боришнинг замонавий тамойиллари АРР-2014 даволаш тавсияларида етарли даражада ёритиб берилган, бир вактнинг узида метотрексатнинг оптимал дозалари хщида ва даволашнинг бошка масалларида куплаб саволлар тушлади.
Метотрексат препаратини турли хил киритиш усулларини танлашда фармакокинетика хусусиятларини инобатга олиш зарур. Х,озирги вактда куллашда кулайлиги ва биологик мослигинисбати нуктаи назаридан курилганда, ревматоид артритни даволашда метотрексатнинг оптимал шакли тери ости шакли эканлиги исботли базага эга. Бунда тери ости шакллари перорал шаклларга нисбатан фармакокинетик хусусиятларига кура узининг анча устун эканлигини курсатган, >15 мг/^афтасига: кейинчалик перорал шаклда бериш вактида конда препаратнинг концентрацияси ошиши кузатилмайди, тери ости шаклида 25-30 мг/х,афтасига дозадаберилганда эса унинг яккол ошиши кузатилади - [7].
Россия федерациясида биринчи марта утказилган стратегик изланишларда РЕМАРКА - [8] метотрексатнинг тери ости шаклини замонавий ишлатиш усуллари кулланилган ва 4-6 х,афта давомида препарат дозаси тез оширилган 10 мг/^афта дозадан 20-30 мг/^афтагача. Ушбу изланишларда метотрексат 10-30 мг/^афтасига
диапазондан иборат булган. Беморларнинг 4/3 кисмида оптимал доза 20-25 мг/х,афтани ташкил этган, бунда метотрексат кабули бир неча хил сабаблар туфайли тухтатилганлар 6,9%дан иборат. Препаратни даво максадида ичишга ёки мушак орасига тайинланган 23 беморда текшириш гурухига киритишдан олдин сезиларли натижалар олинмаган.
Метотрексат препаратини тери остига кабул килаётган ва яхши самара олинган беморлар 12 ой давомида монотерапияда колдирилган, даводан кузланган максад-касалликнинг паст фаолликда булиши ёки ремиссияга 83.7% х,олатларда эришилган, SDAI индекси буйича клиник ремиссия 55.1%ни ташкил этган. Шу уринда айтиб утиш зарурки метотрексат билан даволашга нисбатан сезгир булмаган беморларни ген-инженерия биологик препа-ратларини кушилган ва касалликнинг паст фаолликда кечиши 65.5% х,амда ремиссия 27.2% х,олатда эришилган. (p<0,01). Бушм функциясини меъёрлаштириш буйича олиб борилган ишларнинг натижаси (HAQ индексининг >0,5 баллга пасайиши)х,ам метотрексатни монотерапия тарзида кабул килганлар гуру^ида сезиларли даражада яхширок булган.
Бу натижалар рандомизацияланган назорат килинадиган текширишлар натижаларига бевосита карама-карши булиб ^исобланади яъни (МТ ва МТ+ГИБП) параллель гуру^ларида комбинацияланган даво доим самарали натижалар берган. Бундай натижани куйидагича изо^лаш мумкин, рандомизация вактида МТ терапияси яхши натижа берувчи х,амда ГИБП зарурати булмаган купчилик беморлар комбинирланган даво гурухига тушишади, бундан ташкари рандомизацияланган текширишлар давомида факатгина МТ перорал шакллари уртача дозаларда ишлатилган. Назорат килинадиган ва стратегик текширишлар натижаларини солиштириш
шуни курсатадики тери остига бошланшч дозаси 10 ва х,атто 15 мг/х,афтасига булиши ва уни тез 20-30мг/х,афтасига дозага ошириш Ревматоид артритни биринчи боскич давосининг оптимал усули эканлигини курсатади.
Биологик терапия: эрта бошлаш маъкулми ёки кечми?
Клиник кузатишлар - [9] ва РЕМАРКА изланишлари натижалари шуни курсатадики РА билан касалланган беморларнинг аксариятида (тахминан 50% юкори фаолликда кечувчиларда) метотрексатни комбинирланган давосига эхтиёж ту^лади ёки (бошка базис яллигланишга карши препаратлар БЯ^В) ва ГИБП. Бунда ГИБПни РА эрта боскичларда ёки авж олган даврларида куллаш хщидаги конуний савол тушлади? - [10]. ^айси боскичда карор кабул килинади? Клиник тавсияларга кура бу диапазон анча кенг булиб у -3 ойдан 6-ойгача ва ундан х,ам ортик булган даврни уз ичига олади.
Бир катор нашрларда - [10-11] ген-инженерия биологик препаратларини РА эрта ва авж олган даврларида кулланилишининг солиштирма маълумотлари келтирилган. Бу нашрларда изланишлар дизайнига кура турлича булган - рандомизацияланган назорат килинадиган текширишлар, мета-анализлар, кузатув текшириш-ларидан ташкил топган ва авторларнинг хулосалари фарк килади. Умуман олинганда шуни таъкидлаш зарурки проспектив изланиш натижалари ГИБПни РАнинг эрта боскичларида куллаш, авж олган даврида куллашга нисбатан самаралирок булиб бунда: касаллик фаоллик даражаси, функционал бузилишлар, рентгенологик прог-рессиянинг пасайиши кузатилади. Рентгенологик прогрессияга турли ГИБПлар таъсир курсатиши хщида маълумотлар келтирилган. Адабиётларда келтирилган куплаб маълумотларга кура - [12], ГИБПларни комбинацияда ва монотерапия сифатида куллаш кул панжаси ва товоннинг рентгенографияда аникланадиган
деструкцияни метатрексатга нисбатан сезиларли даражада камайтиради.
AGREE куп марказли рандомизацияланган назорат килинадиган текширишларига - [12] ревматоид артритнинг эрта даври билан 509 бемор киритилган булиб (<24 ой), беморлар илгари метотрексат кабул килмаган. Пациентлар 2 гурухга рандомизация килинган: абатацепт АБЦ 10 мг/кг+ метотрексат ёки плацебо (ПЛ)+метотрексат. Барча беморларни 12 ой даволашдан сунг олдин МТ+ПЛ кабул килганларни АБЦ+МТга утказилган ва 2 йилгача кузатилган.
Бир йилдан сунг DAS28 индекси буйича 41.4% МТ + АБЦ кабул килган ва 23,3% - МТ+ПЛ кабул килган беморда яхшиланиш кузатилган булса, (p<0,01), МТ+ПЛ кабул килган беморларни МТ + АБЦга утказилгандан сунг 2-йил охирида - 55,2 ва 44,5% тегишли равишда (даволаш бошланишидан комбинирланган даво кабул килган беморлар устунлиги сакланиб колинади аммо, статистик жи^атдан ишончсиз булиб колган).
Бир вактнинг узида Шарп буйича гуру^лар орасидаги умумий рентгенологик х,исоб фарки 1-чи йил (0,6 га 1,1; p<0,05), 2-чи йилда (0,8 га 1,8; p<0,001) ишончли булди ва х,аттоки яхшиланганлигини куриш мумкин. Бундай х,олатни АБЦнинг юкори кумулятив дозаси хусусияти ёки унинг деструкция ривожланишига хос булган эрта даврда кулланилиши билан бо^ик.
Таникли ревматолог P. Етегунинг фикрича - [13] биологик терапия даврида ревматоидли артритни персистирловчи кечишга утишининг сабаби- ГИБПларни касалликнинг кечки даврларида тайинланиши булиб ^исобланади. Олим томонидан классик рандомизацияланган назорат килинадиган текширишларда ГИБП терапияси натижалари солиштирилган, бунда касалликнинг эрта
боскичлари яъни бошланишидан 2-3 йилгача ва касаллик бошланишидан 3-6 ойгача беморлар камраб олинган текширишларда ремиссия частотаси мос х,олда биринчи гурухда 21,2-50%, иккинчи гурухда - 67-70,5% ни ташкил этган.
РЕМАРКА текширувида - [11] монотерапия сифатида тери/ости шаклидаги МТ 49 (37,7%) беморларда даво максадига эришиш имконини берган. Жами ГИБП 81 (62,3%) беморга тайинланган: АДА-50, АБЦ-21, цертолизумабапэгол (ЦЗП)-8 ва ТЦЗ-2. Беморларга РЕМАРКА протоколи доирасидаги даволаш давомийлиги ГИБП тайинлангунча 3 - [3;6] ойни ташкил этган. ГИБП тайинланган пациентлар орасидан 1-2 ой 25,9% беморлар, биринчи Зой- 33,3%, 3-дан 6-ойгача - 22,2%, 6 ойдан сунг-18,5%ни ташкил этган.
Этанерцепт препаратини клиник натижалари.
ЭТЦ-препарати бутун дунёда кенг таркалган ГИБП ^исобаланади-ревматоид артрит муаммосида ишлатиш куп изланишларда текширилган.
СОМЕТ(СотЫпайоп оf Меthotrexat аnd Еtanerсерt) куп марказли халкаро рандомизацияланган назорат килинадиган текширишларга -[14] ревматоид артритнинг бошланшч давридаги (касаллик бошланишидан 2 йилгача) 542 бемор киритилган улардан, илгари метотрексат препаратини кабул килишмаган 274 тасига МТ комбинацияси тайинланган (бошла^ич дозаси 7,5 мг/^афтасига аста секинлик билан оширилиб 20 мг/х,афтасига) ва ЭТЦ 50 мг/х,афтасига; 268 беморга-МТ (худди шу дозада берилган) ва ПЛ берилган. Даволанишнинг 52 х,афтасига келиб DAS28 буйича касалликнинг суст фаолликда кечишига 41% МТ кабул килаётганлар ва 64%-ЭТЦ+МТ билан даволанган беморларда эришилган, касалликнинг ремиссияси- 28%МТ кабул килаётганлар ва 50% ЭТЦ + МТ тайинланган пациентларда кузатилган. «Функционал ремиссия»
(HAQ<0,5балл) 39% МТ кабул килган беморларда ва 55%-комбинирланган даво кабул килган беморларда кузатилган. «Рентгенологик ремиссия» (Шарп буйича умумий хисобнинг 0,5 бал-лдан кам булмаган узгариши) 52 хафта давомида 80% комбинацияли давода булган гурухда яъни ЭТЦ+МТ, ва факатгина 59% МТ+ПЛ кабул килган гурухда кайд килинган. Барча фарклар статистик жихатдан ишончли булган.
«Тулик ремиссия» (клиник ремиссия, функциянинг меъёрлашуви ва касаллик зурайишининг йуклиги) 1-чи йилнинг охирида 35% ЭТЦ ва МТ кабул килган гурух беморларида ва 20% ПЛ+МТ кабул килганларда кузатилган.
Шундай килиб, МТнинг тулик дозасини ишлатилгандан кейин (20-30мг/хафта тери-ости шаклида кулланса максадга мувофик) киска вакт ичида (12 хафтадан куп булмаган муддатда) комбинирланган даво сифатида ГИБП тавсия этиш масаласини хал кил мухим. Ревматоид артрит билан касалланган беморларда рентгенологик деструкцияни тухтатиш максадида бу нарса айникса мухим ахамиятга эга. Даводан кутилган самарага эришилгач (оптимал ва тургун клиник ремиссия) ГИБПни дозасини камайтиришга уриниб куриш керак. Пациентларда ГИБПни тухтатиш масаласи хали очик колмокда чунки, бу холатда ремиссияни саклаб колиш кийинлашмокда. Шунга карамасдан олиб борилган изланишлар ("treatment holiday") бир неча муаллифларга - [15] даволаш давомида касалликнинг кайталаниш хавфидан куркмасдан анча узок муддатли танаффус килиш мумкинлиги хакида фикр юритиш имконини бермокда.
Адабиётлар руйхати:
1. Knevel R., Schoels M., Huizinga T.W., et al. Current evidence for
a strategic approach to the management of rheumatoid arthritis with disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis - Ann. Rheum. Dis. 2010, Jun., 69(6), 987-994.
2. Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.C. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with systemic and biological disease-modifyinganti-rheumatic drugs: 2013 -Ann. Rheum. Dis. 2010, Apr., 69(4), 631-637.
3. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В. Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита -2013: общая характеристика и дискуссионные проблемы - Научно-практическая ревматология. 2013, 51(6), 609-622.
4. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита-2012: место метотрексата - Научно-практическая ревматология. 2012, 51 (приложение 1), 1-24.
5. Schiff M.H., Jaffe J.S., Freundlich B. Head-to-head, randomized, crossover studyof oral versus subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: drug-exposure limitations of oral methotrexate at dose >15 mg may be overcome with subcutaneous administration - Ann. Rheum. Dis. 2014, Aug., 73(8), 1549-1551.
6. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., Муравьев Ю.В. и др. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА) - Научно-практическая ревматология. 2013, 51(2), 117-126.
7. Nam J.L., Ramiro S., Gaujoux-Viala C. et al. Efficacy of biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis - Ann. Rheum. Dis. 2014, Mar., 73(3), 516-528.
8. Насонов Е.Л., редактор. Ревматология. Клинические рекомендации. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 752 с.
9. Baumgartner S.W., Fleischmann R.M., Moreland L.W. et al. Etanercept (Enbrel) in patients with rheumatoid arthritis with recent onset versus established disease: improvement in disability - J. Rheumatol. 2004, Aug., 31(8), 1532-1537.
10. Barra L., Ha A., Sun L. et al. Efficacy of biologic agents in improving the Health Assessment Questionnaire (HAQ) score in established and early rheumatoid arthritis: a meta-analysis with indirect comparisons - Clin. Exp. Rheumatol. 2014, May-Oun., 32(3), 333-341.
